遗传性共济失调临床和基因诊断进展
遗传性共济失调精选全文完整版
可编辑修改精选全文完整版遗传性共济失调遗传性共济失调( hereditary alaxia , HA)是-组以慢性进行性共济失调为特征的遗传变性疾病,约占神经遗传病的10% ~ 15%。
其特征包括明显的家族遗传背景和脊髓、小脑、脑干损害为主的病理改变。
此外脊神经、脑神经、交感神经、基底节、丘脑、下丘脑、大脑皮质等均可受累。
发病年龄多在20 ~40岁,但也有婴幼儿及老年发病者。
临床上常伴有复杂多变的其他系统损害所致的症状和体征，即使同一家族的患者也可以表现出高度的临床异质性。
大部分遗传性共济失调的病因和发病机制尚未阐明,酶缺乏、生化缺陷、三核苷酸动态突变、线粒体功能缺陷,DNA修复功能缺陷、离子通道基因突变等与发病有关。
根据遗传方式可将遗传性共济失调分为:①常染色体显性遗传性共济失调，最常见，如脊髓小脑性共济失调( sincerebellar ataxia , SCA)、齿状核红核.苍白球-丘脑底核萎缩( DRPLA)、发作性共济失调、遗传性痉孪性共济失调等;②常染色体隐性遗传性共济失调,如Friedreich型共济失调、共济失调-毛细血管扩张症等;③X连锁遗传性共济失调;④伴有线粒体疾病的共济失调。
一、Friedreich 型共济失调Friedreich型共济失调( Friedreich ataxia, FRDA)是最常见的常染色体隐性遗传性共济失调，由Friedreich( 1863年)首先报道。
欧美地区多见,东亚(包括中国)罕见,人群患病率是2/10万,近亲结婚发病率高。
主要临床特征为儿童期发病,进行性上肢和步态共济失调伴锥体束征、构音障碍、深感觉丧失、弓形足和心脏损害等。
病因及发病机制绝大多数情况下, Friedreich型共济失调是由于9号染色体长臂9q13-21. 1上的frataxin基因内含子区内GAA三核苷酸序列扩增突变所致。
正常人GAA重复扩增的次数少于42次,而Friedreich型共济失调的患者重复扩增的次数或长度达到66~1700个拷贝,形成异常螺旋结构抑制基因的转录，fratxin蛋白表达水平减少和功能丧失,导致脊髓、小脑和心脏等部位的细胞分化、代谢障碍而发病。
卫生系列高级专业技术资格业务能力等级标准——神经内科
卫生系列高级专业技术资格业务能力等级标准——神经内科一、遗传性共济失调的临床分型、基因分析、鉴别诊断；亨廷顿舞蹈病、进行性核上性麻痹、肝豆状核变性的诊断及鉴别诊断；肝豆状核变性的治疗；朊蛋白病的诊断、鉴别诊断；多灶性白质脑病、脑白质营养不良的诊断和鉴别诊断；伴有皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病、脑淀粉样血管病、脑底异常血管网病及少见病因的脑血管病（纤维肌营养不良、动脉夹层）的诊断和鉴别诊断；脑桥中央髓鞘溶解症的诊断（包括病因诊断）、鉴别诊断和治疗；脑动脉狭窄（颅内外）的介入诊断及治疗。
二、Alzheimer病、额颞痴呆和PICK病、路易体痴呆的诊断和鉴别诊断；痴呆的诊治进展；重症肌无力和多发性肌炎的诊断、鉴别诊断、病因分析及诊治进展；肌无力综合征、脂质沉积性肌病、糖原沉积病的诊断和鉴别诊断；进行性肌营养不良、强直性肌营养不良、腓骨肌萎缩症、线粒体肌病（包括线粒体脑肌病）、遗传性痉挛性截瘫的诊断和鉴别诊断；神经皮肤综合症的诊断、鉴别诊断脑动脉炎的诊断（包括病因诊断）、鉴别诊断、治疗；脑梗死超早期动静脉溶栓治疗；脑动脉狭窄及盗血综合征的诊断和内科治疗。
三、多发性硬化症、视神经脊髓炎、急性播散性脑脊髓炎、放射性脊髓病的诊断及鉴别诊断、治疗；螺旋体感染性疾病及艾滋病神经系统病变的诊断、鉴别诊断及治疗；急性（慢性）炎症性脱髓鞘性多发性神经病的诊断、鉴别诊断及治疗；运动神经元病、多系统萎缩的诊断和鉴别诊断；脊髓血管病、脊髓空洞症、颅颈区畸形、脊髓亚急性联合变性的诊断和鉴别诊断及治疗；小舞蹈病、迟发性运动障碍的诊断和鉴别诊断；颅内静脉窦及脑静脉血栓形成的诊断、鉴别诊断及治疗。
四、昏迷的病因诊断及治疗；癫痫持续状态的诊断（包括癫痫分型诊断）及成功救治；脑干梗死、脑干出血及分水岭脑梗死的诊断（包括定位诊断、病因诊断及发病机制诊断）；血管性痴呆的诊断、鉴别诊断及治疗；伴有动脉瘤的蛛网膜下腔出血的诊断、病因诊断及内科治疗；单纯疱疹病毒性脑炎、化脓性脑膜炎、结核性脑膜炎、新型隐球菌脑膜炎、脑囊虫病的诊断及鉴别诊断；急性脊髓炎和脊髓压迫症的诊断（包括定位诊断）、鉴别诊断及治疗。
共济失调诊治指南
共济失调诊治指南遗传性共济失调【概述】遗传性共济失调(hereditary ataxia，HA)是一组以小脑和其联系组织为主要病损部位的慢性进行性遗传病。
临床上表现为自下肢开始的缓慢进展的共济失调。
病理学上变性改变除主要累及小脑外，还累及脊髓后柱、锥体系、锥体外系、脑桥核、基底节或其他脑部位，并出现相应的症状和体征。
而其他解剖部位的病损则不一定出现相应的症状和体征，病理改变和临床表现的不一致性是遗传性共济失调疾病的特点之一。
另外，不同家族和同一家族的不同成员之间，其病理学改变和临床表现也不尽一致，是遗传性共济失调的另一特点。
