第14章-奥美拉唑生产工艺0615

第十四章奥美拉唑生产工艺
学习目标:
掌握采用追溯求源法进行奥美拉唑化学合成工艺路线设计的思路，了解各条工艺路线的优缺点。

掌握奥美拉唑及主要中间体的生产工艺原理、工艺条件的选择及控制，熟悉奥美拉唑及主要中间体的生产工艺过程，了解奥美拉唑的三废处理方法。

奥美拉唑在临床上被广泛用于治疗胃酸相关性的疾病,如胃溃疡、十二指肠溃疡等，是20世纪消化性溃疡治疗史上的新里程碑。

从不同起始原料出发，可设计出多条奥美拉唑的化学合成工艺路线。

本章以国内广泛采用的合成路线为例，介绍奥美拉唑的生产工艺原理及其过程。

14.1 概述
奥美拉唑为第一个上市的质子泵抑制剂，能特异性地作用于胃壁细胞膜中的H+/K+-ATP 酶(质子泵)，从而阻断胃酸分泌的终端步骤,产生强力的抑制胃酸分泌作用。

其作用特异性高，作用强大且时间长，临床广泛用于治疗胃酸相关性的疾病,如胃溃疡、十二指肠溃疡、反流性食管炎和卓-艾氏综合征等。

14.1.1 奥美拉唑的理化性质
奥美拉唑（Omeprazole），化学名称为：5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]-亚磺酰基}-1H-苯并咪唑，英文化学名称为：5-methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methylsulfinyl]-1H-benzimidazole。

化学结构式如图14-1所示。

结构中亚磺酰基（亚砜基）的S原子所连的两个取代基不同，S原子具有手性，亚砜具有光学活性。

最初上市的药物奥美拉唑是外消旋体。

图14-1 奥美拉唑的结构(1)
奥美拉唑为白色或类白色结晶性粉末；无臭；遇光易变色。

在二氯甲烷中易溶，在水、甲醇或乙醇中微溶；在0.lmol/L氢氧化钠溶液中溶解。

几乎不溶于乙腈和乙酸乙酯，熔点为156℃。

奥美拉唑呈弱碱性,在pH值=7~9的条件下化学稳定性好。

14.1.2 奥美拉唑的临床应用
奥美拉唑为苯并咪唑类质子泵抑制剂，能特异性地作用于胃壁细胞膜中的H+/K+-ATP酶(质子泵)，从而阻断胃酸分泌的终端步骤,产生强力的抑制胃酸分泌作用。

奥美拉唑是一种无活性的前药，是非竞争性酶抑制剂。

口服后，由于其为弱碱性化合物，在pH值为7的环境中不易解离，为非活性状态。

通过细胞膜进入胃壁细胞分泌小管的高酸性环境中，在H+的影响下，依次转化为螺环中间体，次磺酸和次磺酰胺。

次磺酰胺是奥美拉唑的活性代谢物，其结构中的硫原子可与H+/K+-ATP酶α-亚单位上的半胱酸残基(cys)中的巯基共价结合形成二硫键，不可逆地使H+/K+-ATP酶失活，导致胃壁细胞内的H+不能转运到胃腔中，阻断了胃
酸分泌的最后步骤，使胃液中的胃酸量大为减少。

临床用于治疗胃酸相关性的疾病,如消化性溃疡、反流性食管炎和卓-艾氏综合征（胃泌素瘤）。

14.1.3 奥美拉唑的研发历史
奥美拉唑是瑞典ASTRA 公司研制开发的第一代苯并咪唑类质子泵拮抗剂,商品名为洛赛克（Losec ），于1988年首次上市。

到目前已有60多个国家和地区批准和使用, 1998-2000年连续三年列全球畅销药物的第一名，是20世纪消化性溃疡治疗史上的新里程碑。

2000年10月奥美拉唑的专利期满，ASTRA 公司推出了奥美拉唑的S-对映异构体（图14-1）埃索美拉唑（esomeprazole ）或依索拉唑，商品名为耐信（Nexium ），适用症范围和奥美拉唑基本相同。

