帕金森病全程管理

⑦
神经元功能障碍 及死亡
主要发病机制： ①神经炎性反应 ②NMDA受体介导的神经兴奋性毒性 ③CaV1.3通道表达增强引起的钙离子 稳态失衡 ④线粒体功能紊乱、氧化应激和细胞 凋亡 ⑤失去神经营养性支持 ⑥α-syn错误折叠、沉积形成神经毒性 低聚物，并通过朊病毒样机制在神经 元间传播 ⑦编码LRRK2的序列重复表达导致 LRRK2活性增强
保护多巴胺能神经元，避免受到谷氨酸（NMDA 型）引起的兴奋性毒性的损伤
司来吉兰 神经保护 作用
抗氧化应激，保护线粒体功能，抗凋亡 增加的神经营养因子水平，具有神经营养作用 抑制突触核蛋白聚集反应
Wilfried K,et al.Neuroreport. 1996 Nov 25;7(18):2847-8. Ebadi M,et al.J Neurosci Res.2002;67(3):285-9. Kiray M, et al. Neurosci Lett. 2004;354(3):225-8 Magyar K,et al.Neurotoxicology. 2004 Jan;25(1-2):233-42. Maruyama W,et al.J Neural Transm. 2013 Jan;120(1):83-9. Braga CA,et al.J Mol Biol.2011;405(1)254-73.
2 •
•
临床很可能的帕金森病
不符合绝对排除标准 如果出现警示征象则需要通过支持标准 来抵消：如果出现 1 条警示征象，必须 需要至少 1 条支持标准抵消；如果出现 2 条警示征象，必须需要至少 2 条支持 标准抵消；如果出现 2 条以上警示征 象，则诊断不能成立
中国帕金森病的诊断标准（2016）.中华神经科杂志,2016,49(4): 268-271.
PD早发现、早预警十分必要
帕金森病起病隐匿，当运动症状达到临床诊断标准时黑质多巴胺能神经 元死亡已达到40％～60％，纹状体多巴胺水平已下降约80％ 早期发现，早期预警十分必要
1
应通过对老年人易感基因和危险因素进行初筛，甄别出PD易感人群
2
通过生物标志物和分子影像学检查等对临床前症状进行复筛等后， 鉴别出PD的高危人群
Trinh J, et al. Nat Rev Neurol. 2013 Aug;9(8):445-54. 刘疏影,陈彪.中华神经科杂志.2015; (11) : 1015-1019.
PD发病危险因素
帕金森病相关的流行病学因素
最主要危险因素
5
4
患病率（%）
60岁患病率约0.25％，65岁 约0.5％，70岁约1％，75岁 约1.5％，80岁约2.5％，85 岁约3.5％～4.0％
3
2
1
注：a为OR值，其余为RR值；OR：优势比，RR：相对危险度
0
60岁 65岁 70岁 75岁 80岁 85岁
刘疏影,陈彪.中华神经科杂志.2015; (11) : 1015-1019.
PD高危人群
临床前期 • 仅有α -突触核蛋白 聚集和多巴胺神经 元减少等病理改变
非运动症状期 • 睡眠相关症状（RBD） • 感觉减退（嗅觉） • 抑郁 • 认知下降 • 自主功能障碍（便秘、 排尿功能障碍、性功能 障碍、体位性低血压） • 轻微运动症状（震颤、 UPDRS评分≥3） • 影像学检测（黑质高回 声）
帕金森病病理发展与临床进展
5~20年前驱症状 临床 发病
I
15~30年发病阶段
H & Y分期
症 状
嗅觉减退 便秘
睡眠障碍 抑郁 立体视觉障碍 -10y
单侧震颤 肌强直 运动不能
0 3 中脑黑质 扁桃体 （CN） 桥脑被盖受累 4
II 双侧肢体 疾病
III 平衡障碍
IV 跌倒 部分依赖性 认知功能下降
左旋多巴联合脱羧酶抑制剂 剂末现象 加COMT抑制剂
或
达灵复
改善不明显 加多巴胺激动剂
改善不明显 加MAO-B抑制剂
步态障碍 加MAO-B抑制剂
有症状改善需要 加左旋多巴联合脱羧酶抑制剂/达灵复
Chen S, et al. Transl Neurodegener. 2016 Jun 30;512.