【流行病学】HA的发病率占神经系统遗传病的10% ~15%。
流行病学的资料表明,本病的发病率较低,但在很多国家和地区均有发生,不同的疾病类型其患病率在不同的国家、民族也有较大的差异。
例如本组疾病中常见的类型马查多-约瑟夫病(MJD)在某些地区患病率颇高,最高的是葡萄牙所属亚速尔群岛,患病率为40. 8/10万,其中的Flores岛高达900. 0/10万,而葡萄牙本土为9. 0/10万。
弗里德赖希(Friedreich)共济失调在欧洲患病率较高,在瑞士患病率为1. 0/5万,在亚洲就少见。
齿状核红核苍白球路易体萎缩症(dentatorubral-pallidoluysian arophy ,DRPLA)在日本多见,约占HA的1/3,但在其他国家均罕见。
我国自1958年首次报道HA以来,至2005年底共有文献100余篇,病例800多例,家系180多个,其中以小脑型共济失调最多。
20世纪90年代之前的报道主要依靠临床症状为诊断依据,近年来报道的病例均是经基因诊断证实的SCA,其中以MJD最多见,占40%~50%,次之为SCA2型(SCA2)、SCA1型(SCA1), SCA 6型(SCA6)少见。
这些研究引导我们重新认识这类疾病的确切分类和在我国的患病率问题。
【病因及发病机制】HA的病因和发病机制尚未阐明, 大多有家族遗传史，呈常染色体隐性或显性遗传。
共济失调诊断和鉴别诊断
诊断流程
实验室检查：进行血液、尿 液、脑脊液等实验室检查
体格检查：观察患者的步态、 平衡、协调等
病史采集：了解患者的病史、 家族史、生活习惯等
影像学检查：进行CT、 MRI等影像学检查
神经电生理检查：进行肌电 图、脑电图等神经电生理检
查
基因检测：进行基因检测， 了解遗传因素对共济失调的
影响
鉴别诊断
与其他神经系统疾病的鉴别
帕金森病： 主要表现 为静止性 震颤、肌 肉强直、 运动迟缓 等
小脑共济 失调：主 要表现为 步态不稳、 平衡障碍 等
脊髓小脑 共济失调： 主要表现 为步态不 稳、平衡 障碍、肌 张力降低 等
遗传性共 济失调： 主要表现 为步态不 稳、平衡 障碍、肌 张力降低 等
酒精中毒 性共济失 调：主要 表现为步 态不稳、 平衡障碍、 肌张力降 低等
张力降低等
酒精中毒性共济失调：主要 表现为步态不稳、平衡障碍、
肌张力降低等
药物中毒性共济失调：主要 表现为步态不稳、平衡障碍、
肌张力降低等
鉴别诊断的方法和注意事项
临床表现：观察患者的步态、 平衡、协调等表现，判断是 否存在共济失调
实验室检查：进行血液、尿 液、脑脊液等实验室检查， 排除其他疾病
影像学检查：进行CT、 MRI等影像学检查，观察大 脑、小脑等部位的病变情况
言语障碍：说话含糊不清，发音不准确
眼球运动异常：眼球震颤，无法保持稳定
感觉障碍：感觉迟钝，对疼痛、温度等感 觉不敏感
诊断标准
临床表现：步态不 稳、平衡障碍、动 作协调困难等
辅助检查：神经电 生理检查、影像学 检查、基因检测等
诊断依据：临床表 现、辅助检查结果、 病史等
鉴别诊断：与其他 神经系统疾病、代 谢性疾病、遗传性 疾病等相鉴别
遗传性共济失调(二)
因 。对 椎体束 征 出 现在 疾 病 的早 期 还 是 后 期 ， 见 意
不一 ， 有认 为后期可 有 Ｂ ｂｎｋ 征 ， 认 为发 病 初 期 ａ ｉｓｉ 有
（０— ５ 岁 问发 病 、 慢 发 展 ， 不 危及 生命 。 ２ ５） 缓 常
首 发和 主要 的症状 是小 脑共 济 性失 调 。 以后 出现 肌
２ １ １ Ｆｉ ｔ ｅ ． ． ｒ ｄｅ ｈ型共 济失 调 因 发病 年 轻 （ ５岁 ｅ ｉ ２
脊柱 侧弯 可 以很 严 重 和发 生率 很 高 ， 统 计 ， 据 脊 以前 ， ８岁 一１ 或 ５岁 ， ５岁 ～１ 或 ８岁 ） 脊 髓 的受 累 弯 ， ， 比脑 干和小 脑更 明显 ， 而名 为少 年脊 髓 型共 济 失 调 。 柱 后 侧 弯 见 于 ８％ ～１０ 的 Ｆ Ａ 病 人 ， 中 ， ５ ０％ Ｒ Ｄ 其 遗 传 方式为 Ａ Ｒ。缺 陷基 因在第 九 号染色 体 长 臂上 ，
青 海 医药 杂 志 ２ 年 第 ４ 卷 ２期 ０１ ０ ０
・
７７ ・
遗传性共济失调（ 二）
北京 市脑 血 管病 医院 （０５０ 涂 雪松 １ １０ ） ２ 遗 传性共 济失 调 的临床 特点
２ １ 临床表 现 ．
此外 ，Ｒ Ａ 的骨 骼 畸形 也 十 分 突 出 ， 统 计 ， ＦＤ 据 ９ ％ 的患者 有骨骼 畸形 并 可优 于共济 失 调 出现 。骨 ０ 骼 畸形 表 现 在 脊 柱 和 足 部 。表 现 在 脊 柱 为 脊 柱 侧
消 失 ， 觉减退 加 腱 反 射 消失 在 发 病 时便 出现 已经 感
三峡库区遗传性脊髓小脑型共济失调家系基因突变的研究
重庆医学 ２０ ０ ８年 ４月 第 ３ ７卷 第 ７期
６９１
・
论
著 ・
三 峡 库 区遗传 性 脊 髓 小脑 型 共济 失 调 家 系基 因突变 的研 究
黄 丽华 ， 亚岚 ， 干 张 猛 ， 志 强 ， 华 东△ 许 周
（ 第三 军 医大 学大坪 医院野 战 外科研 究所神 经 内科 ， 庆 ４ ０４ ） 重 ０ ０ ２