但比洛赛克作用更强，在控制胃酸水平减轻疼痛症状和促进愈合方面更有效。

耐信的全球销售额逐年增长，年销售额达37亿美元，是近年来最热销的抗溃疡药品。

14.2 奥美拉唑合成工艺路线的设计与选择
从奥美拉唑的结构出发，采用追溯求源法对其进行化学合成工艺路线的设计，采用不同的切断方式，可得到三条合成路线。

对各路线进行分析和比较，筛选得到一条适合工业生产的最佳路线。

本节对奥美拉唑的合成工艺路线进行设计和分析。

14.2.1 奥美拉唑的结构拆分
从奥美拉唑的结构出发，首先要确定其基本骨架和官能团以及二者的结合情况，找出易拆键部位。

采用追溯求源法对其结构进行逆向切断，考虑其前体可能是什么以及经什么反应可以构建该连接键。

反复追溯求源直到最简单的化合物，即起始原料为止，便可设计出奥美拉唑的化学合成路线。

图14-2 奥美拉唑结构的拆分
如图14-2所示，奥美拉唑为苯并咪唑类化合物，结构上可以分为苯并咪唑和取代吡啶两部分。

亚磺酰基可由硫醚氧化而成，在最后一步反应中进行。

根据连接苯并咪唑和取代吡啶两部分的甲硫基构建方式的不同，可有四种不同的切断方式，分别以图14-2中的a, b, c, d 来表示。

其中a,b 两种切断方式比较类似，硫醚键的生成可由不同的硫醇和氯代化合物经缩合反应而得，称为缩合反应路线；从c 处切断，由4-甲氧基邻苯二胺和连有吡啶取代基的甲硫基甲酸发生环合反应，生成咪唑环，称为环合反应路线；而从d 处切断的话，则可由苯并咪唑亚磺酰基的碱金属盐与吡啶鎓盐发生反应，将吡啶环与亚磺酰基相连，称为鎓盐反应路线。

相应地，可设计出如下三条合成路线。

14.2.2 缩合反应工艺路线
a 和
b 两种切断方式均属于缩合反应路线。

从a 处切断，5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇（2）与 2-氯甲基—3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐（3）缩合形成硫醚（4），再经氧化反应生成亚磺酰基，得到奥美拉唑（1）。

a b c d N N
O S
N O H
这条路线的核心是合成5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇（2）与2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐（3）两个关键中间体。

14.2.2.1 5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇（2）的合成
以对氨基苯甲醚(5)为原料，经氨基保护和硝化反应生成4-甲氧基-2-硝基乙酰苯胺（6），脱保护得到4-甲氧基-2-硝基苯胺(7)，再用SnCl2/HCl、Fe/HCl法或催化氢化等方法还原硝基，生成4-甲氧基邻苯二胺(8)。

形成咪唑环有三种方法，分别以中间体(6)、(7)、(8)为原料。

4-甲氧基-2-硝基乙酰苯胺（6）的硝基还原，制备得到2-氨基-4-甲氧基乙酰苯胺（9），然后与异硫氰酸苯酯或异硫氰酸烯丙酯反应，加热回流环合，生成5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇（2）。

由2-氨基-4-甲氧基乙酰苯胺（9）到中间体（2），两步反应的收率可达65％。

但由于异硫氰酸苯酯或异硫氰酸烯丙酯来源困难，大量制备受到限制。

4-甲氧基-2-硝基苯胺（7）与Zn/HCl/CS2作用，在50~55℃条件下反应4h，硝基还原和环化“一勺烩”得到5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇（2），收率为94％。

反应条件温和，收率高，有很高的实用价值。

4-甲氧基邻苯二胺（8）在CS2/KOH/C2H5OH条件下成咪唑环，或者4-甲氧基邻苯二胺（8）不经分离，直接与乙氧基黄原酸钾作用制得5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇（2）。

该工艺反应条件温和，工艺成熟，是国内厂家生产奥美拉唑采用的方法。

14.2.2.2 2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐（3）的合成
现有两条路线合成2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐（3），分别以3,5-二甲基吡啶（10）和2,3,5-三甲基吡啶（13）为起始原料。

以3,5-二甲基吡啶（10）为起始原料：3,5-二甲基吡啶经氧化、硝化和醚化，生成3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶-N-氧化物（11），在硫酸二甲酯和连二硫酸铵的作用下，发生重排反应，得到2-羟甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶（12）。

最后经氯化反应，生成盐酸盐（3）。

这条路线曾是工业采用的方法，但由3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶-N-氧化物（11）生成（12）这步反应收率低，仅为40%，这是此路线的不足之处。

