遗传性共济失调临床和基因诊断进展

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中华神经科杂志
2001年
12月第
34卷第
6期　Chin J Neurol ,December 2001 ,Vol 34 ,No. 6
·综述
·
遗传性共济失调临床和基因诊断进展

王康　王国相

遗传性共济失调是一组以进行性平衡失调和肢体协调
运动障碍为特征的疾病
,由于基因异质性和表型变异错纵复
杂
,仅根据表型作出准确诊断较为困难。本文综述遗传性共
济失调的临床表现和基因学研究进展
,为正确诊断提供思
路。诊断遗传性共济失调的一般顺序
:首先确认患者主要特
征是共济失调并收集家族史资料
,其次排除非遗传性病因
,
并检测有无特定的生化异常
,最后做基因学检测。


觉障碍。眼震、吟诗样语言、辨距不良、。经典
FA25岁前发病
,出现逐渐加重的步态共济失调
伴心肌病和骨骼畸形
,伴构音障碍、下肢本体觉丧失、全身或

震颤和步态共济失调
等是主要的小脑体征,并常伴痴呆、锥体束征及脊髓、周围神
经体征。根据临床表现确定为进行性共济失调后应详细收
调[6 ,7]
性共济失调如下。
一、确认共济失调综合征并确定遗传特点(一)隐性遗传共济失调
典型病例表现进行性步行困难
,伴笨拙、语言障碍或视11Friedreich共济失调
( FA) :最常见的隐性遗传共济失

集家族史,根据家族遗传特点确定遗传类型。
二、排除非遗传性病因

很多神经系统获得性疾病能导致进行性平衡障碍
,无家
族史可鉴别
,常见病因
,如多发性硬化、多发性脑梗死、酒精
性小脑变性、小脑肿瘤、肿瘤或感染浸润基底脑膜、副肿瘤综
合征和甲状腺功能低下等[1]。

某些疾病
,象遗传性共济失调一样缓慢进展、小脑萎缩
,
但不遗传
,被称为“散发性共济失调”
,已确认部分病人有基
因突变
,一些伴锥体外系和自主神经功能缺陷的属于多系统
萎缩
,另一些病人可能有免疫学基础
,如与谷氨酸脱羧酶和
醇溶朊抗体
(antigliadin antibodies)相关[2]。

三、确定特殊的生化异常

某些遗传性共济失调伴特异的生化异常
,如果生化诊断
比突变分析容易或治疗试验可行
,则优选生化检查。以下是
较常见的伴生化异常的共济失调
:

11共济失调伴肌阵挛或肌阵挛癫痫
:包括线粒体脑肌
病、蜡样脂褐质沉积症、唾液酸沉积症
(sialidosis)等[1]。


21Wilson病
(WD) :某些
WD病人小脑体征可以很突出
,
基因已确定是
13q1413区点突变
,梁秀龄等[3]报道中国人
WD的高频突变点是
Arg778Leu。


31无β脂蛋白血症
:本病的共济失调与维生素
E吸收
障碍相关
,但随年龄增长可以不明显
,红细胞呈多棘形
,血中
不能检测到
β脂蛋白[4]。


41脑腱黄瘤病

:特点为年轻人发病的痉挛2共济失调综
合征、动脉硬化、白内障
,腱黄瘤的存在和血清高胆甾烷醇水
平有助于诊断
,颅内可发现黄瘤
,Cali和
Russell[5]发现
2q33

作者单位
:100029北京
,中日友好医院神经内科

～qter (CYP27基因)编码的甾醇
272羟化酶的点突变引起该

病。本病鹅脱氧胆酸和普伐他汀治疗有效。
四、确定特异基因型
很多遗传性共济失调无特殊的生化异常
,运用分子生物

学技术进行突变分析和连锁分析是确诊的唯一手段
,这依赖
于详尽的临床资料所提供的线索。已明确基因定位的遗传

下肢腱反射消失
,早期出现伸性跖反射
,发病
9～16年后丧
失活动能力。FA的基因突变是位于
9q13～q2111上
X225基
因的
GAA三核苷酸重复序列的扩增[6]。从
FA的基因突变
被鉴定以来
,一些非典型病人
(晚发型
FA和保留腱反射的
FA)被证实是
FA突变
,它们共约占
FA的
10 %～20 %[7]。