Ｈ ＵＡ Ｎ Ｇ Ｌ ｉｈｕ ， — ａ Ｇａｎ Ｙａ—ａｎ ， ｌ ＺＨ Ａ Ｎ Ｇ Ｍ ｅ ， ｔａ１ ｎｇ ｅ ．
（ ｐ ｒｍｅ ｔ ｆ Ｎｅ ｒ ｌｇ Ｄａ ｌ ｇ Ｈｏ ｐ ｔ ｌ Ｔ ｉｄＭｉ ｔ ｒ ｄ ｃ ｌＵ ｉｅ ｓ ｙ， ｈ ｎ ｑｎ ０ ０ ２ Ｃ ｉ ａ Ｄｅ ａ ｔ ｎ ｕ ｏｏ ｙ， ｐ ｎ ｓ ｉ ， ｈ ｒ ｌ ａ ｙ Ｍｅ ｉ ｎ ｖ ｒｉ Ｃ ｏ ｇ ｉｇ ４ ０ ４ ， ｈｎ ） ｏ ａ ｉ ａ ｔ
检 测 出该 家 系 内 ６名 患 者 和 ３名 症 状 前 患 者 为 Ｓ Ａ３型 基 因 突 变 。 结 论 三 峡 库 区 该 例 Ｓ Ａ３型 家 系患 者 存 在 Ｓ Ａ Ｃ Ｃ Ｃ ３型基 因
突 变 ， 临床 诊 断 结 果 一 致 。 与
关 键 词 ： 传 性 脊 髓 小脑 型 共 济 失调 ３型 ； ｘ ３基 因 ； 因 突变 ； 庆 遗 Ａｔｎ 基 重
摘 要 ： 目的 研 究 三 峡 库 区 重 庆 市 首 例 诊 断 遗 传 性 脊 髓 小 脑 型 共 济 失调 ３型 （ ｃ ） 基 因 突 变和 临床 特 征 。 方 法 运 用 Ｓ Ａ３ 的
聚 合 酶 链 反 应 、 脂 糖 凝 胶 电泳 等技 术 对 一 个 表 现 为 共 济 失 调 的 家 系 （４名 成 员 ， 琼 １ 包括 ６名 患 者 ） Ａｔｎ 的 ｘ ３基 因进 行 检 测 。 结 果
遗传性脊髓小脑共济失调一家系13例报告
共 济 失 调 （ｐｎ ｃｒｂ ｌ ｒａａｉ， Ｃ 最 为 常 见 。 ｓｉｏｅｅｅ ａ ｔ ａ Ｓ Ａ） ｌ ｘ
例 ２ 先 证者 姐 （ ： ，７岁 ， 反 复 头晕 、 Ⅲ５ 女 ５ 因“ 行走 不稳 ４年余 ， 剧 １个 月 ” 诊 人 院 。患 者 人 加 就 院 ４年前无 明 显诱 因 出 现 反 复 头 晕 、 走 不 稳 ， 行 右
病 例 报 告 ・
遗 传 性 脊髓 小脑 共 济 失 调 一 家 系 １ 报 告 ３例
宋 叶华 牛建 平 张奕 文 彭瑞强 徐娜
遗 传 性 脊 髓 小 脑 共 济 失 调 （ｈｒ ｉ ｒ ｅｅ ｔ ｙ ｄａ ｓｉｏｅｅｅｌ ｔ ｉ） 一 类 单 基 因遗 传 的神 经 系 ｐ ｃｒｂｌｒ ａ ａ 是 ｎ ａａ ｘ
传 的 Ｓ Ａ 分 为 Ｓ Ａ 、 Ｃ ２ Ｓ Ａ ／ Ｄ、 Ｃ ４、 Ｃ Ｃ １ Ｓ Ａ 、 Ｃ ３ ＭＪ Ｓ Ａ Ｓ Ａ Ａ Ｃ ２ Ｄ Ｐ Ａ 等 型 。 目前 认 为 ， 部 分 Ｃ ５、 Ｄ Ａ 、 Ｒ Ｌ 大 遗 传性 脊髓 小 脑 性 共 济 失 调 是 由于 三 核 苷 酸 序 列 重 复扩 增 所 致 ， 有 研 究 认 为 主 要 集 中在 ３个 方 也 面 ： 缺乏 或功 能异 常 ， 基 酸 及 神经 递 质失 衡 ， 酶 氨 核
无 力 ， 吞 咽 困难 ， 反 复头 晕 、 无 无 头痛 ， 视物 模 糊 、 无
双影 ， 视力 减 退 ， 无 无意 识 丧失 、 搐 ， 大 便失 禁 ， 抽 无 无黑朦 、 厥 ， 晕 未行诊 治 。ＭＯ Ａ ６分 ， ＭＳ ２ Ｃ１ Ｍ Ｅ ６分 。 查体 ： Ｐ １０ １０ｍ ｇ 营养 良好 ， Ｂ ５ ／ ０ ｍ Ｈ ， 体态 正常 。神 志清 楚 精 神 好 ， 底 步态 增 宽 ， 基 直线 行 走不 能 。构 音 障碍 ， 语 呆 板 。双 眼 向右 注 视 可 见 水 平 眼震 ， 言
遗传性共济失调PPT课件
数 共济失调、感觉性轴性神经病、
病 比 染色 正常 异 起病 病 临床表现
名 例 体 CAG 常 年 程
位点
CA 龄
G （岁）
SAC 罕见 11p11-
5
q11
10-68 >25 共济失调、小脑萎缩、脑干 正常、进展缓慢
2024/2/6
SCA17
SCA17：发病年龄19～48岁，表现为 步态不稳、痴呆和帕金森综合症
基因诊断重复频率为47-55（正常为 29-42）
MRI表现为弥漫性皮层和小脑萎缩
2024/2/6
谢谢
2024/2/6
SCA1，SCA2，SCA3，SCA6，SCA7， SCA17是由于各自基因的CAG三核苷酸 重复扩展致病．这些扩展序列编码多聚 谷氨酰胺(polyglutamine，PolyQ)链，被 称为多聚谷氨酰胺疾病。
2024/2/6
常见损害部位
神经系统 主要部位：小脑、脑干和脊髓 次要损害部位：周围神经、交感神经、丘脑、基 底节等
龄相对较晚 SCA7以视网膜变性、小脑性共济失调为特点 SCA8主要表现为小脑综合征、晚发痉挛状态和较轻感
觉性神经病
2024/2/6
疾病特征性表现
SCA10为伴或不伴癫痫的单纯的小脑综合征 SCA11除单纯小脑综合征外，多为病程良性，伴有腱
反射亢进 SCA12早期有上肢震颤、晚期可出现痴呆 SCA13多为儿童早期发病，以小脑综合征和精神发育
共济失调、痴呆、帕金森 综合症、腱反射增高
病名 比例 染色 体
位点
SAC1 罕见 8
SAC1 罕见 9/22
最新遗传性共济失调诊治专家共识
2024遗传性共济失调诊治专家共识要点（全文）遗传性共济失调（hereditary ataxia，HA）是一大类以共济失调为主要特征的神经遗传性疾病。
