第七章 流行病学实验研究.ppt

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与观察性的队列研究相比：
前瞻的、设立对照、施加干预、验证病因 假说的能力强。重复性好，但结论外推受 限。
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一、概述
一、实验指对研究对象有所“干预”。 流行病学实验是指研究者的控制下，人 为地改变研究对象的一个或多个因素， 前瞻性的观察‘干预’的效应。 如果一个或多个因素的改变是由于自然 因素造成的，称“自然实验”。
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二）现场试验和社区试验的设计类型 1、平行随机化对照试验 2、类试验
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三）现场试验和社区试验研究对象的选择 1、预期发病率高和基础条件较好的人群 2、能从干预措施中获利最大的人群 3、排除对干预措施有较大风险的人群
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n 2z z 2 1 21 1
1 2 2
1 2 2
n 21sc2
x1 x2 2
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3、随机分配
1）成组比较的试验 完全随机分组方式，大 样本可以很好的保持均衡
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三）举例
西立发他汀治疗原发性高胆固醇血症的 平行随机对照试验
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第三节 现场试验和社区试验
一、概述 现场试验和社区试验指在现场环境下对 自然个体进行的试验，给予的干预包括 治疗或预防的，健康教育或行为改变措 施，生物或社会环境的改变措施等。现 场试验接受干预的单位是个体，社区试 验接受干预的单位是群体。
随机化方法决定受试者接受处理的顺序， 可以很好的保持受试者特征在各组之间的 可比。
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3、析因设计 多种处理因素交叉形成不同的 组合，对他们同时进行单独作用和交互作 用的评价。
4、序贯设计 对陆续或序贯进入的每一批受 试者获得数据后，及时进行分析，一旦可 以做出结论就可以结束试验。这样可以避 免样本浪费。
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5、资料分析 定性指标，定量指标，生存资料
保护比指标
保护比指安慰剂组如果接受干预措施，可 减少发病或死亡的比例；或指干预组因接 受干预措施而减少的发病或死亡的比例。 （保护功效或预防分数）
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PE I 0 I E 1 RR I0
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3、III期临床试验 扩大的多中心（大于3个） 随机对照试验（1000~3000人），进一步评 价有效性，监测副作用。
4、IV期临床试验 新药上市后长期用药效果 的监测。远期效果及罕见副作用的监测。
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二）临床试验的分类
1、平行设计 两组或多组对象同时由同一研 究者给于不同的处理，并进行随访。两 组除了处理不同外，其余条件均保持相 同。
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四、流行病学实验设计的原则
1、 设立对照 影响流行病学实验结果的因素 很多，很难通过实验室或其他外在条件 的控制来消除，设立对照使在研究刚开 始的时候，两组在有关方面相当近似或 可比。这样实验结果的组间差别才能归 于干预的效应。
** 设立对照应注意避免对照组受到“沾 染”，或试验组有额外的“协干预”存 在。
试验组 对照组
有效 随访
无效 有效 随访 无效
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2、样本含量 1）随访疗效为分类资料 四个参数：试验组治疗有效率
对照组有效率 检验水准（第一类错误概率） 检验效能（把握度）
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2）随访疗效为定量资料 四个参数
试验组观察指标的均数和标准差 对照组观察指标的均数和标准差 检验水准（第一类错误概率） 检验效能（把握度）
观察结果
4）进入洗脱间期，确认第一次作用消失 5）第二次给予治疗和对照处理，盲法随访、
观察结果
6）资料分析、总结报告
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试验组 样 本
对照组
洗脱间期 洗脱间期
试验组 对照组
有效
无效 有效
无效
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2、样本含量 同平行随机计算公式，最后样本量减半
3、随机分配 1）成组随机分配（分配方法同平行随机） 2）先配对再随机分配
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当效应指标采用有效率时，保护比的计算 公式为：
PE TE T0 1 T0
应用于临床试验，保护比称为治疗有效比 归因保护率指安慰剂组如果接受干预措施， 可减少发病率或死亡率；或指干预组因接 受干预措施而减少的发病率或死亡率。
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二）单组时间序列设计
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4、治疗随访
交叉试验要求两次处理的随访时间不能过 长，而洗脱间期足够长以清除前一次处理 的遗留效应。因此，不适合于处理效应持 续过久或出现不可逆拮据的处理。适于慢 性病的研究。
在整个随访过程中应避免失访（脱落）
评价指标同平行随机
5、资料分析
注意是否存在时期效应和遗留效应
是指仅有实验组而没有对照组，在给予 干预措施后进行多时点测量的试验设计。 多时点测量获得的是时间序列数据。
因研究对象或研究者的主观因素造成的偏 倚可来自设计阶段、收集资料阶段和分析 阶段。均可用盲法加以消除。
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五、流行病学实验的偏倚
1、向均数回归 实验前具有异常高或异常低 的极端测量值的受试者，再测量时其测 量值有自发向均数靠近的倾向。
2、情景效应 实验所特有的情景所造成的效 应。
试验）。
社区实验：1945年美国饮水加氟预防龋齿的研究。
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三、流行病学实验的分类
一）分类
1、临床试验：又称为治疗试验，是临床上用来判 断药物或疗法是否有效的医学研究。研究对象 是病人，在医院或其他医疗环境下进行。
2、现场试验：指在现场环境下对自然个体进行的 试验，给予的干预包括治疗或预防的，健康教 育或行为改变措施，生物或社会环境的改变措 施等。接受干预的单位是个体。
第七章 流行病学实验研究
卫生系
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流行病学实验研究是流行病学中常用的研 究方法之一。是指在研究者的控制下，给 研究对象施加干预措施，以观察其对疾病 或健康状态的影响。其成功与否主要取决 于研究者控制实验条件的能力。主要包括： 临床实验、现场实验和社区实验。