在2,3,5-三甲基吡啶（13）的来源得到解决后，该路线已逐渐被代替。

以2,3,5-三甲基吡啶（13）为起始原料：与前面路线相似，2,3,5-三甲基吡啶（13）经氧化、硝化和醚化反应，生成2,3,5-三甲基-4-甲氧基吡啶-N-氧化物（16），在乙酸酐的作用下，发生重排反应，得到2-羟甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶（12），最后经氯化反应，生成盐酸盐（3）。

工业上采用此路线生产奥美拉唑。

若是在图2中的b处切断，则是以2-氯-5-甲氧基-1H-苯并咪唑（17）与3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶甲硫醇（18）为原料，缩合生成奥美拉唑。

反应条件与从a处切断相似，但是两种原料来源困难，合成难度大，实用价值不大。

14.2.3 环合反应路线
在酸性条件下，4-甲氧基邻苯二胺（8）和2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲硫基]甲酸（19）反应，环合生成咪唑环，在高碘酸钠作用下氧化成产物奥美拉唑，两步反应收率75%。

但2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲硫基]甲酸（19）的合成路线长，制备困难，使整个路线较长，后处理麻烦，总收率低于缩合反应路线。

14.2.4 鎓盐反应路线
5-甲氧基-2-甲基亚磺酰基-1H-苯并咪唑在丁基锂的作用下，-15℃反应生成碱金属盐
（20），再与1,4-二甲氧基-3,5-二甲基吡啶鎓盐（21）作用，生成奥美拉唑。

这条路线的特点是不使用制备困难的2-卤代吡啶，但是碱金属盐要求在低温下进行制备，丁基锂价格昂贵而且遇水和空气分解，反应条件要求苛刻。

14.2.5生产工艺路线的选择
通过对以上三条合成路线的分析，可以得出结论: 缩合反应路线（a处切断）为最佳路线，即以对氨基苯甲醚（5）和2,3,5-三甲基吡啶（13）为起始原料，以5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇（2）和2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐（3）为关键中间体的合成工艺路线（图14-3）。

,
图14-3 奥美拉唑的生产工艺路线
14.3 奥美拉唑的生产工艺原理及其过程
本节以缩合反应路线为例，以对氨基苯甲醚（5）和2,3,5-三甲基吡啶（13）为起始原料，以5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇（2）和2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐（3）为关键中间体，介绍奥美拉唑的生产工艺原理及其过程。

14.3.1 5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇(2)的生产工艺原理及过程
14.3.1.1 合成工艺路线
以对氨基苯甲醚（5）为起始原料，经乙酰化保护、硝化、脱保护得到4-甲氧基-2-硝基苯胺（7），SnCl2/HCl法还原硝基，生成的4-甲氧基邻苯二胺（8），在CS2/KOH/C2H5OH条件下成咪唑环，或者4-甲氧基邻苯二胺不经分离，直接与乙氧基黄原酸钾作用，生成5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇（2）。

14.3.1.2 4-甲氧基-2-硝基乙酰苯胺（6）的合成工艺
以对氨基苯甲醚（5）为起始原料，经乙酰化保护和硝化一勺烩反应，再经结晶、抽滤、干燥等单元操作制备4-甲氧基-2-硝基乙酰苯胺（6）的工艺流程如图14-4所示。