主要病变部位为小脑、脑干、脊髓及其传导纤维，亦可累及大脑皮质、基底核、丘脑、脑神经、脊神经、自主神经等。
HA 具有高度的临床异质性，从婴儿期到成年期均可发病，临床表现以共济运动障碍为主，伴有锥体束、锥体外系症状以及周围神经病等神经系统受损表现，也可累及心脏、内分泌、骨骼、皮肤、视网膜等神经系统以外的器官系统。
遗传方式包括常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传、X-连锁遗传和线粒体遗传，散发病例亦不少见，提示HA具有高度遗传异质性。
核苷酸重复序列异常扩增突变，特别是三核苷酸重复序列异常扩增突变是HA的主要病因之一；基因组错义/无义突变、插入/缺失突变、剪切位点突变等是HA的另一类主要病因，但仍有部分患者未找到致病基因及其变异。
目前大部分HA尚无对因治疗方法，临床上多以对症治疗为主，结合康复治疗、护理照料；少部分HA亚型经特殊治疗后症状可显著改善。
近10年来，HA的诊疗研究取得了较大进展。
为更好地提升临床医师对HA 的规范化诊治水平，我们对2015版《遗传性共济失调诊断与治疗专家共识》进行了更新和完善，并基于循证医学证据制订了推荐意见。
本专家共识的推荐等级和证据级别标准参考了《中国肝豆状核变性诊治指南2021》。
分子分型HA遗传异质性大，根据遗传方式可将HA分为以下4种。
一、常染色体显性小脑性共济失调（autosomal dominant cerebellar ataxia，ADCA）ADCA患者一般在30~50岁隐袭起病，病情缓慢进展，也有儿童期、青少年期及老年期起病者。
1. 脊髓小脑性共济失调（spinocerebellar ataxia，SCA）：是最常见的ADCA，目前已发现的SCA亚型（基因型）已超过50种，小脑性共济失调和小脑、脑干、脊髓变性萎缩是其共同特征，不同亚型其他临床症状和体征有所差异。
共济失调基因检测报告
共济失调基因检测报告共济失调是一种遗传性疾病，主要表现为运动协调障碍和姿势不稳。
对于患有共济失调的患者来说，及早的基因检测是非常重要的。
通过基因检测，可以帮助医生更好地了解患者的病情，为患者制定个性化的治疗方案提供重要依据。
基因检测是通过检测患者的DNA序列来寻找与共济失调相关的基因突变。
通过对基因进行全面的分析，可以确定患者是否携带共济失调相关的基因突变，以及突变的类型和数量。
这对于患者和医生来说都是非常重要的信息，可以帮助他们更好地了解疾病的发展和预后。
在进行基因检测之前，患者需要进行一些准备工作。
首先，患者需要向医生提供详细的病史和家族史，包括患有共济失调的家族成员情况。
其次，患者需要进行全面的身体检查，以排除其他可能的疾病。
最后，患者需要签署知情同意书，确认自愿接受基因检测，并了解可能的风险和收益。
基因检测通常是通过提取患者的血液样本来进行的。
提取的血液样本将被送往专业的基因检测实验室进行分析。
在实验室中，科学家将使用先进的技术来对患者的基因进行测序和分析。
通过这些分析，科学家可以确定患者是否携带共济失调相关的基因突变，以及突变的具体情况。
基因检测报告是基因检测的最终结果。
报告将详细列出患者的基因检测结果，包括是否携带共济失调相关的基因突变，突变的类型和数量等信息。
基因检测报告通常由专业的遗传学家和医生共同解读，以确保结果的准确性和可靠性。
对于患者来说，基因检测报告是非常重要的。
它可以帮助患者更好地了解自己的病情，为治疗和康复提供重要依据。
对于医生来说，基因检测报告也是非常重要的。
它可以帮助医生更好地了解患者的病情，制定个性化的治疗方案，提高治疗的效果和成功率。
总之，共济失调基因检测报告是非常重要的。
通过基因检测，可以帮助患者和医生更好地了解疾病的发展和预后，为治疗和康复提供重要依据。
因此，对于患有共济失调的患者来说，及早进行基因检测是非常重要的。
希望通过基因检测，可以为患者的康复和治疗提供更多的帮助和支持。
小鼠共济失调实验报告
共济失调是一种常见的神经退行性疾病，其特征是运动协调性障碍。
脊髓小脑共济失调（SCA）是一组以小脑损害为主的遗传性共济失调，可分为多种亚型，其中SCA1、SCA2、SCA3等亚型主要由基因突变引起。
本研究旨在构建小鼠共济失调模型，并通过脑深部刺激（DBS）治疗探讨其治疗效果。
二、实验材料与方法1. 实验动物：选用健康成年C57BL/6小鼠，雌雄各半，体重20-25g。
2. 实验分组：将小鼠随机分为以下四组：（1）正常对照组：未经任何处理的健康小鼠；（2）模型组：通过基因敲入技术构建SCA1小鼠模型；（3）DBS治疗组：在模型组基础上，采用DBS技术进行脑深部刺激治疗；（4）DBS+运动治疗组：在DBS治疗组基础上，进行运动训练。
3. 实验方法：（1）模型构建：采用基因敲入技术，将SCA1基因敲入C57BL/6小鼠，获得SCA1小鼠模型。
（2）脑深部刺激（DBS）治疗：将DBS电极植入小鼠小脑区域，通过电刺激改善运动功能。
（3）运动训练：对DBS+运动治疗组小鼠进行一定时间的运动训练，观察其对运动功能的影响。
