急性白血病常见染色体异常及预后

因；②伴有ｔ（１５；１７）（啦；ｑ１１－１２）的ＡＮＬＬ，即ＰＭＩ／ＲＡＩｔａ 融合基因；③伴有ｉｎｖ（１６）（ｐ１３；啦）或ｔ（１６；１６）（ｐ１３；ｑ１１）
的ＡＮＬＬ．即ＣＢＦｌ３／ＭＹＨＩｌ融合基因；④伴有１ｌｑ２３的ＡＮ— ＬＬ，即ｌＶｌＬＬ融合基因。且明确提出无论骨髓中幼稚细胞比 例如何，出现这些特异染色体、融合基因异常即可诊断。 １．１ ＡＰＬ ＡＰＬ以１７乖ｌ染色体重排为特征，导致编码维Ａ 酸受体ａ的基因（１ｔＡＲｏｔ）与其他多种伙伴基因融合，形成不 同的融合基因。常见的伙伴基因为ＰｌＶＩＬ（＞９５％），ＰＬＺＦ （０．８％）和ＮＰＩ～Ｉ（０．５％），Ｎｕｂｉａ和ＳＴＡＴ５ｂ极为罕见。 ＰＩＶＩＬ－ＲＡＲａ融合基因有长型（Ｌ）、短型（Ｓ）、变异型（Ｖ）三种 情况。在舭＇Ｌ中７０％病例带有ＰＩ～ＩＬ（Ｌ）－ＲＡＲａ，短型及变异 型分别占２０％、１０％。另有极少数的变异易位，即ｔ（１１；１７） （ｑ２３；ｑ２１）（形成ＰＩ，ＺＦ—ＲＡＩｌａ融合基因）、ｔ（５；１７）（ｑ３５； ｑ２１）（形成ｂｌＰｌ－１．１ｌＡＲａ融合基因）、ｔ（１１；１７）（ｑ１３；啦１）（形 成ＮＵＩ～ＩＡ．ＩｔＡＲａ融合基因）以及ｄｅｒ（１７）（形成ＳＴＡＴＳｂ－ ＲＡｌｌａ融合基因）。大多数伴ｔ（１１；１７）易位的ＡＰＬ患者对 ＡＴＲＡ诱导治疗以及传统化疗均不敏感，仅极少数人能达 ＣＲ，因此预后较差。 １．２ ＡＭＬｌ／ＥＴＯ阳性的ＡＮＬＬ ｔ（８；２１）（乖２；乖２）易位导 致位于２ｌｑ２２上的ＡＭＬｌ基因与８０２．２上的ＥＴＯ基因融合， 形成ＡＭＬｌ．ＥＴＯ融合基因。从而干扰了许多与非淋巴细胞 细胞生成、最终导致细胞的恶性转化分化有关的基因之表 达。临床上ＡＭＬｌ／ＥＴＯ白血病好发于儿童和青年人。成人 患者有较高的ＣＲ率。采用大剂量阿糖胞苷的方法巩固治 疗，其无病生存期长，复发率相对较低。与其他ＡＮＬＬ不同 的是，化疗或异基因干细胞移植后长期缓解的ｔ（８；２１）ＡＮＬＬ 患者体内仍可检测到ＡＭＬｌ－ＥＴＯ造血克隆，提示ｔ（８；２１） ＡＮＬＬ获得治愈并不需要完全清除ＡＭＬｌ－ＥＴＯ造血克隆。 但是融合基因ＣＲ早期转阴的患者较持续阳性的患者ＣＲ期 更长，更少复发；微小残留病（ＭｌｌＯ）水平低的患者较Ｉ－ＩＲＤ 水平高的患者预后更好。 １．３ ｃ１３ｖ１３．Ｉ～ＩＹＩ－ＩＩ １阳性的ＡＮＩＬ 细胞遗传学异常以ｉＩＩｖ （１６）居多。ｔ（１６；１６）较少；ｌＶｌＹｔｔｌｌ即平滑肌肌凝蛋白重链基 因，定位于１６ｐ１３；ＣＢＦｌ３基因位于１６０２．２。ｉ叶（１６）有时核型 分析不易发现，应用ＭＹＩ－ＩＩ ｌ或ＣＢＶｌＢ断裂点分开的双色探 针进行ＦＩＳＨ分析则是更为敏感可靠的检测方法。采用大刺 量阿糖胞苷治疗ＣＲ率高，生存期长，亦为预后较好的染色 体核型。ＣＢＦｌ３·ＭＹＩｔｌｌ融合基因是ＣＲ后Ｉ－ＩＲＤ监测的分子 靶点。一般认为，融合基因由阳性转阴性的患者（２Ｒ期较 长，转阴越早，预后越好；而融合基因持续阳性的患者则可能 出现临床复发。
万方数据
ＭＹＨｌｌ检测以判断是否为误判的ｉｎｖ（１６）／ｔ（１６；１６）。 １．２预后中等组
１．２．１ 正常核型的ＡＮＬＬ患者约占全部ＡＮＬＬ的４５％。