硝化反应前，对氨基苯甲醚进行乙酰化保护，有两个作用：一是防止氧化反应发生。

因为芳伯胺容易发生氧化反应，而所用的硝化剂硝酸又具有氧化作用。

二是避免氨基在酸性条件下成铵盐。

-NH3+具有强吸电子作用，使氨基由邻、对位定位基变成间位定位基，同时减慢硝化反应速度。

乙酰基在氨基的保护中应用较多，其稳定性大于甲酰基，在酸性或碱性条件下水解可脱保护。

氨基的乙酰化可采用羧酸法、酰氯法、酸酐法。

用乙酸酐进行酰化，反应是不可逆的，乙酸酐的用量一般略高于理论量即可，并以高收率得到乙酰氨基结构。

芳环上的硝基取代反应是药物合成中常见的反应。

常用的硝化剂有硝酸、硝酸与浓硫酸的混合液（混酸）、硝酸盐-硫酸以及硝酸-乙酸酐。

若混酸作硝化剂，浓硫酸与硝酸反应
生成硝基正离子（NO 2+），NO 2+进攻芳环，发生亲电取代反应。

HNO 3 + 2H 2SO 4NO 2+ + H 3O ++ 2HSO 4-
若硝酸作硝化剂，则活性质点不是NO 2+，而是亚硝基正离子（NO +）。

硝化机理如下：由于硝酸中存在痕量的亚硝酸，亚硝基正离子（NO +）对芳环进行亲电进攻，生成亚硝基化合物，然后被硝酸氧化成硝基化合物，同时又生成亚硝酸。

因此，在这种情况下，亚硝酸起着催化的作用。

硝酸作为硝化剂，由于反应中生成水而使硝酸稀释，从而可减弱甚至失去硝酸的硝化作用。

所以，硝酸只适用高活性芳香族化合物的硝化。

对于4-甲氧基-乙酰苯胺，因芳环的亲核性较大，可采用硝酸作硝化剂。

对于4-甲氧基-乙酰苯胺这样一个二元取代苯，NO +进入苯环的位置，是由-OCH 3和-NHCOCH 3两个取代基共同作用决定的。

甲氧基和乙酰氨基都是邻、对位定位基，其中乙酰氨基的作用更强，因此，4-甲氧基-2-硝基乙酰苯胺是主要产物。

图14-4 4-甲氧基-2-硝基乙酰苯胺(6)的合成工艺流程框图
乙酸酐作为酰化剂，进行芳胺的乙酰化反应，在很短的时间内即可完成，要严格控制反应温度为0~5℃。

若温度过高，可能产生二乙酰化物。

4-甲氧基乙酰苯胺在乙酸和水混合液中的溶解度低于对氨基苯甲醚，因此会从反应液中析出。

可通过加热方式，将析出的乙酰化物溶于反应液，再自然冷却析出细小结晶，利于硝化反应进行完全。

提高硝化反应温度，利于加快硝化反应速率。

4-甲氧基乙酰苯胺的硝化反应在60~65℃进行，反应时间为10min 。

乙酰化保护和硝化“一勺烩”，反应收率为84%。

14.3.1.3 4-甲氧基-2-硝基苯胺（7）的合成工艺
4-甲氧基-2-硝基乙酰苯胺（6）在碱性条件下（Claisen 碱液）水解脱去乙酰基，经过结晶、抽滤、干燥等单元操作生成4-甲氧基-2-硝基苯胺（7）的工艺流程如图14-5所示。

N
H H 3CO CH 3O
NO 2(6)NH 2H 3CO NO 2(7)
H 3CO 3NO 2
H
Claisen 碱液的配制比例为：176 g KOH 溶于126mL 水中，再加甲醇至500 mL 。

反应中加水稀释反应液的目的是使水解反应完全。

图14-5 4-甲氧基-2-硝基苯胺(7)的合成工艺流程框图
14.3.1.4 4-甲氧基邻苯二胺（8）的合成工艺
常用的硝基还原为氨基的还原剂有：金属Zn 、Sn 和Fe (酸性条件下)、催化氢化、水合肼、硫化钠、SnCl 2等。

铁酸还原法是工业还原硝基常用的方法，但铁被氧化生成四氧化三铁，后处理困难。

采用SnCl 2/HCl 法将硝基还原为氨基为适宜的，工艺流程如图14-6所示。

NH 2H 3CO NO 2
(7)NH 2H 3CO NH 2(8)2
图14-6 4-甲氧基邻苯二胺(8)的合成工艺流程框图
还原反应的温度不应超过40℃，否则产物易氧化。

但是温度也不要低于20℃，否则盐析出（还原产物先是以盐酸盐的形式溶于水中，需加氢氧化钠进行中和），影响萃取效果。

产物4-甲氧基邻苯二胺性质不稳定，遇空气氧化成二醌，不易存放，应现制现用。

14.3.1.5 5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇（2）的合成工艺
二硫化碳与氢氧化钾在95%的乙醇中反应生成乙氧基黄原酸钾，再与4-甲氧基邻苯二胺反应，环合生成5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇，经过结晶，过滤，干燥等单元操作得到成品，工艺流程见图14-7。

CS 2+KOH C 2H 5OH +H 3C O SK
S NH 2NH 2H 3CO H 3C SK S +reflux NH N H 3
CO SH + H 2S
图14-7 5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇(2)的合成工艺流程框图
为使反应完全，二硫化碳和氢氧化钾需稍过量，乙醇应过量较多。

这里乙醇既参与反应，又作溶剂。

产物5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇呈酸性，反应中生成钾盐溶于乙醇和水，后处理时，滴加乙酸至产物游离析出。

