促渗剂促进药物透皮吸收机理的研究进展

参考文献：
［１］陈国神，龚赛君，周蓉蓉，等．月桂氮卓酮对雌二醇皮肤渗透 的促进作用及其机理［Ｊ］．中国药学杂志，１９９４，２９（８）：４６７—
４７０．
［２］Ｈａｒｒｉｓｏｎ ＪＥ，Ｗａｔｋｉｎｓｏｎ ＡＣ，Ｇｒｅｅｎ ＤＭ，ｅｔ ａ１．Ｔｈｅ ｒｅｌａｔｉｖｅ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ａｚｏｎｅ ａｎｄ ｔｒａｎｓｅｕｔｏｌ ｏｎ ｐｅｒｍｅａｎｔ ｄｉｆｆｕｓｉｖｉｔｙ ａｎｄ ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｓｔｒａｔｕｍ ｃｏｍｅｕｍ［Ｊ］．Ｐｈａｒｍ Ｒｅｓ，１９９６，１３（４）：５４２— ５４６．
油酸一乙醇溶液可引起角质细胞肿胀和细胞内角
蛋白模式改变，而先后经１０％油酸一乙醇溶液和离
子导人法处理的角质层出现细胞问质的散失、角蛋 白模式的改变和角质层细胞的进一步肿胀。这提
示，油酸主要引起角蛋白模式的改变，使胞质膨胀
并形成多孔的细胞内结构。对此变化的解释是，油 酸诱导细胞内大分子物质断裂和液化为小片段，导
结构的作用可能包括以下机制：①与脂质相互作
用。氮酮能渗入皮肤角质层和经毛囊途径渗入毛 囊内根鞘，与细胞间脂质或生物膜类脂质作用，溶
解脂质后形成间隙（表现为表皮裂隙增大和毛囊口
孔径拓宽）或使该层细胞问脂质排列有序性下降，
膜脂的流动性增加，导致细胞结构变得疏松，外层 角质易于脱落，降低药物在角质层和毛囊内根鞘扩
中国兽药杂志
２００５，３９（４）：２８～３１／王武军，等
促渗剂促进药物透皮吸收机理的研究进展
王武军１，黄一帆２
（１．福建出入境检验检疫局技术ｄｅ心，福建福州３５０００３；２．福建农林大学动物科学学院，福建福州３５０００２） ［收稿日期］２００４—０９—２４［文献标识码］Ａ［文章编号］１００２—１２８０（２００５）０４—００２８—０４［中图分类号］￥８５９．１
万方数据
中国兽药杂志
２００５，３９（４）：２８—３１／王武军，等
叶变换红外光谱／衰减全反射法测定皮肤经不同浓 度杜香萜烯处理后角质层成分变化，研究杜香萜烯 促渗机理。结果表明杜香萜烯主要作用于角质层 的角蛋白，使角蛋白的构型发生改变，松弛它们的 结合力以致形成微细孔道，从而提高极性药物对细 胞内通道的渗透性，促进透皮吸收。Ｐｉｌｌａｉ等Ⅲｏ运 用ＦＴＩＲ研究表明，与对照和乙醇预处理相比，用 ５％萜烯（薄荷醇、ｍｅｎｔｈｏｎｅ、桉树脑或蒲勒酮）一乙 醇溶液预处理大鼠皮肤后，时滞显著减少。萜烯一 乙醇、乙醇和纯萜烯促进药物渗透的作用部位都在 细胞间脂质。萜烯一乙醇联合应用离子电渗法时 可使胰岛素经大鼠皮肤渗透能力增强，且增强程度 与萜烯的浓度和类型有关。 ４乙醇和丙二醇
基金项目：福建省教育厅重点科技项目（２０００年ＪＡ００１６９） 作者简介：王武军（１９７４年一），男，硕士，从事动物检疫与动物疾病防制研究。
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２００５，３９（４）：２８～３１／王武军，等
中国兽药杂志
进行研究，认为氮酮可增大角质层中脂质侧链排列
的无序性，且没有大量地进入角质层深部，其与油
酸的促渗机理相似，但相同条件下氮酮作用更强。 研究表明¨“…，氮酮促进药物透皮吸收对皮肤
关于促进药物透皮吸收机理的研究，目前主要 采用在体或离体研究方法，从给药部位皮肤结构在