4. 数据采集与处理：（1）运动功能评估：采用旋转杆实验、平衡木实验等方法评估小鼠的运动功能；（2）神经电生理检测：采用脑电图（EEG）等方法检测小鼠的神经电生理变化；（3）组织学观察：采用苏木素-伊红（HE）染色、尼氏染色等方法观察小鼠小脑组织病理变化；（4）统计分析：采用SPSS软件对实验数据进行统计分析，比较各组小鼠运动功能、神经电生理变化和组织病理变化等指标。
1. 运动功能评估：与正常对照组相比，模型组小鼠在旋转杆实验、平衡木实验等运动功能测试中表现明显下降，说明模型构建成功。
DBS治疗组和DBS+运动治疗组小鼠的运动功能较模型组显著改善。
2. 神经电生理检测：与正常对照组相比，模型组小鼠EEG波幅降低，频率降低，表明神经电生理功能受损。
DBS治疗组和DBS+运动治疗组小鼠的EEG波幅和频率较模型组显著提高。
遗传性共济失调 ppt课件
查体
5、脑膜刺激征6、自主神经：卧立位试验正常。有“肠炎”病史，解稀便，小便正 常。
辅助检查
肌电图，神经传导速度：神经源性损害 头颈MRI+MRA:见少许缺血灶，余未见异常。 颈椎MRI+MRA椎间盘突出(C4-6),颈椎退变， 血尿粪、生化、甲状腺、肿瘤、糖化、同型半胱氨酸、凝血大致正 常。
小脑
表现1、共济失调（极似Friedreich ）2、肌无力3、 腱反射减低或消失。（本病早期体征）4、本体 感觉障碍5、眼症状6、其他。 诊断：具有慢性脂肪吸收障碍的肝胆疾病或肠道 疾病的患者，出现缓慢进行性共济失调，行走无 力为主的神经-肌肉综合征，应怀疑本病，血清维 生素E浓度低于11.6umol/L或血清维生素E/胆固醇 比值＜3即可确诊。
遗传性共济失调伴肌萎缩症
简称Roussy-Levy 通常在婴儿发病，相对良性病程，表现为感觉共济失调，缓慢进展 病情，没有小脑受累表现，（构音障碍、震颤、眼球震颤）。有腓 骨肌萎缩，弓形足、反射消失、神经传导速度减慢、神经活检有脱 髓鞘和洋葱头结构。类似CMT1型，但是有震动觉及位置觉缺失，感 觉性共济失调和姿势性震颤。
神经性肌强直
是由周围神经病变引起的自发性连续性肌肉活动的疾病，又称Isaacs 综合征、连续性肌纤维活动、伴肌肉松弛障碍的肌颤搐等，是一种 少见的慢性进行性神经肌肉疾病。本病多见于青少年，男女均可患 病，部分患者有家族遗传史。起病缓慢，进行性加重，其特征为肉 眼可见肩部、大腿、小腿肌肉不自主连续颤动。轻者睡眠后可减轻 或消失，重者睡眠中仍可出现。
运动系统：1、全身肌肉肌容积轻度萎缩。肌张 力基本正常。肌力下肢近端肌力稍弱5-（下蹲不 能站立）。余肌力正常。无不自主运动。
查体
2、指鼻试验 见意向性震颤。轮替试验基本正常，跟膝胫试验+，闭 目难立征（+），小脑步态。 3、反射：上肢深反射正常偏活跃，下肢膝反射消失，踝反射消失， 无阵挛。Hoffmann-，Rossolimo-。浅反射基本正常。无病理反射。 4、感觉系统基本正常。
联合应用PCR扩增和Sanger测序对脊髓小脑型共济失调进行基因诊断的临床意义
联合应用PCR扩增和Sanger测序对脊髓小脑型共济失调进行基因诊断的临床意义陈韭铭;顾鸣敏;孙顺昌【摘要】目的分析1个遗传性脊髓小脑型共济失调(SCA)家系的基因突变情况,对该家系进行分型,为遗传咨询提供依据.方法采集1个SCA家系5例个体(含3例患者)的外周血,提取基因组DNA.设计9对引物,采用聚合酶链反应(PCR)分别扩增SCA1、SCA2、SCA3、SCA6、SCA7、SCA8、SCA12、SCA17、齿状肌麻痹性萎缩(DRPLA)基因,筛选该家系的致病基因.对筛选出的SCA致病基因通过Sanger 测序进行验证.结果 3例患者SCA3基因中CAG重复序列数分别为76、78和75,超出文献报道的12～44重复数的正常范围,确诊为SCA3家系.通过PCR扩增及Sanger测序,家系中1例携带CAG重复序列数为74的个体被确诊为SCA3致病基因携带者.结论联合应用PCR扩增和Sanger测序是一种简单易行的SCA基因诊断途径,可应用于携带者诊断和产前诊断.【期刊名称】《检验医学》【年(卷),期】2019(034)006【总页数】5页(P534-538)【关键词】遗传性脊髓小脑型共济失调;聚合酶链反应;Sanger测序;基因诊断【作者】陈韭铭;顾鸣敏;孙顺昌【作者单位】上海交通大学医学院附属瑞金医院北院检验科,上海 201801;上海交通大学医学院医学遗传学教研室,上海 200025;上海交通大学医学院附属瑞金医院北院检验科,上海 201801【正文语种】中文【中图分类】R446.1遗传性脊髓小脑型共济失调（spinocerebellar ataxia，SCA）是一类常见的遗传性共济失调病变，病变主要累及脊髓、脑干及小脑。
SCA临床表现及遗传模式均具有异质性，但主要症状均表现为小脑性共济失调，患者可伴有构音障碍、意向性震颤、眼肌麻痹等[1]。
SCA的遗传模式包括常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传及X-连锁隐性遗传，以常染色体显性遗传常见。
共济失调基因
共济失调基因共济失调是一种神经系统疾病，通常由遗传因素引起。