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5、资料分析 定量指标： 定性指标： 生存资料：
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二）交叉随机化对照试验
指每一个受试者既接受试验处理又接受 对照处理，其先后顺序通过随机化来确 定的试验
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1、设计 1）按要求从研究总体中选取合格病例 2）随机化决定受试者接受治疗和对照的顺序 3）第一次给予治疗和对照处理，盲法随访、
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五）临床实验研究对象的选择 1、应有入选和排除标准 2、符合纳入标准的受试者应按顺序尽量纳入 3、受试者能获得健康效应 4、受试者知情同意
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二、随机化对照试验的设计与分析
指在有对照的实验中，受试者成为处理 组或对照组是随机分配的。
一）平行随机化对照试验
随机化方法使每一受试者分配到试验组 和对照组的机会均等，可以很好的保持 两组的均衡性。
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2、交叉设计 每个受试者顺序接受两种或两 种以上的处理，在不同处理之间有洗脱间 期，即每个受试者先后作为不同处理组的 成员，既接受治疗又作为对照。常用于同 一种药物两种或多种配方的临床试验。
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2、随机化
将研究对象随机的分配到实验组和对照组 中去，以平衡两组中已知和未知的混杂因 素（使非处理因素在组间的分配均衡）， 从而提高两组的可比性 。
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3、盲法 指在临床试验中，不让受试者、研 究者和其他有关工作人员知道受试者接受 的是何种处理、从而避免主观因素的影响 而造成的效应测量的不可比。
3、社区干预试验：选择整个社区进行试验，干预 是针对整个社区的。接受干预的单位是群体。
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二）设计方法
1、随机化对照设计 设立对照组，随机分配 研究对象到两组中。受控条件好。
2、类实验（半实验） 设立对照组，但不能 做到随机化分组，或没有对照组。受控条 件较差。
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3、样本含量
4、干预随访
1）干预方案
2）试验期随访
A.确定随访结局 健康效应的改变（发病或 死亡的减少），现场和社区试验需要建立 社区登记系统来完成结局的收集。
B.避免组间的“沾染” 现场和社区实验研 究对象的行为受很多因素影响，特别是对 照组会主动寻求医疗帮助，造成“沾染”。
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2）配对比较的试验 配对随机分配方式，小 样本保持均衡。
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4、治疗随访 1）治疗方案 2）试验期随访
洗脱筛选期 排除以前用药的效应
随访期 记录受试者的研究资料（治疗前记 录、用药记录、不良反应记录、各次随访 检查记录、失访病例原因等）
疗效指标 效应值改变、治愈、缓解、有无 复发、并发症以及生存时间等
3、失访偏倚
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第二节 临床实验
一、临床实验概述
一）临床实验的分期
1、I期临床试验 实验室和动物实验过后，在 人体（10~30人）进行的药理学、药代 动力学、安全性、安全剂量范围、副作 用的研究。
2、II期临床实验 随机盲法对照实验，初步 评价药物的有效性，进一步评价安全性， 推荐临床剂量（100~300人）。
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二、类试验的设计与分析
类试验是指没有随机分配甚至没有对照 的试验设计类型。
一）非等同比较组设计
是指没有随机分配的平行对照设计，组 间均衡性低。
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1、设计 1）按要求从研究总体中选取合格研究个体或
群体
2）将受试者匹配方式分配到试验组和对照组 3）给予干预和对照处理，随访观察结果 4）资料分析、总结报告
2019-8-19
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3、双盲试验 受试者和研究者均不知道处理 的分配情况，仅研究设计者知道处理的分 配。可以避免来自于研究者和受试者双方 面的干扰。当疗效和安全性指标受主观因 素影响较大、或使用综合评价指标时，必 须使用双盲试验。
4、三盲试验 受试者、研究者和资料的分析 者都不知道处理的分配情况
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一、现场试验和社区试验的分期
1、解释性试验 新干预措施的早期小规模研 究。验证在理想条件下（自愿者、依从 性好）的效果，外推受限。可提供有价 值的信息。
2、示范性研究 实用性研究，初步验证有效 的干预措施在大规模推广前的研究，验 证在现实条件下干预措施的有效性和可 行性。
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病例 选取 匹配 总体 样本 分配
试验组 对照组
有效 随访
无效 有效 随访 无效
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2、分组方法 匹配分组 1）个体匹配 2）成组匹配 3）整群匹配 以群体为单位进行成组匹配
作为对非随机的补救，可以先分组再随机 决定接受处理或对照。
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指受试者随机进入试验组和对照组，同 时给予不同处理，并且在试验中始终处 于相同条件。
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1、设计 1）按要求从研究总体中选取合格病例 2）将受试者随机分配到试验组和对照组 3）给予治疗和对照处理，盲法随访，观察结
果
4）资料分析、总结报告
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病例 选取 随机 总体 样本 分配
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二、流行病学实验的历史回顾
最早的流行病学实验研究：实验动物的传染病
流行模型的研究
早期的流行病学实验研究是：临床治疗试验的
研究，经典的例子是James Lind关于坏血病的 研究，Goldberger关于糙皮病的研究和 George Baker关于铅绞痛的研究。
早期的人群实验：传染病疫苗的预防试验（现场
2019-8-19
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三）临床试验的对照组类型 安慰剂对照
内部对照 空白对照 阳性对照 剂量-反应对照
外部对照
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四）临床试验的盲法
1、开放试验 不用盲法的试验。如手术效果 的评价
2、单盲试验 受试者不知道自己接受的是何 种处理，而研究者和资料的处理者知道 处理的分配情况。可以避免来自于受试 者方面的干扰。