21共济失调伴选择性维生素
E缺乏
(AVED) :临床上与
FA相似
,童年发病
,表现进行性共济失调
,本体觉缺失
,腱反
射消失
,感觉轴索性神经病
,头部震颤和视网膜色素变性
,心
肌病和骨骼畸形与
FA相似。AVED由
8号染色体上编码
α2
生育酚转运蛋白的基因突变所致[8] ,维生素
E吸收正常
,但
α2生育酚转运蛋白的异常使肝脏产生的用于转运的维生素
E不足
,血浆维生素
E浓度低下
(<5μgPml) ,800 UPd剂量的
维生素
E口服可以使血浆维生素
E水平正常
,并能改善神
经功能缺失[9]。


31共济失调毛细血管扩张症
(AT) :是最常见的儿童早
期发病的隐性遗传共济失调
,在生后
12～14个月出现共济
失调和构音障碍
,逐渐出现腱反射消失、本体觉消失
,眼睑毛
细血管扩张
(轻症者可无),伴免疫系统缺陷。有助于与
FA
鉴别的
AT体征
:运动迟缓、舞蹈手足徐动症及特征性的眼
球运动不能
—
———以头部运动来代替眼球运动。实验室异常
包括血浆甲胎球蛋白增高和培养细胞放射敏感性增高。位
于
11q22～23的基因突变使相关蛋白失活[10 ]。


41保留腱反射的早发性共济失调
:童年发病
,表现类似
FA ,但腱反射保留
,病程发展缓慢。该综合征可能具有基因
异质性
,但很可能是
FA突变[7]。


51Charlevoix2Saguenay常染色体隐性遗传痉挛性共济失
调
(ARSACS) :特征为痉挛性共济失调伴肌萎缩、眼震、联合
追踪运动障碍、腱反射亢进、感觉神经传导异常、二尖瓣脱垂
(57%) ,见于加拿大
Quebec地区
,系谱分析提示该病具建立




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6期
Chin J Neurol ,December 2001 ,Vol 34 ,No. 6

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者效应
(founder effect ,致病基因带入隔离小群体
,隔离繁殖数
代后
,该基因频率大大增加
,这一现象是由随机漂变造成
的),定位于
13q11 ,与γ2肌聚糖基因间隔区的多态性连
锁[11 ]。


61婴儿期发病的脊髓小脑共济失调
( IOSCA) :芬兰人报
道了本病
,这种婴儿早期发病的共济失调伴有周围神经病、
手足徐动、眼肌麻痹和耳聋
,女性病人常伴性腺功能减退。
该病定位于
10q2313～2411[12 ]。


(二)显性遗传共济失调


11脊髓小脑共济失调
1型
(spinocerebellar ataxia ,SCA1) :
国内唐北沙等
[13 ]有报道
,常在
30～40岁发病
,父系遗传者有
遗传早现
,临床特征包括小脑性共济失调、协调障碍、舞蹈、
锥体束征、延髓麻痹、进展性精神症状或痴呆
,病理特点为小
脑、脑桥、橄榄体萎缩
,后组颅神经核变性
,脊髓背侧柱和脊

髓小脑束萎缩。研究发现SCA1与HLA连锁,进一步研究证
实定位于6p23[14 ] ,病人有不间断的CAG重复单元,重复数
39～63[15 ]。
21SCA2 :占SCA相当部分,SCA1相似
单倍型和多点分析发现与SCA4候选区吻合,作者认为这些
家系与SCA4是具有不同临床表现的等位基因疾病。
51SCA5 :仅在美国总统Lincoln的后裔中发现,同11号染
色体连锁[26 ]。发病年龄30～40岁,症状和体征限于小脑异
常,病程也成相对良性。
61SCA6 :特点是40～50岁发病,小脑功能障碍引起进行
性共济失调、眼震、构音障碍、深感觉障碍、小脑皮层萎缩。
突变基因是19p13上编码电压门控钙通道α亚单位的基因
上的CAG序列扩增[27 ]。SCA6和发作性共济失调2型( EA2)
是等位基因疾病,只不过EA2的三联体长度为20 ,而SCA6
为25[28 ]。其致病机制与CAG重复导致电压依赖性钙通道α2
1a亚单位在胞质内的聚集有关[29 ]。
71SCA7 :其特点是进行性共济失调伴黄斑病变引起显著
视力下降[30 ,31 ]。家系内临床表现的变异性相当大,从儿童到
儿童病人病情快速进展,表现为视力丧失、共
肌阵挛、痴
常在其父母出现症状之前发病,易与“散发性”共济失调混
成年都可发病,
[16 ,17 ] ,
济失调、上运动神经元体征和其他异常,如抽搐、
呆,发病5年后病人死亡。由于发病年龄的显著提前,儿童
蛋白
但眼球震颤不明显,慢眼动及小脑体征突出,很少伴智能障
碍。SCA2基因突变定位于12q24 ,由编码胞质内的共济失调
2 (ataxin22)基因的不稳定
CAG扩增所致
,王国相等
[18]
报道中国人
SCA2基因含
37～56拷贝
,正常等位基因是
14～
28重复。