这种疾病会导致患者的运动协调能力受损，表现为不稳定的步态、姿势不稳以及手部动作不协调等症状。
共济失调基因是指与共济失调疾病相关的遗传物质。
科学家们通过研究发现，共济失调疾病通常与某些特定的基因突变相关联。
这些基因突变会影响神经系统的正常功能，导致运动协调能力受损。
目前已经发现了多个与共济失调相关的基因，其中最为常见的是SCA基因家族。
SCA基因家族中的突变会导致脑小脑功能异常，进而引发共济失调。
除了SCA基因家族，还有一些其他基因也被发现与共济失调有关，如ATXN1、ATXN2、ATXN3等。
共济失调基因的突变方式可以是遗传性的，也可以是自发性的。
遗传性突变意味着该基因突变可以由父母传给子女，而自发性突变则是由于DNA复制或维修过程中的错误而发生。
无论突变方式如何，共济失调基因的突变都会对神经系统的正常功能造成影响。
共济失调基因的突变与个体发病的关系往往是复杂的。
有些人即使携带了共济失调基因的突变，也可能不会表现出疾病症状，这被称为潜在型共济失调。
而另一些人则会在年轻或中年时出现共济失调症状，这被称为早发型共济失调。
这种差异可能与其他遗传因素、环境因素以及个体的基因表达等因素有关。
共济失调基因的研究对于疾病的诊断、治疗和预防具有重要意义。
通过了解共济失调基因的突变方式和影响机制，科学家们可以开发出更准确的基因检测方法，帮助早期发现患者并及时进行干预治疗。
此外，共济失调基因的研究还有助于深入理解神经系统的发育和功能，为其他神经系统疾病的研究提供参考。
虽然目前还没有特效药物可以治愈共济失调疾病，但通过对共济失调基因的研究，科学家们已经取得了一些进展。
例如，他们发现某些药物可以改善共济失调症状，提高患者的生活质量。
此外，基因治疗等新兴技术也为共济失调疾病的治疗带来了新的希望。
共济失调基因是导致共济失调疾病的重要原因之一。
通过对共济失调基因的研究，我们可以更好地理解这种疾病的发生机制，并为其诊断、治疗和预防提供科学依据。
遗传性共济失调(教学及宣教)
遗传性共济失调疾病概述遗传性共济失调(hereditary ataxia，HA)是一组以共济失调为主要临床表现的神经系统遗传变性病。
病变部位主要在脊髓、小脑、脑干，故也称脊髓-小脑一脑干疾病，也称为脊髓小脑共济失调(spinocerehenar ataxia，SCAs)。
多于成年发病（大于30岁）表现为平衡障碍、进行性肢体协调运动障碍、步态不稳、构音障碍、眼球运动障碍等，并可伴有复杂的神经系统损害，如锥体系、锥体外系、视觉、听觉、脊髓、周围神经损害，亦可伴大脑皮质功能损害如认知功能障碍和（或）精神行为异常等。
也可伴有其他系统异常。
遗传性共济失调发病机制小脑性共济失调(cerebellar ataxia，CA)为常染色体显性遗传，近年来部分亚型基因已被克隆和测序，显示致病基因三核苷酸(如CAG)重复序列动态突变，拷贝数逐代增加为致病原因。
常染色体显性遗传的脊髓小脑性共济失调具有遗传异质性，最具特征性的基因缺陷是扩增的CAG三核苷酸重复编码多聚谷氨酰胺通道，该通道在功能不明蛋白(ataxins)和神经末梢上发现的P/Q型钙通道α1A亚单位上;其他类型突变包括CTG三核苷酸(SCA8)和ATTCT五核苷酸(SCA10)重复序列扩增，在许多病例中这种扩增片断的大小与疾病严重性有关，且发病年龄愈小，病情愈重。
Friedreich型共济失调(FRDA)是9号染色体长臂(9q13-12.1)frataxin基因非编码区GAA三核苷酸重复序列异常扩增所致，正常GAA重复扩增42次以下，病人异常扩增(66～1700次)形成异常螺旋结构可抑制基因转录。
发病机制三核甘酸动态突变小脑性共济失调病理改变主要表现小脑、脊髓和脑干变性，故又称为脊髓小脑性共济失调(SCA)，根据临床特点和基因定位分为SCA1～21种亚型，属于三核甘酸动态突变。
三核甘酸动态突变：是由于DNA中的碱基重复单位拷贝数不稳定扩增而导致。
正常情况下重复单位拷贝数有一定限制，而在动态突变下，则大大增加。
1例遗传性共济失调病例报告
使用大剂量吡拉西坦治疗小脑皮质萎缩取得一定效果 ， 尤其 在步态改 善方面效果显 著。亦有采用左旋 肉碱 及人促红 细胞 生成 素 等 治疗有效 的报 道 。追 问本例 患者家 族史 ，
２ Ｏ ０ ４． ３： ２ ９１ — ３ ０ ４ ．
明显 萎缩 ， 两侧 脑室 扩大 。心 电图 ： 窦 性心 律 ， 慢 性冠 状动 脉供 血不 足 。心脏 彩超示 ： 左房 增大 。腹部 Ｂ超示 ： 肝 胆 胰脾 未见 明显异 常 。颈部 血管 彩超示 ： 双侧颈动 脉 内膜增
２ Ｍａ ｎ ｔ ｏ ＭＵ ．Ｔ ｈ ｅ ｗ ｉ ｄ ｅ ｓ ｐ ｅ ｃ ｌ ｎ ｉ ｍ ｏ ｆ ｓ ｐ ｉ ｎ ｏ ｃ ｅ ｒ ｅ ｂ ｅ ｌ ｌ ａ ｒ ａ ｔ ａ ｘ ｉ ａ ｓ（ Ｓ Ｃ Ａ ｓ ） ．
未发现患者有家族史 ， 为散发病 例。遗憾 的是对本 例患 者未 能进行基因检查 ， 而基 因诊断是最直接 、 最有效 的手段 。
３ 参 考 文献
１ Ｓ ｃ ｈ ｒ ｌ ｓ Ｌ，Ｂａ ｕ ｅ ｒ Ｐ，Ｓ ｃ ｈ ｍｉ ｄ ｔ Ｔ ，ｅ ｔ ａ １ ． Ａｕ ｔ ｏ ｓ ｏ ｍａ ｌ ｄ ｏ ｍｉ ｎ ａ ｎ ｔ ｃ ｅ ｒ ｅ ｂ ｅ ｌ ｌ ａ ｒ
