遗传性疾病

单基因病——X连锁隐性遗传 X－linked recessive inheritance
（血友病、X连锁脊柱骨骺发育不良）
亲代 配子
X X
X0 X0
X X
Y
（正常男性）
（女性杂合子）
Y
子代
XX XY XX0 X0 Y
概率
正常女性 正常男性 女性杂合子 男性患者
18 17 16 4 19 20 11 9 2 22 6 24
单个疾病的发病率很低，但作为一类整体性疾 病，发病率甚高。目前已经认识的遗传代谢性 疾病已超过5000种，常见的有400－500种。
临床表现为非特异性症状，似感染、中毒、脑 病及退行性变等，复杂多样、轻重不等、体内 任何器官和系统均可受累，无特异性。 早期的诊断和治疗至关重要，是改善患儿预后 的前提。
（遗传性球形红细胞增多症）
亲代 配子 A
Aa a a
aa a
子代
Aa Aa aa aa
概率
(1/2 患者）
（1/2正常人）
家系特点

患者为杂合子型，亲代中有一人患病； 父母一方有病，子女有50%风险率； 父母双方有病，子女有75%风险率； 男女发病机会均等； 父母的同胞或上代有病，父母无病，子女一般无病。
非整倍体 超二倍体 （2n+1） 亚二倍体 （2n-1） 嵌合体
染色体结构畸变：缺失/倒位/易位/重复/插入/环状染 色体/等臂染色体
染色体畸变原因

母亲妊娠年龄
高龄孕妇
放射线 病毒感染 化学因素 遗传因素

畸变率与放射剂量呈线性关系 TORCH、EB病毒、乙肝病毒、 腮腺炎病毒等 苯/药物（抗癫痫药等）/农药
单基因病
遗传方式——孟德尔遗传定律 Mendelian patterns of inheritance

常染色体遗传——常染色体显性遗传（AD） 常染色体隐性遗传（AR） 性染色体遗传——性染色体显性遗传（XD） 性染色体隐性遗传（XR）

单基因病－常染色体显性遗传 Autosomal dominant inheritance
遗传性疾病分类及发病率
染色体病——常染色体病 —— 350种 性染色体病 基因病 ——单基因病 23189 种


( 2015.10 OMIM Statistics)
多基因病 线粒体病 基因组印记

120种 66种
总体发病率
20－25％
遗传物质

染色体（chromosome） —— 细胞遗传物质（基因）的载体 基因（gene）或 DNA —— 遗传的物质基础
基因组应记

Prader-Willi 综合征 临床特征：智力低下，肌张力低 身材矮小、肥胖、性发育不良及 特征性外貌等。

Angelman综合征-快乐木偶综合征 (happy puppet syndrome) 临床特征：智力低下，癫痫发作 脑小畸形，共济失调，阵发性无 原因大笑，语言表达障碍等。
遗传性代谢病 Inborn error of metabolism

苯丙酮尿症代谢异常
苯丙氨酸－4－羟化酶缺乏
↑↑苯丙氨酸——\\——酪氨酸↓↓ ↓ ↓ 旁路代谢产物↑↑ 黑色素↓→毛发变浅 苯丙酮酸↑ 苯乙酸↑ →→尿液改变→鼠尿臭味 ↓ 脑细胞损害 ↓ 神经系统症状
临床表现

发病年龄：从新生儿-3月；
可呈急性发病，快速进展；
临床表现为急性代谢性脑病、代谢性酸中毒、 低血糖、高氨血症、高乳酸血症等； 神经系统受累突出，智力落后、行为异常、可 有癫痫发作。


概述
先天性疾病：出生前（宫内）已形成的疾病和畸 形,出生时就有表现。
遗传性：遗传物质的异常 获得性：宫内环境因素致胚胎异常
家族性疾病：具有家族聚集性的一类疾病，包括 遗传性及共同生活环境所致疾病。
发病率
我国每年有1500－2000万婴儿出生，其中出生 缺陷1.3％（0.8-2.1%)，即遗传性疾病和先天缺陷 每年可发生19.5-26万。
高血压（6%）、冠心病（2.5%)等。
线粒体病