31SCA3PMachado2Joseph病
(MJD) :在
SCA中发病率最高
,
达
42 %～46 %[17 ]。王国相等
[19 ,20 ]对我国
SCA3PMJD的临床、
病理、分子生物学已做过详尽研究。多

数
SCA3PMJD的病人
难以同
SCA1和
SCA2区别
,一般而言
,SCA3智能不受损
,眼
睑后退而致突眼
,面肌颤搐
,晚期有周围神经损害。
SCA1眼
球扫视幅度明显增加
,SCA2扫视速度明显下降
,而
SCA3存
在凝视诱发的眼震
[16]。SCA1运动诱发电位周围和中枢传导
时间延长
;扫视减慢、腱反射低、肌阵挛、动作性震颤则提示
为
SCA2 ;SCA3以复视、痉挛或周围神经病、温觉减退为特
点
,SCA3PMJD的影像学以四脑室扩大为特点
[17] ,正电子发射
体层摄影术
(PET)检查发现无症状的
MJD致病基因携带者
小脑、脑干和枕叶代谢明显降低
,而顶、颞叶代谢增高
[21 ]。


SCA3PMJD的基因突变是
14q2413～
q32上
CAG的不稳
定扩增
[22 ] ,CAG拷贝数在正常等位基因具有高度多态性
,异
常与正常等位基因重复拷贝数无重叠
,重复数目与发病年龄
成负相关
, CAG扩增数目在传递中不稳定。周永兴等
[20 ]报
道国人
CAG重复数为
14～40 ,而
MJD病人为
72～86。正常
和突变的
MJD蛋白在各组织广泛表达
,突变蛋白折叠错误
而产生特殊构型
,形成胞核包涵体、胞质空泡
,导致神经元死
亡[23 ]。


41SCA4 :来自美国
Utah的患病家系被报道同
16q2211相
连锁。中年发病
,进行性共济失调伴突出的多发性周围神经
病
,病程相对良性
[24]。Nagaoka等[25 ]报道
6个日本人家系
,
以纯小脑性共济失调为特征
,基因组扫描发现与
16q连锁
,

淆。成年发病的病人特征是共济失调、腱反射亢进、视力下
降和眼球扫视运动缓慢
,病程较为良性
,发病后能生存
15年
以上。视网膜病变包括黄斑萎缩和椒盐样色素改变
,共济失
调和视网膜病变可以其中之一为重。本病的基因突变是
3p12～13上的一段高度不稳定的
CAG重复序列
[30] ,顾卫红
等[31 ]报道国人正常者为
9～18 ,病人为
44～85拷贝。


81SCA8 :临床特点
:发病年龄
18～65岁
,首发症状为构
音障碍、步态不稳
,体征包括构音障碍、眼震、肢体和步态共
济失调、肢体强直和振动觉消失
,病程进展缓慢。
MRI显示
小脑萎缩
[32 ]。致病基因位于
13q21 ,在
CAG重复后跟随
TAG
重复
,正常人群
99 %等位基因重复长度为
16～37 (最高
91) ,
在
SCA8家系为
107～127CTG重复单位。
CTG扩增长度在父
系遗传缩短
,在母系遗传扩增
,两条等位基因都被转录
,但
CAG重复位于
3′端非翻译区
,不被翻译。
Silveira等[33]的研
究发现
,正常人和
SCA8病人的
CTG拷贝数不重叠
,都具有
高度的胚系不稳定性
,在传代时其长度会收缩
,提示
SCA8座
位的高突变率。通过对共济失调病人和正常对照的研究
,有