疾病进展 震颤/抑郁 加多巴胺激动剂 步态障碍 加MAO-B抑制剂
LRRK2活性 NMDA受体：N-甲基-D-天冬氨酸受体 α -syn：α -突触核蛋白 ROS：活性氧
新的治疗途径可将神经保护 治疗作为目标
LRRK2：富亮氨酸重复激酶2 Ret：转染受体型酪氨酸激酶时重排
AlDakheel A,et al.Neurotherapeutics. 2014 Jan;11(1):6-23.
主要内容
帕金森病需要全程管理
全程管理—早发现，早诊断
全程管理—早治疗，延缓疾病进展
• • 指南推荐MAO-BI尽早全程治疗，延缓疾病进展 MAO-BI治疗早期PD，疗效与左旋多巴和DR激动剂相当，但 运动并发症和不良反应更少
•
尽早及长期联用司来吉兰全程（早、中晚期）治疗，显著延
迟左旋多巴治疗时间，减少左旋多巴剂量和运动并发症，更 好保留运动功能，延缓疾病进展
帕金森病全程管理
主要内容
帕金森病需要全程管理
全程管理—早发现，早诊断
全程管理—早治疗，延缓疾病进展
• • 指南推荐MAO-BI尽早全程治疗，延缓疾病进展 MAO-BI治疗早期PD，疗效与左旋多巴和DR激动剂相当，但 运动并发症和不良反应更少
•
尽早及长期联用司来吉兰全程（早、中晚期）治疗，显著延
迟左旋多巴治疗时间，减少左旋多巴剂量和运动并发症，更 好保留运动功能，延缓疾病进展
国内外指南： PD一旦诊断，尽早使用MAO-BI全程治疗
中国帕金森病治疗指南（第三版）中华神经科杂志.2014; (6) : 428-433. Ferreira JJ, et al.Eur J Neurol,2013;20(1):5-15 National Collaborating Centre for Chronic Conditions (UK) .PARKINSOS’S DISEASE -National clinical guideline for diagnosis and management in primary and secondary care(2006). Miyasaki JM,et al.Neurology. 2002 Jan 8;58(1):11-7.
长期使用
长期使用MAO-B抑制剂显著延缓PD疾病进展
• 一项回顾队列研究，分析PD患者数据（n=687），评估LD、DR激动剂、司来 吉兰等抗PD药物对H-Y分级进展的影响
药物治疗对疾病进展（H&Y分级）的影响
国内最新PD治疗专家共识
诊断为PD 决定治疗 是 评估患者特点
未伴有认知能力下降的早发PD患者
伴有认知能力下降的早发PD患者 否 年轻患者 老年患者 需显著改善 症状
晚发PD患者
是
经济负担
震颤症状为主 抗胆碱能类药物
强直症状为主 金刚烷胺 震颤症状为主/ 抑郁症患者 DAs
步态障碍
MAO-B抑制剂 震颤/抑郁 加多巴胺激动剂
刘疏影,陈彪.中华神经科杂志.2015; (11) : 1015-1019.
PD易感基因
帕金森病危险基因
所有帕金森病患者中每7个就有1个 有帕金森病家族史，其中10％可归因于 某已知单基因异常，剩余有家族史患者其 遗传背景为帕金森病高危因素，增加个体 患病风险
为达早期预警的目的，对有帕金森病家族史人群进行基因检测十分重要； 同时，也应对帕金森病相关基因突变携带者加强关注随访
② ⑤
神经营养因子
α -syn朊病毒样转变
NMDA ① 受体 炎性细胞因子 自由基 Ca2+
CaV1.3通道
③
④
神经营养因子 受体
JNK通路
铁
兴奋性毒性 细胞色素c 途径 释放
线粒体功能 障碍
ROS
促生存途径
胱天蛋白 酶活性
⑥
ATP 氧化应激
α -syn 错误折叠
α -syn 沉积
毒性α -syn 低聚物
MAO-BI可起始治疗PD患者
尽管左旋多巴是目前治疗PD运动症状最有效的药物，但在某些情况下， 可起始使用MAO-BI以避免左旋多巴相关的运动并发症 姿势不稳、步态障碍、运动迟缓、灵敏度受损为主要症状的PD 患者治疗原则中，均推荐起始使用MAO-BI治疗
Connolly BS, et al. JAMA, 2014, 311(16)1670-1683
中国帕金森病治疗指南（第三版）中华神经科杂志.2014; (6) : 428-433.