存在于线粒体中的遗传物质，线粒体DNA （mtDNA）； 按母系遗传，含37个基因。编码细胞色素C氧 化酶、还原型辅酶I脱氢酶等10余种参与能量 代谢的线粒体酶。 基因突变为一组较为独特的遗传代谢性疾病， 例如脂肪酸氧化障碍、呼吸链酶缺陷、特殊 类型的糖尿病等。
1
1 2 3 1
2 3 4
p
着丝点
q
2
数目——23对（46条） 常染色体（autosome) 22对 性染色体(sex chromosome)1对 单倍体(haploid,n) 22+x,22+y 二倍体(diploid,2n)46,xx，46,xy
病因——染色体畸变
整倍体 染色体数目异常 三倍体/四倍体/多倍体 单倍体 (未见报道)
染色体数目畸变：三体/单体
正常细胞减数分裂图
三体 trisomy
常见三体征
多发畸形、智力落后、皮纹异常、多脏器受累表现
细胞遗传学：21-三体
结论：47，XY，+21
单体：monosomy
先天性卵巢发育不全 Turner syndrome

发生率为活产女婴的1/2000 －1/2500 性染色体异常,核型：45，X 身材矮小、特殊体征、性发 育幼稚、原发性闭经、多器 官畸形。
遗传代谢病
代谢紊乱的特征
蛋白质的结构及功能缺陷，使作为酶的功 能异常，导致蛋白酶催化的代谢途径受阻 是代谢病病理改变的核心 正常代谢终末产物缺乏 阻断前及中间代谢底物堆积 旁路形成，异常代谢产物增加

苯丙酮尿症-----氨基酸代谢异常
单基因病，常染色体隐性遗传； 发病率：1/6000-25000，我国1/11000; 编码苯丙氨酸羟化酶（PAH)的基因突变，或辅 酶四氢生物蝶呤(BH4)合成和再生途径中催化 酶（GTP-CH、6-PTPS、DHPR)基因突变； 苯丙氨酸代谢障碍，苯丙氨酸及其旁路代谢物苯 丙酮酸、乙酸堆积，从尿中排除； 终产物酪氨酸减少或缺乏，导致甲状腺素、肾上 腺素及黑色素缺乏。
单体：monosomy
先天性卵巢发育不全 Turner syndrome
染色体核型：45，X
染 色 体 结 构 畸 变
染色体结构畸变
染色体结构畸变
基因病
基因病：遗传物质的改变仅涉及基因水平。 发病率：18-25%，现有2万余种。 分类：根据遗传物质改变的量，分为单基因病、 多基因病。
常见的单基因病

染色体病

定义：由于染色体数目及结构畸变所致的疾病。 发病率 ：占0.5-1%，现有 350 余种，早期自发
流产儿中，50%与染色体异常有关。 临床特点：生长发育迟缓，智能发育落后，多发 畸形：内脏畸形、骨骼畸形、特殊面容、皮肤纹 理改变等。

染色体 chromosome
端粒

形态、结构 描述方法 13q12.3


可有毛发浅、皮肤白皙、尿味呈鼠尿臭味。
糖原累积症
糖代谢异常
甘油 氨基酸 乳糖
糖原↑ ↑
糖原合成
1-磷酸葡萄糖
糖原贮积--肝脏肿大
糖原分离
糖异生
糖 酵 解
葡萄糖-6-磷酸酶 6-磷酸葡萄糖
磷 酸 戊 糖 途 径
葡萄糖↓ 低血糖症
6-磷酸果糖 丙酮酸 乳酸 乙酰辅酶A
NADPH
5-磷酸核糖 嘌呤
脂肪、胆固醇
单基因病—常染色体隐性遗传 Autosomal recessive inheritance
（苯丙酮尿症/肝豆状核变性）
亲代
配子
Aa
A
（杂合子） Aa
（杂合子）
a
A
a
子代
AA Aa Aa aa
（1/4患者）
概率（1/4正常人）
（1/2杂合子）
家系特点

父母均为健康携带者，患者为纯合子； 同胞中25%发病，25%正常，50%为携带者； 近亲婚配发病率增高。


遗传性代谢病的种类
氨基酸代谢病 苯丙酮尿症、枫糖尿病、同型胧氨酸血症、高甲硫氨酸血症、白化病、尿黑酸症、酪氨酸血症、高鸟氨酸血症、 瓜氨酸血症、精氨酸酶缺乏症等 碳水化合物代谢病 半乳糖血症、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症、果糖不耐受症、糖原贮积,磷酸烯醇丙酮酸羧化酶缺陷等 脂肪酸氧化障碍 肉碱转运障碍、肉碱棕榈酰转移酶缺乏症、短链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症、中链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症、极长 链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症 有机酸代谢病 甲基丙二酸血症、丙酸血症、异戊酸血症、多种辅酶A羧化酶缺乏症、戊二酸血症等 核酸代谢异常 着色性干皮病、次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶缺陷症 金属元素代谢异常 肝豆状核变性（Wilson病）、Menkes病 内分泌代谢异常 先天性肾上腺皮质增生症 溶酶体贮积症 戈谢病、黏多糖病、GM1神经节苷脂贮积症、尼曼-皮克病等 线粒体代谢异常 Leigh综合征、Kearns-Sayre综合征、MELAS综合征等 。。。 。。。