反应中产生硫化氢，需要碱性溶液吸收尾气。

14.3.2 2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐(3)的生产工艺原理及过程14.3.2.1 合成工艺路线
以2,3,5-三甲基吡啶（13）为起始原料，经2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物（14）和4-硝基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物（15）等中间体制备4-甲氧基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物（16）。

在乙酸酐作用下发生重排反应，得到3,5-二甲基-2-羟甲基-4-甲氧基吡啶（12），最后与二氯亚砜反应，生成2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶（3）。

14.3.2.2 2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物（14）的合成工艺
冰乙酸与过氧化氢混合生成过氧乙酸，质子化的过氧乙酸亲电进攻吡啶上的N原子，生成吡啶-N-氧化物。

氧化反应的温度为80 ~90℃，反应时间为24 h 。

在这样的反应条件下，2,3,5-三甲基吡
啶仅发生N-氧化，吡啶环和吡啶环上的甲基性质稳定。

后处理时，用40%的氢氧化钠调节pH 值至14，可除去多余的乙酸，从而与氧化产物分离。

工艺流程见图14-8。

图14-8 2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物(14)的合成工艺流程框图
14.3.2.3 4-硝基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物（15）的合成工艺
吡啶属于缺电子的芳香环，环上电子云密度与硝基苯相当，但吡啶-N-氧化物的情况有所不同。

因氧原子与杂环形成供电子的 p-π共轭，使得吡啶-N-氧化物的亲核能力大于相应的吡啶环，所以较容易进行硝化反应，硝基进入氮原子的对位。

对于2,3,5-三甲基吡啶N-氧化物来说，在N-氧化物和三个甲基的共同作用下，吡啶环的亲电活性大大提高。

在混酸作用下，硝基进入电子云密度较高的4位，而6位产物较少。

提高反应温度，硝化反应速率加快。

但随着反应温度的升高，氧化、断键、多硝化等副反应也可能增加。

硝化反应为放热反应，反应活性高的化合物硝化时，短时间内可放出大量的热，所以要注意搅拌及冷却。

工艺流程见图14-9 。

图14-9 4-硝基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物(15)的合成工艺流程框图
N H 3C
CH 3
CH 3
N H 3C
CH 3CH 3
NO
2
HNO 3/H 2SO 4
14.3.2.4 4-甲氧基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物（16）的合成工艺
强亲核试剂烷氧负离子（CH3O-）进攻4-硝基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物，发生双分子
亲核取代反应（S N2），硝基被烷氧基取代，4位形成芳烷烃混合醚的结构。

4-硝基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物与甲醇钠的摩尔配比为1:1.5，通过增加甲醇钠的配比，可提高4-硝基-2,3,5-三甲基吡啶-N氧化物的转化率。

产物易吸潮，应干燥处存放。

工艺流程见图14-10。

图14-10 4-甲氧基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物(16)的合成工艺流程框图
14.3.2.5 3,5-二甲基-2-羟甲基-4-甲氧基吡啶（12）的合成工艺
4-甲氧基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物与乙酸酐作用发生重排反应，生成2位为乙酰氧甲基的化合物，然后在碱性条件下水解，得到2位取代基为羟甲基的化合物。

重排反应无论是自由基历程，还是离子对历程，质子的离去决定反应速率。

重排反应的温度为110℃，低于乙酸酐的沸点，目的在于防止乙酸酐分解。

水解反应在氢氧化钠溶液中进行，回流3h ，使反应完全。

重排反应为无水操作，微量的水对脱质子反应不利，可阻断重排反应的进行。

重排反应中乙酸酐具有反应物和反应溶剂的双重作用，将过量的乙酸酐回收套用，可降低成本。

工艺流程见图14-11。

图14-11 3,5-二甲基-2-羟甲基-4-甲氧基吡啶(12)的合成工艺流程框图
14.3.2.6 2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐（3）的合成工艺
二氯亚砜是常用的氯化剂，反应生成的氯化氢和二氧化硫均为气体，易挥发除去，无残留物，后处理方便。

反应机理是: 二氯亚砜与醇首先生成氯化亚硫酸酯，氯化亚硫酸酯分解放出二氧化硫，分解方式与溶剂有关。

以氯仿为反应溶剂，应按S N 1机理进行，氯离子进攻碳正离子，形成2位氯甲基。

N H 3C
CH 3
CH 2Cl OCH 3
H Cl
+
_N
H
3C
CH 3CH 2OH
OCH 3
+ SO 2 + HCl
生成氯化亚硫酸酯的反应是放热反应，因此滴加二氯亚砜应控制温度在0℃以下。

