缓释控制制剂
缓释与控释制剂知识点梳理.
第十二章缓释与控释制剂★一、定义:1、缓释制剂：系指用药后能在较长时间内持续释放药物以达到长效作用的一类制剂。
2、控释制剂：系指药物在预定时间内，以预定速度恒定释放，使血药浓度长时间恒定维持在有效浓度范围的制剂。
广义上包括靶向制剂、透皮制剂等。
★二、缓控释制剂的特点：1、减少给药次数，提高病人的顺应性，方便应用；2、使血药浓度平稳，避免峰谷现象，有利于降低药物的毒副作用；3、可减少用药剂量。
★三、缓释、控释原理的方法：（一）溶出原理：控制溶出的方法：1、制成溶解度小的盐或酯:青霉素的普鲁卡因盐、丙酸睾丸素2、与高分子化合物生成难溶性盐：N—甲基阿托品鞣酸盐、鱼精蛋白锌胰岛素3、控制粒子大小：超慢性胰岛素4、将药物包埋于溶蚀性骨架中:以脂肪、蜡类为缓释骨架，以脂肪、蜡类为骨架材料，药物以溶解或混悬形式分散5、将药物包藏于亲水性胶体中：（1）亲水凝胶骨架片：在体液中逐渐吸水膨胀，药物逐渐扩散到表面而溶解于体液中（2）骨架材料：MC、HPMC、PVP、Carbomer、PVA、羟丙基淀粉、海藻酸钠等（二）扩散原理：★控制扩散的方法：包衣、微囊化、制成不溶性骨架片、增加粘度以减少扩散速度、制成植入剂、制成药物树脂、制成乳剂1、通过包衣膜扩散（贮库型）：药物组成的芯即贮库，周围由聚合物膜包围，膜的性质决定药物从系统中的释放速度。
此种系统的优点为可以达到零级释放。
扩散过程可用Fick's第一定律来描述。
2、通过骨架扩散（骨架型）：骨架型是药物均匀分散在聚合物骨架中，药物在外层溶液中溶解，然后扩散出骨架，使固体药物不断溶出。
此种骨架片中药物释放是通过骨架中许多弯弯曲曲的孔道扩散进行的，该过程符合Higuchi方程。
（三）利用溶蚀作用（Erosion）：溶蚀是溶出限速和扩散限速相结合的过程，其释放特性用数学方法描述可能是很复杂的，一般用可溶蚀的厚块（slabs）、圆筒和球形的模型来描述其释放机制。
（四）利用渗透作用（Osmosis）：利用渗透压原理制备的控释制剂，能恒速释放药物。
《缓控释制剂》课件
药物浓度是指药物在体内某一时刻的 含量。
药物浓度的变化趋势又会影响药物的 疗效和安全性，因此，合理控制药物 的释放速率是缓控释制剂设计的重要 环节。
药物在体内的分布与代谢
01
药物在体内的分布是指药物进入体内后在不同组织器官中的分布情况 。
通过缓控释制剂，实现药物的稳定释 放，提高精神疾病的治疗效果。
05 缓控释制剂的研 发与展望
缓控释制剂的研发进展
1 2 3
缓控释制剂的研发历程
从早期的药物缓释技术到现代的智能药物传递系 统，缓控释制剂的研发经历了漫长的发展过程。
关键技术突破
在制备工艺、材料科学、药物释放机制等方面取 得了一系列突破，为缓控释制剂的进一步发展奠 定了基础。
包衣技术简单易行，适用于不同形状的药物颗粒，但包衣层厚度和均匀性对药物释 放性能影响较大。
骨架技术
骨架技术是通过将药物与高分 子材料混合，制成骨架片剂， 以达到控制药物释放的目的。
骨架片剂中药物均匀分散在骨 架材料中，药物释放速度受骨 架材料的性质和片剂的物理性 能影响。
常用的骨架材料包括蜡类、脂 肪类、纤维素衍生物等，可根 据药物性质和释药要求选择合 适的骨架材料。
01
02
03
高血压治疗