正常核型患者之所以归为本组，因为这些患者的ＣＲ率及生 存情况都不如伴ｔ（１５；１７）、ｔ（８；２１）及、ｉｎｖ（１６）／ｔ（１６；１６）患 者，但又好于预后不良组。正常核型并不意味着患者的白血 病细胞不存在获得性遗传学异常，而是因为这些异常只有通 过分子遗传学手段如ＰＣＲ等才能检测到。研究表明这一亚 组在分子水平和预后方面具有高度的异质性。 １．２．２ ＋８异常的ＡＮＩＪＬ用此类患者预后各家报道不一。 故将其划归为预后中等组亦或预后不良组目前存在分歧。 Ｗｏｌｍａｎ等认为，＋８的ＡＮＬＬ患者一般预后较差，亦有报道 ＋８多出现在向白血病转化的ＭＤＳ病例中，提示预后不良。 但Ｅｌｌｉｏｔｔ等发现，＋８的存在并不影响预后好的核型患者的 预后。Ｄａｖｉｄ等通过大样本的研究认为＋８属预后中危组。
１．２．３．Ｙ、＋６、ｄｄ（１２Ｐ）异常的ＡＮＬＬ－Ｙ相对比较常见，
各组对未将 其分类，ＭＲＣ及ＳＷＯＧ／ＥＣＯＧ将其归为预后中等组。有人 认为伴小的缺失即ｄｄ（１２）（ｐ１１．２ｐ１３）的患者其预后相对 较好，而伴有大的缺失即ｄｅｌ（１２）（ｐ１１．２）或同时伴有其他 核型异常者预后较差。 １．３预后不良组伴有．７。－５。Ｉｎｖ（３）（０，２１ｑ２６）／ｔ（３；３）（ｑ２ｌ；
ｌＯｌ
胞对门冬酰胺酶的反应性。又如甲氨喋呤（ＭＴＸ），一般认 为高超二倍体细胞有利于ＮＴＸ多聚谷氨酸盐的浓聚，因而 表现出对药物的敏感。 ２．１．２亚二倍体儿童ＡＬＬ中约５％～６％为亚二倍体（＜ ４６条染色体）异常，通常提示预后不良。染色体数目＜４６条 为亚二倍体核型。最常见的染色体缺失为１，５，６，１０，１１，１８， １９，２ｌ，２２等。几乎所有的亚二倍体（３０一４０条）伴结构异 常，其中半数累及Ｐｈ。ＦＡＢ分型多为Ｌ２型，免疫分型为前Ｂ 表型。白细胞计数通常高于二倍体或超二倍体组。预后常 不良，且染色体数目越少者预后越差。 ２．２染色体结构异常 ２．２．１ Ｂ细胞系ｔ（４；１１）（啦ｌ；ｑ２３）主要见于新生儿和要 儿ＡＩｊＬ，成人少见。ＦＡＢ分型为Ｌｌ或Ｌ２。该异位形成 Ｉ～ＩＬＬ－ＡＦ４融合基因。临床上有高白细胞计数（ＷＢＣ＞１００× １０９／Ｌ），肝脾、淋巴结肿大，易累及中枢神经系统。不论成人 还是儿童，伴有ｔ（４；１１）的ＡＬＬ预后差。同整个１ｌｑ２３组相 比，常规化疗疗效不佳，ＣＲ率７５％，ＭＳ＇／个月。ｔ（９；２２） （ｑ３４；ｑ１１）见于２０％成人ＡＬＬ和２％一５％儿童ＡＩＪＬ，其临 床特点为年龄偏大，自细胞数及幼稚细胞计数增高，ＷＢＣ多 在５０×ｌｏ，一１５０×１０９／Ｌ；其常累及肝脾，淋巴结。Ｐｈ（＋） ＡＬＬ患者缓解率低，易出现早期耐药，复发率高。 ２．２．２ Ｔ细胞系染色体断裂Ｔ－ＡＩ上染色体断裂点通常累 及ＴＣＲ基因∥８、ｐ、ｄ。分别位于１４ｑ１１、７ｑ３４－３６和７ｐ１５。异 位形式有：ｔ（１１；１４）（ｐ１３；ｑ１１）、ｔ（１０；１４）（ｏ，２４；ｑ１１）、ｔ（１； １４）（ｐ３２－３４；ｑ１１）、ｔ（８；１４）（ｏ，２４；ｑ１１）、ｔ（１１；１４）（ｐ１５；ｑ１１） 等。ｔ（１０；１４）（０，２４；ｑ１１）变异形式ｔ（７；ｌｏ）（ｑ３４；，１２４）形成 融合基因ＨＯＸＩ １－＂ｒＣＲ８，患者预后较好；其余类型临床上常 有高白细胞、纵隔肿块和脑膜白血病等表现，预后不佳。 ２．２．３ Ｂｕｒｋｉｔｔ细胞白血病涉及８ｑ２４的异位有３种形式：ｔ （８；１４）（ｑ２４；ｑ３２）、ｔ（２；８）（ｐ１２；０２．４）、ｔ（８；２２）（０，２４；ｑ１１）。
约占３％ＡＬＬ，８５％一９０％成熟Ｂ一舭。该异位导致８０，２４几
乎整个ＭＹＣ密码子以头对头形式（５到５’易位至１４币２。 临床表现为Ｂｕｒｔｄｔｔ型白血病，男多于女，成人多于儿童。白 细胞计数偏低，易合并中枢白或腹部肿瘤。患者预后极差。 常规化疗ＣＲ ３５％，ＭＳ ５个月。应用大剂量烷化剂。大剂量 ＭＴＸ，Ａｍ－ｃ可改善临床结果。
