缩合反应

6 缩合

反应

缩合反应一般指两个或多个有机化合物分子形成较大的分子的反应，此外缩合反应也可以发生在分子内。缩合过程常伴有小分子消除。

通过缩合反应可以形成碳碳键、碳杂键，进而达到增碳、引入官能团以及成环等目的，在药物合成中占有重要地位。

本章内容主要为含活泼氢化合物(醛、酮和酯)之间的缩合反应。

6.1alpha-羟烷化、alpha-卤烷化和alpha-氨(胺)烷化反应

指在底物分子的某位置引入alpha-羟烷基、alpha-卤烷基和alpha-氨烷基的反应。

alpha是指羟基(卤素和氨(胺)基)直接与引入的烷基的碳相连。

6.1.1alpha-羟烷化

(1)羰基alpha碳的alpha-羟烷化(羟醛缩合)

具活泼氢的醛(酮)在碱(或酸)的催化下，自身或交叉缩合，生成beta-羟基醛或酮的反应。最初是因为烯醇负离子对一个醛(aldehyde)加成得到醇(alcohol)而得名(aldol)。反应机理为烯醇(负离子)对羰基的亲核加成。

①具活泼氢的醛或酮的自身缩合

反应可以是碱催化的。根据反应条件的不同，生成的beta-羟基醛或酮可以发生消除而生成烯，如丁醛的羟醛缩合反应。

也可以用酸催化，比如硫酸、盐酸以及离子交换树脂等。

碱能催化的原因在于碱可以夺取底物的质子，使其形成烯醇负离子；酸能催化的原因在于酸既能质子化羰基，使之更容易被亲核试剂进攻，也能帮助烯醇式的形成，又能催化脱水。

对称酮缩合产物单一。对于不对称酮，不论碱催化或酸催化，反应主要发生在含氢较多的alpha碳原子上，得到beta羟基酮或其脱水物。

②芳醛与具活泼氢的醛或酮的缩合

芳醛与具活泼氢的醛或酮的缩合可生成b羟基芳丙醛(酮)，并进一步消除生成更稳定的芳丙烯醛(酮)，即Claisen-Schmidt反应。

消除产物以反式构型为主，如苯甲醛与苯乙酮的缩合。这与过渡态的稳定性有关(反式共平面消除)。

芳醛与两个alpha位都含活泼氢的酮反应时，酸催化倾向于在含氢较少的位置缩合，碱催化与此相反。

原因在于碱催化时为动力学控制(在含氢多的碳上去氢速率大)，而在酸催化时，在含氢少的碳上形成的烯醇式结构较为稳定。

③甲醛与具活泼氢的醛或酮的缩合

甲醛在碱(K2CO3或R3N等)催化下与具活泼氢的醛或酮的缩合(混合羟醛缩合)，产物为beta-羟基醛或酮或其对应的消除物，此为Tollens缩合。

此外，甲醛和不具活泼氢的醛在强碱中可发生Cannizzaro歧化反应，所以醛与甲醛的缩合往往得到多羟基化合物。

甲醛与丙酮的反应：甲醛与乙醛的反应，季戊四醇的合成：

④分子内羟醛缩合和Robinson环化反应

具alpha活泼氢的二羰基化合物可发生分子内羟醛缩合，生成环状化合物。

脂环酮与alpha,beta-不饱和酮发生迈克尔加成，之后进行分子内羟醛缩合，得到增环产物，称为Robinson缩合，常用来合成稠环化合物。

(2) Prins反应：烯烃的alpha-羟烷化

烯烃在酸催化下与醛加成得到或其环状缩醛(1,3-二氧六环)的反应称为Prins反应。反应机理：烯烃上的亲电加成。加成后，脱氢得到alpha-烯醇；水合得到1,3-二醇；1,3-二醇继续与醛反应生成缩醛。Prins反应三种产物的生成：

(3)安息香缩合：芳醛的alpha-羟烷化

在乙醇水溶液中，在氰化钠(钾)催化下，芳醛发生双分子缩合生成a-羟基酮的反应称为安息香缩合。反应机理：氰基负离子加成到芳醛羰基上，得到氧负离子，经氢转移得到碳负离子，再加成到另一分子芳醛的羰基上，最后再消除氰基，得到alpha-羟基酮。

此反应亦可被维生素B6催化。

芳环上有烷基、烷氧基、卤素和羟基等供电子基可促进反应。

4-N,N-二甲氨基苯甲醛可与苯甲醛发生交叉安息香缩合，但不能发生自身缩合，这可能说明碳负离子加成到羰基上是控制步骤。

(4)金属有机化合物的alpha-羟烷化

醛或酮可与金属有机化合物依亲核加成机理发生反应而对后者进行alpha-羟烷化，典型的金属有机化合物为Grignard试剂。

卤代酯的Grignard试剂可与自身反应，所以当需要用酯的金属有机化合物与醛或酮反应时，一般是把卤代酯转化为活性略低的有机锌试剂。

在锌粉的存在下，alpha-卤代羧酸酯与醛或酮反应生成b-羟基羧酸酯或其脱水物alpha,beta-不饱和羧酸酯的反应称为Reformatsky反应。

反应机理为亲核加成。其中卤代酯的活性顺序为-I>-Br>-CI，且在酯基的alpha位取代度高的底物活性高(可能与其锌化合物的稳定性有关)。

6.1.2芳烃的alpha-卤烷化：Blanc反应

芳烃与甲醛在卤化氢及无水氯化锌的催化下缩合，在芳烃上引入卤烷基的反应，亦称为Blanc 卤甲基化。

卤烷化试剂还可以是多聚甲醛、甲缩醛或氯甲基甲醚等；催化剂还可以是硫酸等质子酸、AlCl3等Lewis酸以及它们的复合物。

反应机理为芳环上的亲电取代反应。

(1)反应机理

①甲醛为缩合试剂

②氯甲基甲醚为缩合试剂

(2)影响因素

由反应机理可知，芳环上由给电子基是可促进反应，而含有硝基等吸电子基是反应不易进行，如间二硝基苯和对硝基氯苯不发生Blanc反应。

与甲醛相比，氯甲基甲醚活性更高。如果用其它醛代替甲醛，则得到氯甲基烷基衍生物。采用强烈的反应条件可以实现多卤烷化。活泼的芳烃(如酚和芳胺)还可以发生进一步缩合，得到二聚物乃至高聚物。

6.1.3alpha-氨烷化反应

(1)胺甲基化：Mannich反应

具活泼氢的化合物与醛和胺(氨)缩合，生成胺(氨)甲基衍生物的反应，称为Mannich反应。活泼氢化合物可以是醛、酮、羧酸、酯、腈、硝基烷、炔及酚等；胺可以是伯胺、仲胺或氨。反应产物常称为Mannich碱或Mannich盐。

①反应机理

酸和碱都可以催化Mannich反应。

酸催化的反应机理为：碱催化的反应机理为：