帕金森病需要全程管理
帕金森病是一种终身性疾病，根据目前治疗手段，一旦患病就不能治愈 为推迟PD的进展，推迟残疾的发生，改善患者健康，对PD患wk.baidu.com需要全程管理
尽早治疗
早发现
早诊断
长期治疗
延缓疾病进展
（早、中晚期）
刘疏影,陈彪.中华神经科杂志.2015; (11) : 1015-1019.
V 活动受限 完全依赖 痴呆
+20y
-20y
+10y
Braak分期
1 肠道神经丛 嗅球 舌咽 迷走运动神经 背核受累
2 蓝斑 中缝核尾端 大细胞网状结构 延髓受累
5 前额皮质 第三感觉联合区
6 初级、第二运 动和感觉区
病 理
颞叶皮层神经 原纤维 CA-2丛 丘脑髓板内核
指南将帕金森病的病程分为早期和中晚期，即将Heohn-Yahr １～２.５级定义为早期， Heohn-Yahr ３ ～５ 级定义为中晚期
2016中国：PD最新诊断标准
与 2015 年 MDS 公布的帕金森病最新临床诊断标准一致： 必备运动迟缓，且至少存在静止性震颤或肌强直这 2 项主征中的 1 项 核心症状必须是显而易见的，且与其他干扰因素无关
已明确患者存在帕金森综合征，帕金森病临床诊断标准具体是什么
1
临床确诊的帕金森病 • • • 不存在绝对排除标准 至少存在 2 条支持标准 没有警示征象
1.Oertel W,et al.J Neurochem. 2016 Oct;139 Suppl 1:325-337. 2.Dézsi L,et al.CNS Neurol Disord Drug Targets. 2017 Jan 24.
针对PD发病机制， MAO-BI神经保护，延缓疾病进展
刺激炎症细胞因子（IL-1β 和IL-6）合成
患者例数（×106）
。
8.67
8
中国
全球
4.94
6
4 2 0 2005年 1.99
4.1
2030年
刘疏影,陈彪.中国现代神经疾病杂志.2016; (16) : 98-101. 中国帕金森病治疗指南（第三版）中华神经科杂志.2014; (6) : 428-433.
帕金森病发病机制
激活的 小神经胶质细胞 谷氨酸
MAO-B抑制剂可通过多条途径提高多巴胺水平
LD
血脑屏障
LD DDC 多巴胺
LD
②
DAT 多巴胺 MAO-B抑制剂
③
DR
①
MAO-B
高香草酸
DR:多巴胺受体 DAT:多巴胺转运蛋白
PD药物治疗作用靶点
MAO-B作用机制
MAO-B抑制可通过多条途径影响多巴胺代谢：①选择性抑制MAO-B，减少多巴胺降解； ②抑制多巴胺重 吸收；③抑制突触前受体，促进多巴胺释放，对外源性LD有增效作用
中国帕金森病形势严峻
我国55岁以上人群总体患病率为1%，65岁以上1.7%（指南） 按95期间的人口数据估计，＞55岁的老年人中有1．72×106例PD患者
据国家统计局2010年人口普查统计，65岁以上人口为118831709人，因此
我国老年人口中帕金森病患者就已达200万以上 中国PD患病数占全球半数左右 10
主要内容
帕金森病需要全程管理
全程管理—早发现，早诊断
全程管理—早治疗，延缓疾病进展
• • 指南推荐MAO-BI尽早全程治疗，延缓疾病进展 MAO-BI治疗早期PD，疗效与左旋多巴和DR激动剂相当，但 运动并发症和不良反应更少
•
尽早及长期联用司来吉兰全程（早、中晚期）治疗，显著延
迟左旋多巴治疗时间，减少左旋多巴剂量和运动并发症，更 好保留运动功能，延缓疾病进展
Hawkes CH,et al.Parkinsonism Relat Disord. 2010 Feb;16(2):79-84. 中国帕金森病治疗指南（第三版）中华神经科杂志.2014; (6) : 428-433.
中国PD指南（第3版）：强调PD治疗需 长期管理，以达长期获益
帕金森病一旦发生将随着时间推移而渐进性加重，而当前治疗不能阻止 病情发展，更无法治愈。因此需兼顾短期和长期获益，坚持长期管理。