第9章 双室模型

又因为
k10
k21
A B
A B A B
AB
又因为
AUC A B
所以
TBCL k10 V1
A B A B
x0 A B
x0 AUC
（3）总表观分布容积（Vβ ）
V k10 V1
V
k10 V1
x0 AUC
（4）周边室表观分布容积（V2）
∵ V1 V2 V
∴ V2 V V1
在设计实验时应注意，在分布相时间内，若取样 太迟太少，可能看不到分布相，而将双室模型当 成单室模型。
因为分布相速度很快，这一点在实验设计时必须 考虑。
4、求模型参数（k12、k21、k10）
因为：
C1 A et B et
当时间t＝0时
et et 1
所以：
C1 C0 A B
又因为：
C B et
（14）
两边取对数，得： lg C t lg B
2.303
以lgC1→t作图可得到一条直线，由直线的斜率 （b1），即可求出β，由β可求出消除相的生物 半衰期t1/2(β)
b1 2.303
2.303b1
0.693
t12( )
lg C t lg B
2.303
采用残数法来求A’’、B’’、α、β四个基本参数， 再求其他药物动力学参数。
第二节
双室模型静脉滴注给药
Intravenous injection of two Compartment Model
血药浓度法
1. 模型的建立 2．血药浓度与时间函数关系式的确定 3．求基本药物动力学参数 4. 求模型参数 5. 求其他药物动力学参数
梯形法求静脉注射给药AUC示意图
（2）总体清除率（TBCL）
总体清除率等于单位时间内从体内清除药物的表 观分布容积数，即表示单位时间内流出的容积。
TBCL V
式中Vβ为双室模型总表观分布容积。而我们讨 论的模型只从中央室消除，所以总体清除率的 公式可以写成：
TBCL V k10V1
第九章 双室模型
回顾
单室模型是最简单、最基础、理论上也相当成熟 的一种模型。但在应用上有其局限性，不少药物 不符合单室模型动力学特征。因为：
体内各部分的血流都有一定的流速； 血浆中的任何物质向体内各部位分布都需要一定
的时间。 而药物是随血流进入各组织、器官和体液， 因此，绝对符合单室模型的药物是不存在的。
et
当t→∞时，则尿中原型药物排泄的总量为：
则亏量：
xu
ke x0 k 10
( xu
xu )
xu
k10
et
k10
et
含义：双室模型静脉注射给药尿中原型药物 的亏量与时间的函数关系
设
A//
xu
k10
B //
xu
k10
则 xu xu A// et B// et
Two Compartment Model
如果药物进入体内以后，只能很快进入机体的某 些部位，但很难较快地进入另一些部位，药物要 完全向这些部位分布，需要不容忽视的一段时间， 这时从速度论的观点将机体划分为药物分布均匀 程度不同的两个独立系统，即“双室模型”。
双室模型由于“分布速度” 上的差别，将其分 为两个隔室，即“中央室” 和“周边室” 。
以lgCr→t作图亦为一条直线即残数线,根据残数 线的斜率b2和截距a2分别可求出α和A以及分布相 的生物半衰期t1/2(α )。
b2 2.303
2.303b2
A lg 1 a2
t 12( )
0.693
小结
实际工作中应借助于更精确的计算机程序法，直 接对血药浓度－时间数据回归分析求四个基本参 数。
设
A
x0 k21 Vc
（7）
B
x0 k21 Vc
（8）
则 C1 A et B et （9）
式中：A、B称为经验常数； α为分布相的速度常数或称为快配置系数； β称为消除相的混杂参数或称为慢配置系数。
A、B、α、β与k12、k21、k10的关系
A、B、α、β是由模型参数（ k12、k21、k10 ） 构成 的， α、β分别可用下式表示:
C0
x0 Vc
中央室 求V1
所以：
Vc
x0 C0
x0 A B