给药前后的改变、皮肤脂质成分的改变、皮肤含水 量的变化以及药物在经皮渗透过程中的动力学变 化等进行研究。但是，各研究获得的促渗机制之间 无法进行细致的区分，因此，后续有关促渗剂促渗 机制的研究应建立能动态跟踪药物透皮过程及角 质层角质细胞受作用后的变化进行观察的方法。 此外，透皮吸收机理的研究还应深入到活性表皮， 以进一步探究药物在该部位传递的机制和抗原呈 递细胞一朗格罕氏细胞在整个过程中的作用，这些 问题如能得到解决，透皮给药技术将会更多地应用 于蛋白多肽类药物的透皮给药，并进而使经皮免疫 成为可能。
萜烯类物质（ｔｅｒｐｅｎｅｓ）包括薄荷醇（ｍｅｎｔｈ０１）、 冰片（ｂｏｒｎｅ０１）、柠檬油精（１ｉｍｏｎｅｎｅ）、香芹酮（ｃａｒ— ｖｏｎｅ）、麝香草酚（ｔｈｙｍ０１）、桉树脑（ｃｉｎｅｏｌｅ）、蒲勒酮 （ｐｕｌｅｇｏｎｅ）等。有关这类物质与离子电渗法联用促 渗的研究较多。薄荷醇和冰片具有与氮酮类似的 促渗作用，且时滞都比氮酮短¨４｜。张志平等¨纠运 用扫描电镜研究发现，薄荷脑主要作用于表皮的角 质层，破坏角化细胞间质，造成角质层裂解剥脱，促 使表皮细胞间裂隙增大，从而降低皮肤对药物的阻 滞作用，利于药物经表皮细胞间隙透皮扩散。Ｋｕｎｔａ 等¨刮研究认为，薄荷醇的促渗机制可能包括其提 前分配进入角质层细胞间隙和可逆性地扰乱细胞 间脂质区结构有关。
散阻力，促进药物经表皮细胞问隙和毛囊途径吸 收。②与角质细胞内基质相互作用。进入角质层
内的氮酮液化细胞内脂质使扩散阻力减少。③水 化机制。氮酮增加皮肤角质层含水量，使该层细胞 （尤其是基底角质层的细胞）膨胀（体积增大），药 物在该层形成储库，从而维持一定的药物释放和作
用时间，促进水溶性物质经水性通道渗透吸 Nhomakorabea。乙醇（ｅｔｈｎｏｌ，ＥｔＯＨ）和丙二醇（ｐｒｏｐｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ， ＰＧ）均属于有机溶剂，在联合其他促渗剂和离子电 渗法中应用较多。目前认为，乙醇和丙二醇的促渗 机制一定程度上是通过对角质层细胞的溶剂化（水 化）作用，降低角质层的界面张力。乙醇作为助溶 剂，目前已在商品透皮给药制剂中应用，如雌二醇 和芬太奴。Ｂｈａｔｉａ等¨２ ｏ透射电镜研究认为乙醇促 进肠促胰酶八肽经皮渗透率的增加可能与其可引 起脂质移除有关。丙二醇常被用作脂溶性药物的 助溶剂，可以使角蛋白溶剂化，降低药物和组织间 的作用力，其在充分水合的组织中单独使用时促渗 效果不明显，但和其他促渗剂联用有协同效应，并 且联用时最大促渗效果与两种促渗剂最佳浓度配 比有关悼¨。研究推测其可以促进药物在角质层中 的溶解性和增加溶液在角质层中的容量。Ｌｅｖａｎｇ 等旧纠应用ｂＦＩＲ研究认为，８０％乙醇和２０％丙二醇 促进阿司匹林透皮吸收的机制在于扰乱了角质层 屏障的完整性和引起角质层脂质减少。Ｐｉｌｌａｉ等旧Ｊ 在应用促渗剂协同经皮离子电渗法促进胰岛素吸 收的研究中，经热重分析仪（ＴＧＡ）研究显示，乙醇 和丙二醇可引起皮肤脱水。乙醇可引起皮肤屏障 特性改变，而丙二醇对皮肤屏障改变的作用则相对 较小。联合应用离子电渗法和作用于细胞问脂质 的化学促渗剂可提高对像胰岛素的大分子多肽的 透皮吸收量。可见，不同促渗剂及促渗方法联合应 用的协同效应更有利于药物透皮吸收。 ５小结与展望
２油酸
、
角质层类脂在角质层的屏障功能中起主要作
用，它是脂肪酸类促渗剂促进药物渗透的作用部
位。油酸（ｏｌｅｉｅ ａｃｉｄ，ＯＡ）属于脂肪酸类化合物，其