·专题笔谈·
白血病危险度分层
急性白血病常见染色体异常 及预后
王燕。滕清良 （泰安市中心医院，山东泰安２７１０００）
白血病染色体分析在临床工作中的主要作用为：①用于 急性自血病（ＡＮＬＬ）的诊断和分型；②作为监测病情的重要 指标，初发核型异常完全消失提示病情缓解，而重新出现则 预示复发；③验证异基因骨髓移植成功与否或确定白血病的 复发及其来源；④指导治疗及估计预后和预测；⑤为发病机 制的分子学研究提供重要线索。 １ 急性非淋巴细胞白血病染色体常见异常及其预后 １．１预后良好组 １．１．１伴有ｔ（１５；１７）（ｑ２２；ｑ２２）的ＡＮＬＬ ｔ（１５；１７）（ｑＸ２；ｑ２２）： 该易位占＾ＭＬ的５％一８％，系急性早幼粒细胞白血病（ＡＰＬ） 特有的染色体重排，各年龄阶段均可发病。易有凝血机制异常。 临床出血较重，早期病死率高。约９８％ＡＰＬ易位形成ＰＭＬ－ ＲＡＲａ融合基因．该融合基因有长型、短型两种转录本，短型转 录本疗效不佳，早期死亡率高，易复发，而长型预后较好。全反 式维甲酸（ＡＴＲＡ）联合三氧化二砷（ＡＳ２ ０３）治疗ＡＰＬ。能靶向降 解ＰＭＬ－ＲＡＲａ融合蛋白，恢复野生型ＰＭＬ和ａＡＲｏａ基因的抑 制细胞生长，促进细胞分化和凋亡的功能。ｔ（１５；１７）易位的患 者对ＡＴＲＡ和ＡＳ２０，常有较好的反应。
啦），复杂核型染色体预后差。ＣＡＬＧＢ、ＭＲＣ及ＳＷＯＧ／
ＥＣＯＧ三个协作组一致认为伴有－７、．５、ｉ哪（３）（ｏ，２１ｑ２６）或ｔ （３；３）（ｑ２ｌ；０，２６），复杂核型的患者预后较差。ＳＷＯＧ／ＣＯＧ 组、ＣＡＬＧＢ组以及德国ＡＮＬＬ研究组均定义复杂核型为含三 种及以上不相关异常的克隆。ＣＡＩｇ；Ｂ组的研究发现几乎所 有－５、ｄｄ（７ｑ）、．１７／１７ｐ。．１８和－２０的患者都同时伴有复杂核型 异常。因而很难分析其中任何一种异常的独立预后意义。３ 号染色体常见的异常为ｉｎｖ（３）（乖ｌｑ２６）和ｔ（３；３）（乖ｌ； ０，２６）．临床可见相对或绝对的血小板增多，血小板成熟异常， 骨髓象显示涉及三系特别是巨核系的病态造血改变，患者预 后甚差，故称为３乖１ｑ２６综合征，常合并７号染色体异常。 ２急性淋巴细胞白血病的染色体常见异常及其预后 ２．１染色体数目异常 ２．１．１高超二倍体（即５ｌ一６５条染色体）在儿童ＡＬＬ中 发生率为２５％一３０％，常见于白细胞计数低、分类为Ｂ细胞 亚型的ｌ—１０岁患儿。目前认为。此种染色体异常相关的 ＡＬＬ预后良好。可能机制是此种染色体异常的白血病细胞 提高了对化疗药物的反应性。门冬酰胺酶通过催化门冬酰 胺分解，使肿瘤细胞缺乏门冬酰胺，从而干扰其蛋白质合成， 起抑制细胞生长作用。研究表明．相比其他染色体异常，高 超二倍体ＡＬＬ患儿往往门冬酰胺合成酶基因表达更低，因 此肿瘤细胞自身合成的门冬酰胺也更少。有利于提高肿瘤细
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万方数据
这一项融合基因的检测。现就白血病患者的融合基因表达 与白血病的预后判断的关系作一介绍。
１ ＡＮＩＪ．
ＡＮＬＬ的染色体异常多达上百种，可归纳为两大类：一 类是和ＦＡＩｌ亚型相关的特异性染色体重排，约占６０％；另一 类是和ＦＡＢ亚型无明显相关性的异常，多为数目异常。基 于此，ＷＨＯ提出了伴重现性细胞遗传学异常ＡＮＬＬ的分类： ①伴有ｔ（８；２１）（ｏ，２ｌ；ｏ，１２）的ＡＮＬＬ，即ＡＭＬｌ／ＥＴＯ融合基