人对
SCA8的存在提出了质疑
,认为这个重复扩增是种罕见
的多态性
[34 ]。


91SCA10 : Grewal等[35 ]描述了一个以小脑症状和体征为
特征的
4代
ADCAⅢ家系
,其中有
2例病人伴抽搐
,但不能
肯定是由变性病所引起。全基因组扫描
,发现与
22q13连
锁
,命名为
SCA10 ,该家系的父
2子传递有遗传早现现象
,提
示其突变机制可能涉及二核苷酸重复扩增
[36]。


101SCA11 :Worth等[37 ]鉴定了
2个典型
ADCAⅢ表型的
英国家系
,全基因组扫描
,发现同
D15S1039连锁
,构建单倍
型定为
D15S146和
D15S1016间距离
716cM的一段
,定位于
15q14～q2113。


111SCA12 :Holmes等[38]报道了
1个日尔曼裔的表型特殊




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的
SCA ,发病年龄
8～55岁
,表型可变
,多数病人在
40岁上出
现上肢震颤
,数十年内进展到头部震颤
,步态和肢体共济失
调、腱反射亢进、运动减少、眼球运动异常
,年长病人出现痴
呆。神经影像学显示皮质和小脑萎缩。用重复扩增扫描
(RED)技术发现
PPP2R2B基因转录起始位点上游
133核苷
酸处含不中断的
93CAGs重复
,该基因编码蛋白磷酸化酶
PP2A的脑特异调节亚单位
(定位于
5q31～q33) ,抗体探针没
有检测到多聚谷氨酰胺的产生。对大量正常人和患者的研
究提示
SCA12是一种罕见疾病。


121SCA13 :在
1个法国家系里
,病人表现儿童期发病的
小脑性共济失调
,中度精神发育迟滞
( IQ62～76) ,运动发育
延迟
,部分病人有眼震和锥体束征
,MRI发现小脑和桥脑萎
缩
,基因组扫描定位于
19q1313～q1314[39 ]。


131SCA14 : Yamashita等[40 ]检查了
1个日本家系
,39岁以

舞蹈病、
上发病者表现纯小脑性共济失调,27岁以下发病者首发症
状为间歇性轴性肌阵挛,继而出现共济失调,基因定位于
19q1314～qter。
141齿状核2红核2苍白球
儿童病人进行性肌阵挛癫痫,儿童到成年晚期均可发病
是多见于日本人的一种疾病。在同一家系内
路易体萎缩2(DRPLA) :DRPLA,表型有很大变
异,
伴共济失调、痴呆;成年发病者表现共济失调、舞蹈
病和痴呆,可与亨廷顿舞蹈病( HD)相似。发病后1～30年
死亡,童年发病者病情进展较快。基因突变涉及12号染色
体上1个基因的不稳定CAG扩增。正常等位基因有7～23
个CAG重复,异常等位基因则有49～75个重复[41 ]。
151发作性共济失调1型和2型( EA1和EA2) :位于不
同基因位点的突变导致了这两种儿童发病的显性遗传发作
性共济失调,EA1特点为共济失调发作持续数分钟,骨骼肌
纤维颤搐持续存在,苯妥英治疗有效,其突变位点是

