海洋生物制药资料

延长 (APD及ERP)的药物，可控制心律失常，这些药物 均可阻断钾通道。钾通道的种类很多，大致可分为二 大类：
(1) 电压依赖性钾通道
瞬时外向钾电流（Ito）：在去极化电流如INa使膜电压 改变后，即刻引起Ito出现AP的I相。Ito有2个组分。Ito1， 持续时间较短，对4-AP（4-aminopyrine，4-氨基吡啶） 敏感。Ito2持续时间较长，为钙所激活。Ito的增强，复 极过程加速。相反Ito被抑制，则复极过程延迟。Ito1的 相关基因已被克隆出Kv1.2，Kv1.4，Kv2.1，Kv4.2。 在病变心脏中，这一钾电流家族的mRNA表达有所改 变。
II 类药物能阻断心脏的受体，对抗儿茶酚胺类对心脏 的作用，降低窦房结、房室结和传导组织的自律性， 减慢传导，延长APD和ERP。
III 类药物主要阻滞心肌钾通道，延长心房肌、心室肌 及传导组织的APD和ERP，对自律性无明显影响。
IV 类药物主要阻滞心肌慢钙通道，抑制胞外Ca2+内流， 能减慢房室结的传导，消除房室结的折返。
海洋生物制药
主讲人： 许东晖 梅雪婷 中山大学生命科学学院 中药与海洋药物研究室
当代新药研究的新思路
目前，美国、德国、日本等国家利用人类基因组计划 的最新研究成果，将人类重大疾病相关基因克隆于体 外细胞表达系统，直接用以快速筛选评价受试物的药 理作用。由于直接采用人类疾病相关基因进行药物筛 选，可明确活性物质的作用位点和机理，同时可保持 药物筛选结果与临床实验的相对一致性，大大降低临 床实验的风险性。
钾离子通道百度文库心血管疾病
生物膜电位是可兴奋细胞膜内外侧电位的电位差。电位差是由于 细胞膜对某些离子的选择性通透而产生的。其静息膜电位一般为60~-90mV，膜内带负电荷呈负极性。
1902年伯恩斯坦（Bernstein）提出神经细胞膜对K+离子有选择性 通透的“膜学说”。1952年霍奇金运用电压钳法研究枪乌贼巨大 神经纤维上对神经膜在静息和动作电位的离子机制，表明神经膜 在静息时仅允许K+从膜内流出，活动时仅允许Na+流进膜内，提 出并验证了“钠离子通道学说”。
快活速组延分迟，性此整部流分外电向流钾对电复流极的（效IKr应），：随为心快率速快激慢活而及异失。 在的影心响率更快长时。IKr较弱，而心率慢时IKr较强，对复极过程
在先天性LQTS的患者中，有些由于染色体中的HERG 基因的变异而失活。该通道的l~4个亚单位，因遗传变 异降而，使使通复道极蛋 过白程失延活迟，，使QTI间Kr 减期少异2常5％延－长1，00易％于。诱IK发r下严 重心律失常，乃至心脏猝死。
1955年卡斯特罗对神经－肌肉接头突触传递过程的研究发现：突 触后膜终板电位发生，是由于神经递质乙酸胆碱（ACh）作用于 终板膜上受体的结果，从而确认了受体化学递质调控的通道。
1973年和1974年阿姆斯特郎和凯恩斯分别在神经轴突上测量到与 离子通道开放相关的膜内电荷运动，称为门控电流，确认了离子 通道的开放与膜中离子运动的关联性。
膜电位变化的异常导致心律改变，发生心动过速、心 律过缓或不齐，统称为心律失常（Arrythmia）。心律 失常可分为快速型和缓慢型两类。心律失常均指快速 型心律失常，包括心房扑动、心房纤维性颤动、阵发 性室上性的心动过速、室上心动过速和过早搏动等。
室性心律失常的主要危险是室颤，下列因素参与它的 形成：(1)心律失常；(2)心肌缺血；(3)心功能不全；(4) 神经因子及电介质不平衡。当心肌缺血时，它在心肌 微循环内形成梗塞，加重缺血损害及诱发心律失常。
膜片钳（Patch clamp）技术：又称单通道记录技术。用特制 玻璃微吸管吸附于细胞表面，使之形成10~100G的密封
（Gigaseal），被孤立的小膜片面积为m2量级，内中仅少
数离子通道。然后对该膜片实行电压钳位，可测量单个通 道开放产生的pA（10-12A）量级电流。通过观测单个通道开 放和关闭的电流变化，可直接得到各种离子通道开放的电 流幅值分布、开放机率、开放寿命分布等功能参量，并分 析它们与膜电位、离子浓度等之间的关系。还可将吸管吸 附的膜片从细胞膜上分离出来，以膜的外侧向外或膜的内 侧向外等方式进行实验研究。
缓均慢缓延慢迟。整当流心外肌向被钾去电极流化（后I，Ks开）始：缓为慢，地其激激活活与，失随活后 逐渐增强，到3相的中点达最大值，而后又渐次减少而 失体IKS活激是。活复当时极心过IKS率程亦快使被时膜增，电强此流，回部由到分于复电缓极流慢状占失态IK活的的而绝主向大要4电部相流分延。。伸β。受
室颤在本质上是由于心肌离子通道的病变，使各个心 肌纤维的电活动由同步现象转化为去同步现象，这一 过程可能与胞内信息传递系统的改变相关。
抗心律失常药根据对心肌电生理的影响和作用机制， 可分类4类：I类药物能阻断心肌细胞膜快的通道，抑 制4相Na2+内流，降低自律性，不同程度地减慢0相除 极和减慢传导。
因此，由于绝大部分陆生的动植物活性成分已获得筛 选，科学家转向从海洋生物或原始森林中寻找药用活 性成分。美国、欧盟等国家已对红海、地中海等海域 的海洋生物进行药物筛选，现对开始转向南海海域的 海洋生物资源活性物质的筛选。由于我国对海洋生物 资源的保护政策，外国同行主要从越南、菲律宾等国 获得南海海洋生物样品，进行快速高效的药物筛选， 对具有开发价值的活性物质及结构进行专利保护。
电压钳（Voltage clamp）技术：将玻璃微电极插入细胞内， 施加一跨膜电压并把膜电位固定于某一数值，即可测定该 膜电位条件下离子电流随时间变化的动态过程。利用药物 或改变细胞内外的溶液成分，使其它离子通道失效，则可 测定被研究的某种离子通道的功能性参数，并能测量和分 析通道的门控电流的特性。

延迟性整流外向钾电流（Ik）：发生在Ito稍后，在整个 复极过程中。电流的方向为内向或外向，而整流后总 的效应是外向的。Ik流向胞外，使K+外流，心肌细胞快 速回复到静息时的膜电位。按照由去极化膜电压的激 活速率及失活速率，分为3种：IKr，IKs，IKur。