缓控释制剂能够平稳控制 血压，减少血压波动对心 血管的损害。
心绞痛治疗
通过持续释放药物，改善 心肌缺血，缓解心绞痛症 状。
心力衰竭治疗
优化药物释放，改善心功 能，延缓心力衰竭进展。
肿瘤治疗
化疗药物缓释
缓控释制剂能够降低化疗药物的毒副作用，提高肿瘤局部药 物浓度。
生物反应调节剂的缓释
第8章 缓、控释制剂
（一）设计口服缓释、控释制剂应考虑的因素
1．药物的理化性质 (1) pKa、解离度和水溶性 对于弱酸或弱碱性药物，由于非解离型药物容易通 过脂质生物膜，因此了解药物的pKa和吸收的关系 很重要。一般而言，水溶性较大的药物较适合．溶 解度小于0.1mg／ml的药物制成缓、控释系统时， 常需要同时考虑增加溶出及生物利用度问题。溶解 度与胃肠道生理pH关系密切的药物很难控制释药 速率，通常不易制成良好的缓、控释制剂。
(3)体内稳定性 药物在胃肠道的稳定性对设计口服缓、控释制剂 十分重要。某些药物因胃肠液的pH变化或酶的作 用而不稳定，活性降低或活性丧失。在胃酸环境 中不稳定的药物可采用保护手段，将药物设计成 定位释药系统，使药物在小肠释放，避开胃酸环 境，对于在小肠生理环境下不稳定或经肠壁代谢 的药物，不适于设计成缓、控释制剂和定位释药 系统，应考虑改变给药途径。 此外，适于制成缓、控释系统的药物大多数 为固体药物。与其他剂型相似，设计缓控释系统 也应考虑药物的晶型、粒度、溶解速率对释药特 性的影响。
三、常用口服缓、控释制剂类型
骨架型：亲水凝胶(胃内滞留)型，溶蚀型，不溶 型，粘附片，漂浮片； 缓释控释颗粒（或小丸或微囊）压制片 膜控型：包衣片（肠衣、微孔膜等），膜控释小 丸等 缓控释胶囊（小丸、颗粒、小片等） 渗透泵型控释制剂； 液体缓释制剂（离子交换树脂、乳剂、混悬剂 等）； 迟释制剂（肠溶、结肠定位、脉冲给药）
利用渗透压原理可制成口服渗透泵片和渗透植入剂，它们均能 在体内均匀恒速地释放药物。 现以单室泵型口服渗透泵片为例说明其原理和构造：其结构为 一中等水溶性药物及具高渗透压的渗透促进剂或其他辅料压制 成固体片芯，外包控速半渗透膜，然后用激光在片芯包衣膜上 开一个或一个以上的释药小孔，口服后胃肠道的水分通过半透 膜进入片芯，使药物溶解成饱和溶液或混悬液，加之具高渗透 压辅料的溶解，故膜内的溶液为高渗溶液，渗透压可达4053— 5066kPa，而体内渗透压仅为760 kPa。由于膜内外存在大的渗 透压差，药物溶液则通过释药小孔持续泵出，其流出量与渗透 进入膜内的水量相等．直到片芯的药物溶尽。
药剂学第十二章 缓释、控释制剂
第十二章缓释、控释制剂第一节概述一、基本概念1.缓释制剂：系指用药后能在较长时间内持续释放药物以达到延长药效目的的制剂。
一般应在规定的释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物，缓释制剂中药物的释放主要是一级速度过程。
2.控释制剂：系指药物能在设定的时间内自动以设定速度释放药物的制剂。
一般在规定的介质中，按要求恒速或接近恒速释放药物。
控释制剂中药物的释放主要是零级速度过程。
3.缓释、控释制剂的特点（1）减少服药次数，使用方便，提高患者服药的顺应性（2）使血药浓度平稳，避免或减少峰谷现象，降低毒副作用。
（3）减少用药总剂量，可用最小剂量达到最大药效。