其中：X0 --静脉注射给药剂量； C0 --t等于0时的浓度； Vc --中央室的表观分布容积。
求k21
Vc
∵
B x0 k21
∴
k21
A B
A B
∵ k21 k10
求k12和k10
∴
k10
k 21
∵ k12 k21 k10
见下图
静脉滴注给药的模型图
双室 模型
药物 k0
中央室
Xc；C；Vc
k10
k12
Xp；Cp；Vp
k21
周边室
由模型图可得微分方程式如下：
中央室：
dxc dt
k 0 k12 xc k10 xc k21xp
对中央室
药物动态变化包括三个部分：
① 药物从中央室向周边室转运一部分（出）； ② 药物从中央室消除一步分（出）；
③ 药物从周边室向中央室返回一部分（进入）。
对周边室
药物动态变化包括两个部分：
①药物从中央室向周边室转运一部分（进入）； ② 药物从周边室向中央室返回一部分（出）。 （见模型图）
静脉注射给药的模型图
以lgC1→t作图可得到一条直线，直线外推至与纵 轴相交，得截距，由截距（lgB），即可求出B。
lg B a1
B lg 1 a1
移项得
C1 A et B et C1 B et A et
设
残数 浓度
Cr A et
取对数得
lg Cr
t 2.303
lg
A
其中：C1为中央室实测浓度， Be-βt为外推浓度， （ C1 -Be-βt ）为残数浓度，设残数浓度为Cr。
1、模型的建立 对中央室
中央室药物动态变化包括四个方面：
药物从体外以恒速滴入，以补充中央室内的药 物量；
药物不断从中央室以k12的速度向周边室转运； 药物不断从周边室以k21的速度向中央室转运； 药物以k10的速度从中央室消除。
对周边室
周边室内的药物的动态变化包括二个方面： 药物以k12的速度从中央室进入周边室； 药物以k21的速度从周边室返回中央室。
k12 k21 k10
亏量法求药物动力学参数
与单室模型类似，双室模型药物也可采用亏量法， 根据尿中原形药物的量来求算药物动力学参数。
dxu ke x0 k21 et ke x0 k21 et
dt
xu
ku x0 k10
ku x0 k10
k10
et
k10
xc
x0 k21
et x0 k21
et （3）
xp
k12 x0
et et
（4）
中央室和周边室药物浓度如下：
C1
x0 Vc
k21
e
t
x0 k21 Vc
et
（5）
C2
k12 x0
V2
et et
（6）
3、求基本参数（A、B、α、β）
双室 模型
iv
X0
中央室
Xc；C；Vc
k10
k12
Xp；Cp；Vp
k21
周边室
假设药物所有的转运过程均服从一级动力学过程，
即药物的转运速率与该时刻体内药物量成正比，
那么，模型内各室药物转运可用下列微分方程组
描述：
dxc dt
k12 xc k10 xc k21xp
（1）
dxp dt
k12 xc k21x p
1 速率法 2 亏量法
一、血药浓度法
1. 模型的建立 2．血药浓度与时间函数关系式的确定 3．求基本药物动力学参数 4. 求模型参数 5. 求其他药物动力学参数
1、模型的建立
一般来说，双室模型药物其体内过程可这样设想： 药物经静脉注射后，进入中央室，然后再逐渐向 周边室转运。 同时，周边室也把其中一部分药物返回中央室。 另外，仅中央室内有一部分药物同时被消耗掉。 如图：
Two Compartment Model
中央室：指在双室模型中，一般将血流丰富、分布 较快的组织、器官称为中央室。如心、肝、脾、肺、 肾等。
周边室：指在双室模型中，一般将血液供应较少、 药物分布缓慢的组织、器官称为周边室。如肌肉、 骨骼、脂肪等。
Two Compartment Model
双室模型在药物动力学分析中应用的很广，它的 理论也相当成熟，随着电子计算机以及测定手段 的不断精确化，双室模型有了较深入的研究，并 能较精确地反映药物的体内过程。
k21 k10
（13）