散 发型） ， 占神经系统遗传性疾病 的 １ ０ ％ ～１ ５ ％， 发病 率约为
ｌ ～４ ／ １ ０万 ， 可 见 于各 种族 或 民族 。 。Ｈ Ａ多 于成 年期 【 ＞
现 过饮水 呛咳 ， 构音 障碍 （ 吟诗样 语 言） ， 同时 出现 尿失禁及 性 功能减低 ； 入 院前 １ ０ ｄ出现 头晕 ， 偶 伴有 喷射 样呕吐 ， 症 状 持续无 缓解 ， 为 明确诊 治 ， 被 家人 送入 本 院就诊 ， 门诊 以 “ 共济失调原 因待查”收入院。否认既往有 高血压 、 冠心 病 、
遗传性脊髓小脑型共济失调7型临床特征及基因突变分析
患 者 未 发现 ｃ Ａ（ 三核 苷 酸 异 常 重 复 扩增 突变 。２ ８名 健 康 对 照者 中共 发现 １ 种 等 位 基 因 ， ＡＧ重 复次 数 范 ５ ３ Ｃ 为 ５ １ 次 ， 均 １ ． ３次 ， １ ～ ７ 平 ０２ 以 ０次 Ｃ Ｇ 三核 苷 酸 重 复 最 常 见 。７个 Ｓ Ａ Ａ Ｃ ７家 系 临 床 主 要 表 现 为共 济 失 渊 、 视 力下 降 、 眼底 病 变 ． Ｉ 可合 并其 他 多种 少 见 临 床 症 状 ， 父 系 遗 传 时 存 在 明 显 的遗 传 早 现 现 象 。 结 论 Ｓ Ａ 时 在 Ｃ ７ 多呈 常染 色体 显 件 遗 传 ． 发 病 例 罕 见 ， 床 表 现 复 杂 ， 行 ＾丁 散 临 进 ４ ｘＮ７基 因 突 变 分 析 有助 于 临床 诊 断 。 关键 词 ：脊 髓 ， 脑 性 共 济 失 调 ７型 ；三 核 苷 酸 重 复 ；突 变 检 测 ｊ 、
３ 广 州 医 学 院 附属 第 二 医 院 神经 研 究 所 ， 东 广州 ５０ ０ ；．中 国 医学 遗 传 学 国 家 重点 实 验 室 ， 南 长 沙 ４０ ０ ） ． 广 １０ ０ ４ 湖 １｛ ８ ）
摘 要 ： 目的 分析 中 国汉 族 人 群 Ａ丁 ｘＮ７基 因 突 变 ， 讨 遗 传 性 脊 髓 小 脑 型 共 济 失 凋 ７型 （ Ｃ ７ 患 者 临 床 特 探 Ｓ Ａ ） 征 。方 法 运 刖 聚合 酶 链 反 应 、 性 聚 丙 烯 酰 胺 凝 胶 电泳 和 毛 细 管 电 泳 方 法 对 ５ １例 临 床 诊 断 为 Ｓ Ａ 的 患 者 变 ２ Ｃ
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被鉴定以来
,一些非典型病人
(晚发型
FA和保留腱反射的
FA)被证实是
FA突变
,它们共约占
FA的
10 %～20 %[7]。
21共济失调伴选择性维生素
E缺乏
(AVED) :临床上与
FA相似
,童年发病
,表现进行性共济失调
,本体觉缺失
追踪运动障碍、腱反射亢进、感觉神经传导异常、二尖瓣脱垂
(57%) ,见于加拿大
Quebec地区
,系谱分析提示该病具建立
中华神经科杂志
2001年
12月第
34卷第
6期
Chin J Neurol ,December 2001 ,Vol 34 ,No. 6 ·379·
·378·
中华神经科杂志
2001年
12月第
34卷第
6期 Chin J Neurol ,December 2001 ,Vol 34 ,No. 6
·综述
·
遗传性共济失调临床和基因诊断进展
王康 王国相
遗传性共济失调是一组以进行性平衡失调和肢体协调
运动障碍为特征的疾病
等[31 ]报道国人正常者为
9～18 ,病人为
44～85拷贝。
81SCA8 :临床特点
:发病年龄
18～65岁
,首发症状为构
音障碍、步态不稳
,体征包括构音障碍、眼震、肢体和步态共
济失调、肢体强直和振动觉消失
,病程进展缓慢。
MRI显示
小脑萎缩
[32 ]。致病基因位于
萎缩
,另一些病人可能有免疫学基础
,如与谷氨酸脱羧酶和
醇溶朊抗体
(antigliadin antibodies)相关[2]。
三、确定特殊的生化异常
某些遗传性共济失调伴特异的生化异常
,如果生化诊断
比突变分析容易或治疗试验可行
,则优选生化检查。以下是
较常见的伴生化异常的共济失调
(PET)检查发现无症状的
MJD致病基因携带者
小脑、脑干和枕叶代谢明显降低
,而顶、颞叶代谢增高
[21 ]。
SCA3PMJD的基因突变是
14q2413～
q32上
CAG的不稳
定扩增
[22 ] ,CAG拷贝数在正常等位基因具有高度多态性
,异
常与正常等位基因重复拷贝数无重叠
平有助于诊断
,颅内可发现黄瘤
,Cali和
Russell[5]发现
2q33
作者单位
:100029北京
,中日友好医院神经内科
～qter (CYP27基因)编码的甾醇
272羟化酶的点突变引起该
病。本病鹅脱氧胆酸和普伐他汀治疗有效。
四、确定特异基因型
很多遗传性共济失调无特殊的生化异常
:
11共济失调伴肌阵挛或肌阵挛癫痫
:包括线粒体脑肌
病、蜡样脂褐质沉积症、唾液酸沉积症
(sialidosis)等[1]。
21Wilson病
(WD) :某些
WD病人小脑体征可以很突出
,
基因已确定是
13q1413区点突变
