缬沙坦片(CXHS1000275-6)申报上市注册申请技术审评报告

CXHS1000275-6

国家食品药品监督管理总局药品审评中心

2017年3月

目录

一、基本信息 (3)

1.申请人信息 (3)

2.原料药及制剂基本情况 (3)

3.审评经过 (5)

二、药学审评意见 (5)

三、临床药理学审评意见 (5)

四、说明书的核定 (8)

五、核查与检验等情况 (8)

1.生产现场检查情况 (8)

2.临床核查情况 (8)

六、技术审评意见 (9)

1.技术结论 (9)

2.提请注册司关注的相关问题........................ 错误!未定义书签。

3.需进一步关注的问题 ................................... 错误!未定义书签。

批准日期：2017年1 月11 日

批准文号：国药准字H20173014

国药准字H20173015

缬沙坦片（CXHS1000275-6）申请上市技术审评

报告

一、基本信息

1.申请人信息

2.原料药及制剂基本情况

基}-缬氨酸

C24H29N5O3/435.5

3.审评经过

申请人于2008年按原注册分类5类申报缬沙坦片，规格为80mg、160mg；受理号为CXHL0800033、34，次年获得临床试验批件,批件号为2009L03524、2009L03525。

完成生物等效性试验后申报生产，2010年11月03日受理，受理号为CXHS1000275、CXHS1000276,经审评后，经一轮补充资料、生产现场检查、临床核查后，最终结论为批准生产。

二、药学审评意见

（涉及商业秘密，本处省略综合报告约2000字）。

三、临床药理学审评意见

1）试验提交情况

申请人提交了一项本品160mg规格以PK为终点的人体生物等效性试验（空腹试验），未见预试验及失败试验相关信息。

审评意见：未提供餐后人体生物等效性试验信息。

2）BE豁免情况

申请人同时申报了本品80mg和160mg两个规格，本次人体生物等效性

试验所用规格为160mg，申请80mg规格BE试验豁免。经药学部门技术审评，本品80mg和160mg两个规格的处方中原辅料等比例变化，生产工艺完全一致，且在体外的溶出度一致，根据指导原则和相关的技术要求，认可对80mg 规格产品豁免生物等效性研究。”

审评意见：80mg规格BE试验豁免申请可接受。

3）参比制剂选择

空腹BE试验采用的参比制剂为缬沙坦胶囊，规格为160mg/粒，批号为

X0010，由北京诺华制药有限公司（瑞士诺华公司在国内子公司）生产并提供。

审评意见：本品种的受理日期为2010年11月3日，彼时总局尚未对参

比制剂的原研和原研地产化有明确要求，审评认为可以接受本次BE试验研

究中参比制剂选用原研地产化产品。

4）试验研究的设计与实施

本研究采用单剂量、两制剂、双周期交叉试验设计，选择了65名健康男

性志愿者，63名受试者完成试验。受试者一般情况基本符合要求。试验经临

床研究单位伦理委员会审查通过，样本量满足试验要求，检测物质为血浆样

品中缬沙坦，主要药动学参数为Cmax、AUC0-t及AUC0-∞，等效性判断基于90%臵信区间，空腹BE试验的主要药代动力学参数AUC0-t、AUC0-∞90％臵

信区间在80%～125%之间，Cmax的90％臵信区间在70%-143%范围。整个

研究过程的实施和管理遵照GCP要求进行。

审评意见：试验研究的设计与实施基本符合一般要求。虽然Cmax的90％臵信区间设定在70%-143%范围，不符合现行技术要求，但试验结果满足现

行的80%-125%标准，不影响试验结果的判断。

5）方法学验证及生物样本分析

采用LC-MS/MS法测定口服给药缬沙坦制剂后血浆样品中缬沙坦的浓度，以D9-VAL489为内标。采用等梯度，正离子检测，缬沙坦、D9-VAL489用

于定量分析的离子反应分别为m/z436→291、m/z 445→300。申报资料中提供的方法学验证及生物样本分析过程及结果符合要求。

6）生物等效性试验结果

审评意见：试验结果符合生物等效性判定要求。

7）安全性评价

65例受试者使用了研究药物， 7位受试者（10.8%）共发生了9例次不良事件，所有AE均随访至正常，未发生SAE，受试制剂相比参比制剂未发现明显的安全性差异。

审评意见：受试和参比制剂在健康者中均耐受良好，总体安全性尚可。

8）其他问题

a)本品须按照“仿制药质量和疗效一致性评价”工作要求开展餐后BE研究；

b)总局已公布本品的参比制剂（第六批，6-19），参比制剂推荐为NOVARTIS PHARMACEUTICALS CORP生产的缬沙坦片（美国橙皮书）。申请人如开展一致性评价，应选择总局公布的参比制剂开展人体空腹和餐后

BE研究。

9)研究结论

建议本品160mg规格的人体空腹生物等效性试验通过。

四、说明书的核定

缬沙坦胶囊已在国内外上市多年，安全有效性明确。本品由原胶囊剂改

为片剂剂型，按注册分类5申报，说明书参照已上市同品种修订。

五、核查与检验等情况

1.生产现场检查情况

北京市药监局出具了本品的生产现场检查报告，被检查单位为北京诺华

制药有限公司，被检查地点为北京昌平区永安路31号。报告显示，检查组于2016年2月23日至2月26日，3月1日对本品160mg规格进行生产现场检查。现场检查结论为通过。北京市药检所对现场抽样的样品进行了复核检验，结果符合拟定标准的要求。

2.临床核查情况

省局核查情况：北京市药品监督管理局对本品的人体生物等效性试验研

究开展了药品注册研制现场核查，被核查的单位为上海市徐汇区中心医院

（临床单位）和上海药明康德新药开发有限公司（生物样品测定单位），现

场未发现真实性问题，核查结论为通过。

总局核查情况：2016年5月25-30日，总局食品药品审核查验中心（CFDI）根据CFDA 2015年第117号公告，对本品的人体生物等效性试验

研究开展现场核查。核查结论为“现场检查未发现真实性问题，但存在下列问题，建议药品审评中心结合该品种的具体审评情况，评判对有效性和安全性