与皮肤中的脂肪酸有相似的结构，分子中存在的不 饱和双键使其具有不对称的空间结构。当油酸分 子插人角质层类脂的脂质双分子层疏水结构时，由
于其不饱和疏水链的顺式结构，使双分子层扭转，
目前已经应用的各种研究促渗机理的技术几 乎都对氮酮进行过研究。陈国神等¨ｏ在用扫描电 镜探讨氮酮促渗作用机理时，发现皮肤表面出现不 连续性及裂隙增加和毛囊口拓宽等现象。Ｈａｒｒｉｓｏｎ 等旧。应用衰减全反射傅立叶红外光谱（ＡＴＲ—ＦＴＩＲ） 研究氮酮和Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ两种促渗剂的促渗机理，认 为两者促渗机理不同，氮酮是通过减少角质层的扩 散阻力促进药物渗透，而Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ是依靠增加透 皮药物在角质屏障中的溶解度达到促渗目的。戚 国荣等∞ｏ用差示扫描量热技术（ＤＳＣ）研究氮酮和 油酸的促渗机理，发现经氮酮和油酸处理后的角质 层，部分吸热峰消失，说明氮酮和油酸降低了角质 层中类脂的含量，破坏了角质层中类脂质的结构， 从而达到促进药物渗透的目的。郝劲松等Ｈ’５ ｏ以电 子自旋共振法研究包括氮酮在内的４种促渗剂对 裸鼠皮肤角质层的影响，证实降低角质层细胞间脂 质排列有序性使膜脂流动性增加，从而引起皮肤渗 透性增加是促渗剂的促渗机理之一。在结合离子 导入法的进一步研究中发现，低密度电流能引起标 记物序参数降低，各向同性超精细分裂耦合常数增 大，即皮肤角质层细胞问脂质排列有序性降低，流 动性增大，极性增强。离子导人法和氮酮、油酸等 促渗剂并用能更强烈地增加角质层膜脂流动性和 极性，二者对皮肤角质层影响具有协同效应。丁平 田等∞１应用ＡＴＲ—ＦＩ＇ＩＲ对氮酮和油酸的作用机制
氮酮（１ａｕｒｏｃａｐｒａｍ，Ａｚｏｎｅ）是２０世纪８０年代 由美国开发的一种高效促渗剂，由弱极性长链烷烃 或烯烃组成，对多种类型的药物都有促渗作用，是 透皮促渗剂的典型代表。目前，氮酮已被广泛地应 用于抗肿瘤药、降压药、治疗冠心病和心绞痛药、抗 生素、解热镇痛药、镇静催眠药、解毒药、驱虫药、抗 真菌药、抗贫血药、抗结核药、中草药等多种药物的 透皮吸收研究中。
［摘要］ 综述了促渗剂促进药物透皮吸收机理的研究概况，着重介绍了氮酮、油酸和萜烯等常 用促渗剂的促渗机理研究进展，并提出透皮吸收机理研究发展趋势，为该领域进一步深入研究提 供参考。 ［关键词］ 促渗剂；透皮吸收；机理；氮酮；油酸；萜烯
有关药物透皮吸收的研究已有４０年历史，最 近２０余年，随着系列透皮治疗药物的问世，透皮吸 收在美、日、英、法等国已成为药物制剂研究的热点 之一。１９８５年以来，我国在透皮吸收领域的研究进 展迅速。１９９２年以来，国内在动物医学领域也逐渐 开展了透皮吸收的研究。整体上看，研究主要集中 在药物渗透特性、药物动力学分析、促渗剂的选用 等方面，而关于药物透皮吸收机理的研究非常有 限。但在各种促进药物透皮吸收的技术开始临床 应用之前，了解其促进药物透皮吸收机理是十分重 要的。明确的促渗机理可更有针对性地指导我们 优选药方及建立合理有效的给药方案，而且可以缩 短开发透皮给药制剂新品种所需的时间。使用促 渗剂法是兽医学在透皮吸收领域较为常用的方法， 本文就近年来国内外对常用化学促渗剂促进药物 透皮吸收机理的研究情况作一综述。 １氮酮
形成微细的易于渗透的流动性通道，有效地影响了
角质层脂质结构的有序排列旧Ｊ，减少了扩散阻力，
并且油酸分子的这种不对称空间结构可以较长时