12p13
上钾通道基因的点突变[42 ]。而EA2病人共济失调发作持续
数小时,伴眩晕,常有发作间小脑体征,乙酰唑胺治疗有效,
其突变位于19p13上钙通道基因,此病与SCA6和偏瘫性偏
头痛是等位基因疾病[28 ,43 ]。最新的文献报道了SCA16和
SCA17。在日本的一个4代家系内有9例患者,表现纯小脑
性共济失调,其中3例伴头部震颤,基因组扫描定位于
8q221122411 ,命名为SCA16[44 ]。SCA17则定位于6q27 ,在一
种通用转录起始因子TATA结合蛋白(TBP)基因内有异常的
CAG重复扩增,达47～55次(正常为29～42次) ,尸检已证实
神经元核内包涵体和多聚谷氨酰胺链的存在[45 ]。
有关SCA的临床、基因分型的报道日渐增多,但仍有许
多尚未明确的类型,随着分子生物学的发展,人们的认识逐
步提高,将会有更多的基因型被发现。
参考文献
1 Subramony SH , Nance M1Diagnosis and management of the inherited
ataxias1Neurologist ,1998 ,4 :327233812 Harding AE , Deufel T , ed1Advances in neurology1New York : Raven
Press ,1993. 115212513梁秀龄,马少春,徐评议1肝豆状核变性病基因突变的检测及酶
切诊断方法1中华神经科杂志,2000 ,33 :159216114 Raabe M ,Flynn LM ,Zlot CH ,et al1Knockout of the abetalipoproteinemia
gene in mice : reduced lipoprotein secretion in heterozygotes and
embryonic lethality in homozygotes1Proc Nat Acad Sci ,1998 ,95 :86862869115 Cali JJ ,Russell DW1Characterization of human sterol 272hydroxylase : a
mitochondrial cytochrome P2450 that catalyzes multiple oxidation
reactions in bile acid biosynthesis1J Biol Chem ,1991 ,266 :77742777816 Campuzano V , Montermini L , Molto MD , et al1Freidreich ’s ataxia :
autosomal recessive disease caused by an intronic GAA triplet repeat
expansion1Science ,1996 ,271 :14232142717 Filla A , De Michele G, Cavalcanti F , et al1The relationship between
trinucleotide ( GAA) repeat length and clinical features in Freidreich’s
ataxia1Am J Hum Genet ,1996 ,59 :554256018 Savitsky K,Bar2Shiva A , Gilad S , et al1A single ataxia telangiectasia
gene with a gene product similar to PI23 kinase1Science , 1995 , 269 :
17492175319 Yokota T , Shiojiri T , Gotoda T ,et alFriedreich2like ataxia with retinitis
2tocopherol transfer
10
2tocopherol transfer protein1Nat
Genet ,1995 ,9 :1412145111 Richter A ,Rioux JD ,Bouchard JP1Location score and haplotype analyses
1pigmentosa caused by the His101Gln mutation of theαprotein gene1Ann Neurol , 1997 , 41 :82628321Ouahchi K, Arita M , Kayden H , et al1Ataxia with isolated vitamin E
deficiency is caused by mutations in theα
of the locus for autosomal recessive spastic ataxia of Charlevoix2Saguenay, in chromosome region 13q111AmJ Hum Genet,1999,64:
76827751

12
Nikali K,IsosomppiJ ,Lonnqvist T,et al1Toward cloning of a novel ataxia
gene : refined assignment and physical map of the IOSCA locus (SCA8)
on 10q241Genomics ,1997 ,39 :

18521911

13唐北沙
,刘春宇
,夏家辉
,等
1遗传性脊髓小脑共济失调患者
SCA1基因突变检测分析
1中华神经科杂志
,1997 ,30 :11021131

14
Volz A , Fonatsch C , Ziegler A1Regional mapping of the gene for
autosomal dominant spinocerebellar ataxia ( SCA1 ) by localizing the
closely linked D6S89 locus to 6p24122p231051Cytogenet Cell Genet ,
1992 ,60 : 372391

15
Orr HT,Chung M,Banfi S,et al1Expansion of an unstable trinucleotide
CAG repeat in spinocerebellar ataxia type 11Nat Genet ,1993 ,4 : 22122261

16
Rivaud2Pechoux S , Durr A , Gaymard B , et al. Eye movement
abnormalities correlate with genotype in autosomal dominant cerebellar
ataxia type I1Ann Neurol ,1998 ,43 :29723021

17
ScholsL,Amoiridis G,Buttner T,et al1Autosomal dominant cerebellar
ataxia : phenotypic differences in genetically defined subtypes ? Ann
Neurol ,1997 ,42 :92429321

18
Zhou YX,Wang GX,Tang BS,et al1Spinocerebellar ataxia type 2 in
China : Molecular analysis and genotype2phenotype correlation in nine
families1Neurology ,1998 ,51 :59525981