二、缓释、控释制剂的处方设计（一）影响口服缓释、控释制剂设计的因素1.药物的理化因素（1）剂量大小：口服单剂量在0.5～1.0g对缓释制剂仍适用，治疗指数窄的药物设计成缓释制剂应注意剂量与毒副作用。
（2）pKa、解离度和水溶性：非解离型、脂溶性大的药物易通过脂质生物膜，应注意消化道pH对药物释放的影响。
溶解度＜0.01mg/ml，本身具有缓释作用。
设计缓释制剂时药物溶解度＜0.1mg/ml不适宜。
（3）药物的油、水分配系数：药物的油、水分配系数大的，在机体内滞留时间长。
油、水分配系数小时，不易透过脂质膜，故油、水分配系数应适中。
（4）稳定性：不稳定药物制成固体制剂较好2.生物因素（1）生物半衰期：24h＜t1/2＜1h不宜制成缓释制剂，t1/2＞24h的药物本身就具有缓释作用。
（2）吸收：吸收的半衰期应控制3～4h的药物，否则不利于吸收。
（3）代谢：吸收前有代谢的药物，不适宜制成缓释制剂，如要制成缓释制剂，需加入代谢的抑制剂。
（二）缓释、控释制剂的设计1.药物选择（1）t1/2=2～8h适宜；12h＜t1/2＜1h，不适宜制成该类制剂。
（2）剂量很大、药效很激烈、溶解吸收很差、剂量需精密调节的药物不宜制成缓释、控释制剂。
2.设计要求（1）生物利用度：缓控制剂的相对生物利用度应为普通制剂的80～120%（2）峰谷浓度比：稳定时，峰、谷浓度应小于或等于普通制剂。
17-缓控释制剂
第二节 缓释、控释制剂的制备和评价
二、缓释、控释制剂的设计 （二）缓释、控释制剂的设计
3.缓、控释制剂的剂量计算
一般根据普通制剂的用法和剂量，如普通制剂每天2次每次20mg， 若改为缓、控释制剂则可每日一次每次40mg。这是根据经验考虑，也可 采用药动学方法计算。
(1)仅含缓、控释剂量，无速释部分的计算： ①缓、控释制剂零级释放：达稳态时，为维持血浓 平稳，药物释放速度必须等于体内消除速度。设零 级释放速度常数为kro , 体内药量X，消除速度常数 k , 则 kro =Xk X=CV kro=CVk 若要求维持时
2.设计要求
（1）生物利用度：为普通制剂的80%~120%。主 要在胃及小肠吸收的药物，设计成每12小时服一 次。若在结肠也有吸收可24小时服一次。
（2）峰浓度与谷浓度之比 应小于普通制剂， 半衰期短的、治疗指数窄的，可设计成每12小时 服一次；而半衰期长的、治疗指数宽的，可设计 成每24小时服一次。，零级释放其比值显著低于 普通制剂。
聚丙烯、聚硅氧烷、乙烯-醋酸乙烯共聚物、 聚甲基丙烯酸甲酯等。②生物降解骨架材料：硬脂 酸、巴西棕榈蜡、单硬脂酸甘油酯、十八烷醇等 ③亲水凝胶骨架材料：海藻酸钠、琼脂、西黄蓍胶、 MC、HEC、 HPMC、 CMC—Na、 壳多糖、半乳 糖甘露聚糖、PVA等。
第二节 缓释、控释制剂的制备和评价 二、缓释、控释制剂的设计
⑶代谢：在吸收前有代谢的药物制成缓释制剂生 物利用度都会降低。
第二节 缓释、控释制剂的制备和评价 二、缓释、控释制剂的设计
（二）缓释、控释制剂的设计
1.药物的选择 适用于半衰期2~8小时，个别情况例外。如硝
酸甘油半衰期2.3分钟，也制成每片2.6mg的缓释片。 而地西泮半衰期32.9小时也有缓释产品。
缓释、控释制剂-Sustained-and-Controlled-Release-...