,梁秀龄等[3]报道中国人
WD的高频突变点是
国内唐北沙等
[13 ]有报道
,常在
30～40岁发病
,父系遗传者有
遗传早现
,临床特征包括小脑性共济失调、协调障碍、舞蹈、
锥体束征、延髓麻痹、进展性精神症状或痴呆
,病理特点为小
脑、脑桥、橄榄体萎缩
,后组颅神经核变性
,脊髓背侧柱和脊
髓小脑束萎缩。研究发现SCA1与HLA连锁,进一步研究证
,腱反
射消失
,感觉轴索性神经病
,头部震颤和视网膜色素变性
,心
肌病和骨骼畸形与
FA相似。AVED由
8号染色体上编码
α2
生育酚转运蛋白的基因突变所致[8] ,维生素
E吸收正常
,但
α2生育酚转运蛋白的异常使肝脏产生的用于转运的维生素
E不足
,血浆维生素
E浓度低下
是等位基因疾病,只不过EA2的三联体长度为20 ,而SCA6
为25[28 ]。其致病机制与CAG重复导致电压依赖性钙通道α2
1a亚单位在胞质内的聚集有关[29 ]。
71SCA7 :其特点是进行性共济失调伴黄斑病变引起显著
视力下降[30 ,31 ]。家系内临床表现的变异性相当大,从儿童到
儿童病人病情快速进展,表现为视力丧失、共
,无家
族史可鉴别
,常见病因
,如多发性硬化、多发性脑梗死、酒精
性小脑变性、小脑肿瘤、肿瘤或感染浸润基底脑膜、副肿瘤综
合征和甲状腺功能低下等[1]。
某些疾病
,象遗传性共济失调一样缓慢进展、小脑萎缩
,
但不遗传
,被称为“散发性共济失调”
,已确认部分病人有基
因突变
,一些伴锥体外系和自主神经功能缺陷的属于多系统
道了本病
,这种婴儿早期发病的共济失调伴有周围神经病、
手足徐动、眼肌麻痹和耳聋
,女性病人常伴性腺功能减退。
该病定位于
10q2313～2411[12 ]。
(二)显性遗传共济失调
11脊髓小脑共济失调
1型
(spinocerebellar ataxia ,SCA1) :
者效应
(founder effect ,致病基因带入隔离小群体
,隔离繁殖数
代后
,该基因频率大大增加
,这一现象是由随机漂变造成
的),定位于
13q11 ,与γ2肌聚糖基因间隔区的多态性连
锁[11 ]。
61婴儿期发病的脊髓小脑共济失调
( IOSCA) :芬兰人报
2 (ataxin22)基因的不稳定
CAG扩增所致
,王国相等
[18]
报道中国人
SCA2基因含
37～56拷贝
,正常等位基因是
14～
28重复。
31SCA3PMachado2Joseph病
(MJD) :在
SCA中发病率最高
,
达
42 %～46 %[17 ]。王国相等
[19 ,20 ]对我国
SCA3PMJD的临床、
病理、分子生物学已做过详尽研究。多数
SCA3PMJD的病人
难以同
SCA1和
SCA2区别
,一般而言
,SCA3智能不受损
,眼
睑后退而致突眼
,面肌颤搐
,晚期有周围神经损害。
SCA1眼
球扫视幅度明显增加
,SCA2扫视速度明显下降
,由于基因异质性和表型变异错纵复
杂
,仅根据表型作出准确诊断较为困难。本文综述遗传性共
济失调的临床表现和基因学研究进展
,为正确诊断提供思
路。诊断遗传性共济失调的一般顺序
:首先确认患者主要特
征是共济失调并收集家族史资料
,其次排除非遗传性病因
,
并检测有无特定的生化异常
,最后做基因学检测。
Arg778Leu。
31无β脂蛋白血症
:本病的共济失调与维生素
E吸收
障碍相关
,但随年龄增长可以不明显
,红细胞呈多棘形
,血中
不能检测到
β脂蛋白[4]。
41脑腱黄瘤病
:特点为年轻人发病的痉挛2共济失调综
合征、动脉硬化、白内障
,腱黄瘤的存在和血清高胆甾烷醇水
肌阵挛、痴
常在其父母出现症状之前发病,易与“散发性”共济失调混
成年都可发病,
[16 ,17 ] ,
济失调、上运动神经元体征和其他异常,如抽搐、
呆,发病5年后病人死亡。由于发病年龄的显著提前,儿童
蛋白
但眼球震颤不明显,慢眼动及小脑体征突出,很少伴智能障
碍。SCA2基因突变定位于12q24 ,由编码胞质内的共济失调
觉障碍。眼震、吟诗样语言、辨距不良、。经典
FA25岁前发病
,出现逐渐加重的步态共济失调
伴心肌病和骨骼畸形
,伴构音障碍、下肢本体觉丧失、全身或
震颤和步态共济失调
等是主要的小脑体征,并常伴痴呆、锥体束征及脊髓、周围神
经体征。根据临床表现确定为进行性共济失调后应详细收
调[6 ,7]
性共济失调如下。
一、确认共济失调综合征并确定遗传特点(一)隐性遗传共济失调
典型病例表现进行性步行困难
,伴笨拙、语言障碍或视11Friedreich共济失调
( FA) :最常见的隐性遗传共济失
集家族史,根据家族遗传特点确定遗传类型。
二、排除非遗传性病因
很多神经系统获得性疾病能导致进行性平衡障碍
13q21 ,在
CAG重复后跟随
TAG
重复
,正常人群
99 %等位基因重复长度为
16～37 (最高
91) ,
在
SCA8家系为
107～127CTG重复单位。
CTG扩增长度在父
色体连锁[26 ]。发病年龄30～40岁,症状和体征限于小脑异
常,病程也成相对良性。
61SCA6 :特点是40～50岁发病,小脑功能障碍引起进行
性共济失调、眼震、构音障碍、深感觉障碍、小脑皮层萎缩。