19王国相
,周永兴
,李玉芬
1Machado2Joseph病中国家系的临床和病
理研究
1中华神经科杂志
,1996 ,29 :29322971

20
Zhou YX,Takiyama Y,Wang GX,et al1Machado2Joseph disease in four
Chinese pedigrees : Molecular analysis of 15 patients including two
juvenile cases and clinical correlations1Neurology ,1997 ,48 :48221851

21
Soong BW , Liu RS1Positron emission tomography in asymptomatic gene
carriers of Machado2Joseph disease1J Neurol Neurosurg Psychiatry ,1998 ,
64 :49925041

22
Twist EC,Casaubon LK,Ruttledge MH,et al1Machado Joseph disease
maps to the same region of chromosome 14 as the spinocerebellar ataxia
type 3 locus1J Med Genet ,1995 ,32 :252311

23
Evert BO ,Wullner U ,Schulz JB ,et al1High level expression of expanded
full2length ataxin23 in vitro causes cell death and formation of
intranuclear inclusions in neuronal cells1Hum Mol Genet ,1999 ,8 :1169211761

24
Flanigan K, Gardner K, Alderson K, et al1Autosomal dominant



中华神经科杂志
2001年
12月第
34卷第
6期　Chin J Neurol ,December 2001 ,Vol 34 ,No. 6
·381·


spinocerebellar ataxia with sensory axonal neuropathy ( SCA4) : clinical
description and genetic localization to chromosome 16q22111AmJ Hum
Genet ,1996 ,59 :39223991

25
Nagaoka U , Takashima M , Ishikawa K1A gene on SCA4 locus causes
dominantly inherited pure cerebellar ataxia1Neurology , 2000 , 54 : 10 ,
1971219751

26
RanumLPW,Schut LJ ,Lundgren JK,et al1Spinocerebellar ataxia type 5
in a family descended from the grandparents of President Lincoln maps to
chromosome 111Nat Genet ,1994 ,8 :28022841

27
Zhuchenko O ,Bailey J ,Bonnen P ,et al1Autosomal dominant cerebellar
ataxia (SCA6) associated with small polyglutamine expansions in the
alpha (1A)2voltage2dependent calcium channel1Nat Genet ,1997 ,15 :622691

28
Jodice C ,Mantuano E ,Veneziano L ,et al1Episodic ataxia type 2 ( EA2)
and spinocerebellar ataxia type 6 (SCA6) due to CAG repeat expansion
in the CACNA1A gene on chromosome 19p1Mol Genet,1997,6:1973219781

29
Ishikawa K, Fujigasaki H , Saegusa H , et al1Abundant expression and
cytoplasmic aggregations of alpha21A voltage2dependent calcium channel


protein associated with neurodegeneration in spinocerebellar ataxia type
究探索日益受到全社。诺华公司拥有强大的中枢会的关注
@
,经典抗癫痫药———得理多
61Hum Mol Genet ,1999 ,8 :1185211931 神经领域产品线
,从久经考验的喜得镇
,路滴美
@,安拿芬

30 David G,Abbas N ,Stevanin G,et al1橄榄2桥脑
1Cloning of the SCA7 gene reveals a
2小脑萎缩伴视网膜变性
尼
@,和溴隐亭
@

@,到刚刚登陆
highly unstable CAG repeat expansion1Nat Genet ,1997 ,17 :652701
中国的抗痴呆一线药物
—
———艾斯能
@,使诺华公司有机会与

31顾卫红
,王国相
,王燕琪
,等
1中华神经科杂志
,2000 ,33 :932971 国内中枢神经系统
(CNS)的医师进行多方面的合作。为推

的临床及分子生物学研究
32
Koob MD ,Moseley ML ,Schut LJ ,et al1An untranslated CTG expansion
causes a novel form of spinocerebellar ataxia (SCA8) 1Nat Genet ,1999 ,
21 :37923841

33 Silveira I ,Alonso I , Guimaraes L ,et al1High germinal instability of the
(CTG) n at the SCA8 locus of both expanded and normal alleles1Am J
Hum Genet ,2000 ,66 :83028401

34
Stevanin G,Herman A,Durr A,et al1Are ( CTG) n expansions at the
SCA8 locus rare polymorphisms ? (Letter) Nat Genet ,2000 ,24 :2131