滴加完后，氯代反应在室温进行。

二氯亚砜和氯化亚硫酸酯遇水分解，应无水操作。

反应生成的副产物氯化氢和二氧化硫应做好尾气处理。

工艺流程见图14-12。

图14-12 2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐(3)的合成工艺流程框图
14.3.3 奥美拉唑的生产工艺原理及过程 14.3.3.1 硫醚的合成工艺
5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇(2)与氢氧化钠反应先制备硫醇钠，硫醇钠与卤化物2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐(3)进行Williamson 反应，得到硫醚。

氢氧化钠与两个反应物的摩尔配比为1.1:1:1。

碱略过量，可使硫醇完全转化为硫醇钠。

用甲醇与水混合作溶剂，对5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇和2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐均有较好的溶解度，有利于反应的进行。

粗产品可不经提纯直接参加下一步反应。

工艺流程见图14-13。

N
H N H 3CO SH NaOH
N H N H 3CO S Na N H OCH 3
CH 3CH 2Cl CH 3Cl N H
N H 3CO S
N OCH 3H 3C
CH 3
图14-13 硫醚的合成工艺流程框图
14.3.3.2 奥美拉唑的合成工艺
硫醚在间氯过氧苯甲酸（mCPBA ，m-Cl-C 6H 4-COOOH ）的作用下，氧化生成亚砜，即为奥美拉唑。

可将硫醚氧化成亚砜的氧化剂有：30%的H 2O 2、NaIO 4或叔丁基次氯酸酯（t-BuOCl ）等。

硫醚与mCPBA 的摩尔比为1:1。

当mCPBA 用量不足，氧化不完全，产物中可能含有硫醚。

当mCPBA 过量，生成过氧化产物砜或吡啶N-氧化物，这些副产物的结构如下：
硫醚与mCPBA 在氯仿中均有一定的溶解度，可用氯仿作为反应溶剂。

有报道以乙酸乙酯作反应溶剂，同样取得较好的效果。

产物应该避光于干燥阴凉处存放。

否则容易氧化分解为杂质，结构如下:
N
N
N
S
O
H 3CO
N
N
N
S
O
H 3CO
奥美拉唑的制备工艺流程见图14-14。

图14-14 奥美拉唑的合成工艺流程框图
N H N H 3CO S N OCH 3
H 3C
CH 3O O N H N
H 3CO S 3
33
O
14.3.4 三废处理及综合利用
以对氨基苯甲醚和2,3,5-三甲基吡啶为起始原料制备奥美拉唑，由于合成步骤长，原辅材料多，在生产过程中产生较多的三废，需对它们进行治理和综合利用。

酸性、碱性废水较多，可将各步反应中的废水合并，中和至规定的pH值，静置、沉淀后排入总废水管道。

反应中生成的H2S气体，可用浓碱液吸收处理。

回收溶剂的残渣量较少，集中一定量后焚烧处理。

有机溶剂如氯仿、乙酸乙酯、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇等均可回收并返回系统套用。

氯仿、乙酸乙酯、乙腈的回收：将氯仿、乙酸乙酯或乙腈用水洗涤至中性，分去水层，然后常压蒸馏。

回收氯仿时，收集60~62℃馏分套用；回收乙酸乙酯时，收集76~78℃馏分套用；回收乙腈时，收集81~83℃馏分套用。

甲醇、乙醇、异丙醇的回收：将甲醇、乙醇或异丙醇溶液，用分馏塔蒸馏。

回收甲醇时，收集64~65℃馏分套用；回收乙醇时，收集78~79℃馏分套用；回收异丙醇时，收集81~83℃馏分套用。

思考题
参考文献
[1] 陈平，《制药工艺学》，湖北科学技术出版社，2008。

[2] 陈仲强、陈虹，《现代药物的制备与合成（第一卷）》，化学工业出版社，2008。

[3] 陈芬儿，《有机药物合成法（第一卷）》，中国医药科技出版社，1999。

[4] 赵临襄，《化学制药工艺学》，中国医药科技出版社，2003。

[5] 李旭琴，《药物合成路线设计》，化学工业出版社，2009。