约1/3病例有无症状期，或迟至青春期/成人期发病
感染发热、摄食大量蛋白质食物等可为发病诱因，发作
间期可完全正常

生长发育落后或生长倒退，智力落后 周期性代谢性酸中毒、共济失调、昏迷等 以呕吐、嗜睡、肌张力低下、或惊厥为前驱症状，
伴不同原发病所致的低血糖、高氨血症和酸中毒

反复低血糖、酸中毒发作引起中枢神经系统损伤、死亡
尿酸
乳酸↑
血脂↑
尿酸↑
糖原合成与分解代谢途径异常
新生儿期代谢病的临床表现
喂养困难、食欲差、反复呕吐、体重不增； 肌张力异常、嗜睡、惊厥、甚至昏迷； 呼吸困难、酸中毒、过度换气； 黄疸、肝脏肿大； 皮肤颜色改变、毛发异常、特殊汗味、尿味； 脱水、严重的低血糖、电解质异常。

儿童期代谢性疾病的表现
X X
Y
（正常男性）
（女性患者）
Y
家系特点
子代
XX XY XX0
女性患者
男性患者：后代女 孩患病，男孩正常
X0 Y
男性患者
女性患者：后代50 ％患病，女孩轻
概率
正常女性 正常男性
多基因病
由二对以上基因共同作用产生的疾病。每对基 因彼此没有显性和隐性的关系（等效），单独作用 对遗传形状的影响小（微效），协同作用能产生明 显的表型效应。 发病率： 15-20%，现有120余种。 常见疾病：哮喘（0.5-5%)、消化性溃疡（4%）
想到代谢性疾病


来自百度文库


机体对“常见疾病”的异常反应，常规治疗疗效不好。 疑似中毒病例但无接触史。 反复发作的急性脑病。 反复发作瑞氏综合征：低酮性低血糖。 新生儿期的严重疾病。 长期喂养困难，呕吐、消化不良，生长发育落后。 发育倒退。 贮积综合征：畸形、肝脾肿大、骨骼异常等。 有流产、不明原因死亡病史。


神经系统：部分癫痫、代谢性脑肌病、进行性肌营养不良 等。 肾脏免疫：遗传性肾病、多种免疫缺陷病。 血液系统：血友病、β地中海贫血、镰刀红细胞病、球形 红细胞增多症等。 内分泌：先天性肾上腺皮质增生症、遗传性尿崩症、部分 低血糖症、部分性腺功能减低症、甲状旁腺疾病 遗传代谢病：苯丙酮尿症、肝豆状核变性、糖原累积症、 成骨不全、丙酮酸脱氢酶缺乏症、软骨发育不全、抗D佝 偻病等。 皮肤科：白化病。 眼科：红绿色盲。
基因组印记 (亲源印迹）
基因根据来源亲代的不同而有不同的表达，活性 随亲源而改变，相应临床表现完全不同。 印记基因是指仅一方亲本来源的同源基因表达， 而来自另一亲本的不表达，控制某一表型的一对等位 基因均来自同一亲本，因亲源不同而呈差异性表现。 即等位基因的表达如来自父源或母源有不同的表现形 式。 Prader-Willi综合征 Angelman综合症 15q11-13缺失 父源性缺失 母源性缺失
遗传性疾病
Genetic Disease, Hereditary Disease, Inherited Disease
重庆医科大学儿童医院 熊丰 教授
概述

遗传性疾病是人体由于遗传物质结构或功能改变 所导致的疾病。 遗传病种类多，涉及全身各个系统，临床表现多 样，主要包括多发畸形、智力落后、代谢异常及 神经肌肉功能障碍。 由于多系统及多种代谢途径受累，病死率和致残 率高，存活者多有智力低下和体格残疾。因此， 早期诊断、早期治疗极为重要。

是一类重要的遗传性疾病，约80％属常染色体 隐性遗传，其余为X连锁遗传、常染色体显性
遗传或线粒体遗传。

单基因突变，引起蛋白质分子在结构上发生缺 陷，从而使蛋白质的功能发生改变，导致代谢 通路阻断，出现相应的病理改变和临床症状。
遗传性代谢病 Inborn error of metabolism

10
14
1
13
21
5
8
7
12
3
15
家系特征

男性患者与正常女性婚配，男性都正常，女性都是携带者； 女性携带者与正常男性婚配，男性50%是患者，女性50%为 携带者。
单基因病——X连锁显性遗传 X－linked dominant inheritance
（家族性抗D性佝偻病）
亲代 配子
X X
X0 X0