35
GrewalRP,TayagE,FigueroaKP,etal1Clinical and genetic analysis of a
distinct autosomal dominant spinocerebellar ataxia1Neurology ,1998 ,51 :
1423214261

36
ZuL,Figueroa KP,Grewal R,et al1Mapping of a new autosomal
dominant spinocerebellar ataxia to chromosome 221Am J Hum Genet ,
1999 ,64 :59425991

37
Worth PF , Giunti P , Gardner2Thorpe C , et al. Autosomal dominant
cerebellar ataxia type Ⅲ: linkage in a large British family to a 7162cM
region on chromosome 15q14221131AmJ Hum Genet,1999,65:42024261

38
Holmes SE ,O’Hearn EE ,McInnis MG,et al1Expansion of a novel CAG
trinucleotide repeat in the 52prime region of PPP2R2B is associated with
SCA121(Letter) Nat Genet ,1999 ,23 : 39123921

39
Herman2Bert A , Stevanin G, Netter JC ,et al1Mapping of spinocerebellar
ataxia 13 to chromosome 19q13132q1314 in a family with autosomal
dominant cerebellar ataxia and mental retardation1Am J Hum Genet ,
2000 ,67 :2292351

40
Yamashita I , Sasaki H , Yabe I , et al1A novel locus for dominant
cerebellar ataxia ( SCA14 ) maps to a 10122cM interval flanked by
D19S206 and D19S605 on chromosome 19q13142qter1Ann Neurol ,2000 ,
48 :1562631

41
Kanazawa I1Dentatorubral2pallidoluysian atrophy or Naito2Oyanagi
disease1Neurogenetics ,199

8 ,2 :12171

42
Browne DL , Gancher ST, Nutt JG, et al1Episodic ataxiaPmyokymia
syndrome is associated with point mutations in the human potassium
channel gene , KCNA11Nat Genet ,1994 ,8 : 13621401

43
Ophoff RA , Terwindt GM , Vergouwe MN , et al1Familial hemiplegic

migraine and episodic ataxia type22 are caused by mutations in the
Ca (2 + ) channel gene CACNL1A41Cell ,1996 ,87 : 5432552144 Miyoshi Y, Yamada T, Tanimura M, et al.
spinocerebellar ataxia (SCA 16) linked to chromosome 8q22.1224.1.(novelautosomaldominant) Neurology , 2001 , 57 :962100.
45 Nakamura K, Jeong SY, Uchihara T, et al. SCA17 , a novel autosomal
caused by an expanded polyglutamine in TATA2bindingprote(dominantcerebellar) in.Hum(ataxia) Mol Genet , 2001 , 10 :144121448.
(收稿日期
:2001208208)

(本文编辑
:陈秀华)

诺华中枢神经系统中青年医师科研基金

伴随医疗科技的迅速发展
,有关中枢神经领域疾病的研

动国内
CNS的进一步发展
,鼓励中青年医师的科研工作
,特
设立诺华
CNS中青年医师科研基金
,具体事项如下
:
11每一年度设立不同主题
,2001～2002年的主题是艾斯
能
@与痴呆。
21每一年度将依据具体情况
,资助若干科研项目
,每一
项目的资助额为
5 000～10 000人民币。
31科研基金申报者年龄应小于
50岁
,即申请
2001～
2002年度基金的医师应为
1952年以后出生。
41每一年度设有半年的申报期
,2001～2002年度的申报
期为
2001年
11月
1日～2002年
4月
30日。


51基金评审设有独立的评审委员会
,由相关学科的神
经P精神科专家组成。由专家组评仪后
,于
5月通知并落实
资助款项。


61申报方法如下
:在申报期将申报课题寄往
:
北京诺华公司
“诺华
CNS中青年医师科研基金”。
地址
:北京市朝阳区建外大街
1号
,国贸大厦
2座
14

层。邮编
:100004。

注
:为保持公正平等
,除一定在信封上注明“诺华
CNS
中青年医师科研基金”字样外
,请在信封封口处签字
,并在信
封背面标明联系电话。


71我们收到您的申报资料后
,以电话方式与您确认收
到资料。由专家评审组开封并审阅评定。
81如咨询相关事宜
,请联络诺华员工
,或致电
(010)
6505883328833 ,传真
: (010) 65057308。
期待着您的积极参与。
诺华
CNS产品组