应用残数法求A、B、α、β
因为分布相的速度比消除相的速度快，即α＞＞ β，当时间t→∞（或充分大）时，e-αt ＜＜ eβt， e-αt则与e-βt相比e是t 相对小量，可以忽略不 计。即，当t充分大时， e-αt→0，而e-βt仍保持 一定的数值。则（9）式可化简为：
此式含义：双室模型静脉注射给药，尿中原形 药物排泄的瞬时速率与时间的函数关系。
尿药速率法求药物动力学参数
对志愿者而言，尿中原形药物的瞬时速率很难求 出，实际工作中常用某段集尿期间的平均速率对 该段时间的中点时间作图，其半对数图形为一条 二项指数曲线，即用△Xu/△t代替dXu/dt ，求 出A’和B’及α和β值。
积
0
A et dt
0Байду номын сангаас
B
e
t
dt
分 法
A et
0
B
e t
0
A
B
梯形法求AUC
AUC0 AUC0t AUCt
AUC0t
(C1
C2 ) 2
(t2
t1)
(C2
C3) 2
(t3
t2)
(C3
2
C4
)
(t4
t3)
.....（Cn-1 Cn ) 2
(tn
tn1)
AUCt Cn k
二、尿药排泄数据的处理
在线性肾排泄动力学中，原形药物的肾排泄速率 与中央室内的药量之间的关系成正比关系，用公 式表示为：
dxu dt
ke xc
dxu dt 为原形药物的瞬时排泄速率；ke为一级肾排 泄速度常数；x1为中央室任一时间的药量。
中央室的药量与时间的关系如下：
xc
x0 k21 et
k12 k21 k10 k12 k21 k10 2 4k21 k10 （10）
2
k12 k21 k10 k12 k21 k10 2 4k21 k10 （11）
2
A、B、α、β与k12、k21、k10的关系
k12 k21 k10 （12）
它既阐明了药物进入机体与离开机体的规律，又 描述了药物在系统内各隔室之间的转运情况。
Two Compartment Model
药物经中央室进入各组织、器官，并从中央室 消除，
在中央室与周边室之间药物进行着可逆性的转 运，
因而周边室的作用好似一个与中央室相连接的 贮库。
本章主要讨论药物从中央室消除的双室模型。
本章主要内容
§1 双室模型静脉注射给药 §2 双室模型静脉滴注给药 §3 双室模型血管外给药
第一节
双室模型静脉注射给药
Intravenous injection of two Compartment Model
单室模型静脉注射给药药物动力学参数 可采用以下两种方法： （一）血药浓度法 （二）尿药浓度法
∴ k12 k21 k10
5、求其他药物动力学参数
（1） 血药浓度-时间曲线下面积（AUC） （2） 总体清除率（TBCL） （3） 总表观分布容积（Vβ ） （4） 周边室表观分布容积（V2）
（1）血药浓度-时间曲线下面积
AUC
0 C1dt
0
A et B et dt
（2）
2、血药浓度与时间的函数关系
初始条件：当t＝0时， 中央室药物量Xc=X0，周边室药物量XP=0，药物全
部在中央室。 将（1）和（2）式联立得一阶线性齐次微分方程
组，在满足初始条件的情况下，采用拉氏变换法 或微积分代入法求解得中央室和周边室的药物量
与时间的关系。结果如下：
中央室和周边室药物量如下：
x0 k21 et
两边同时求一阶导数得：
dxu ke x0 k21 et ke x0 k21 et
dt
设
A/ ke x0 k21
B / ke x0 k21
则
dxu A/ et B / et dt
△xu △t
A/ etc
B/ etc
A/ B/ ke x0 k21 ke x0 k21
所以 代入
A/ B / ke x0
ke
A/ B/ x0
k21
B/
ke x0
一级肾排 泄速度常
数
k21
A/
A/
B/
B/
求k21、k12、k10
k21 k10
∵
k10
k21
k12 k21 k10