第十七页，编辑于星期日：九点 十四分。
四、渗透压控制（Control the rate of osmosis）
利用渗透压原理制成的控释制剂，能均匀恒速释放药物。 如口服渗透泵片。 1．渗透泵片结构： （1）片芯（药库）：为水溶性药物和水溶性聚合物或其他辅 料制成； （2）包衣半透膜：外面用水不溶性的聚合物包衣，成为半透 膜，水可渗过此膜，但药物不能。
合的过程，一般用可溶蚀的厚块、圆筒和球形的模型来描述其
释放机制。
n
公式中的n值，对于球形模型n为3，M M 对t于圆1筒形1模C k型00tn为2，
对于厚块形模型n为1；α是球形或圆筒形的半径或厚块
形的半高；Mt是t时的释放量；M是开始的释放量；C0为
骨架中单位体积的量。
共同特点：药物（可溶性药物）通过孔道扩散与骨架材料的 溶蚀而释放出药物。由于聚合物溶解或溶蚀，药物扩散的路径 长度在改变，形成移动界面扩散系统。药物释放的影响因素较 多，释药动力学较难控制。
二、缓释、控释制剂的类型
根据给药途径不同缓释、控释制剂分为： 1．口服缓释、控释制剂：。
2．植入型缓释、控释制剂： 3．注射给药制剂：
4．经皮吸收控释制剂：
5．眼用缓、控释制剂：
5
第五页，编辑于星期日：九点 十四分。
三、口服缓释、控释制剂
1、类型
骨架型：药物以分子、微晶或微粒的形式均匀分散在各种载体材料中。
（2）半透膜的渗透性：与膜的孔隙率有关，孔隙率越大，越有 利于水的渗透。
（3）片芯处方：渗透活性物质浓度越高，渗透压越大。 （4）释药小孔直径：越小，释药慢，反之则快。
（5）片剂的大小：越大，释药越快。
5．特点 （1）只要膜内药物维持饱和溶液状态，则以零级速率恒定
缓释与控释制剂
式中 , dM/dt为溶出或释放速度，k为膜的穿透常数， 为渗透压差，A 为膜的面积，L为膜的厚度，Cs为药物的溶解度。公式右边的 、k、A、 L均为常数，若片芯内Cs保持不变，则此释放过程为零级过程。
渗透压原理原理：利用渗透压原理制备 的控释制剂，能恒速释放药物
释药孔
半透膜
渗透活性物质（药室）
式中n对球形为3，对圆筒形为2，对厚块形为1，α是球形 或圆筒形的半径或厚块形的半高。Mt是t时的释放量，M0 是开始的释放量，C0为骨架中单位体积的量。这个系统是 骨架材料与药物二者溶解与扩散相结合的结果。
四. 利用渗透作用(Osmosis)
利用渗透压原理制成的控释制剂，能均匀恒速地释放药物。如口服渗 透泵片的片芯为水溶性药物和水溶性聚合物或其他辅料制成，外面用 水不溶性的聚合物包衣，成为半透膜，水可渗过此膜，但药物不能。 在片面上用激光开一细孔。当与水接触后，水即通过半透膜进入片芯， 使药物溶解成为饱和溶液，由于膜内外渗透压的差别，药物饱和溶液 由细孔持续以恒速流出，直到片芯内的药物溶解殆尽。 渗透压释药原理可进一步用下式说明：
溶解度小、吸收无规则或吸收差，或吸收 易受影响的药物
第二节 缓释、控释原理的方法
一、溶出原理
Noyes-Whitney方程
降低S
溶出饱和层 Cs
dC SD (Cs C ) dt Vh 降低Cs
药 物 粒 子
dC/dt:溶出速度 D：扩散系数 S：表面积 V：溶出介质体积 溶出介质 h：扩散层厚度 Cs：药物饱和溶液浓度 C C：时间t时药物浓度
Eudragit L-100 Eudragit S-100 Eudragit E 30D Eudragit E100
缓释与控释制剂的原理是
缓释与控释制剂的原理是缓释与控释制剂是一种药物制剂，通过特殊的设计和技术，能够在体内以一定的速率释放药物，从而达到持续、稳定的治疗效果。
缓释和控释的原理主要有以下几个方面。
首先，缓释和控释制剂通过调整药物的释放速率来延长药物的作用时间。
传统的即刻释放制剂在进入体内后会迅速释放药物，达到高峰浓度，然后浓度逐渐下降。
而缓释和控释制剂在制备过程中，往往会控制药物释放速率，使药物在体内持续释放，维持较低但持久的血药浓度。
这种持续释放的方式可以使药物在体内一直起作用，减少在一天内多次服药的频率，提高患者用药的便利性。
其次，缓释和控释制剂通过控制药物的释放速率来减少药物浓度的波动。
传统的即刻释放制剂在服药后往往药物浓度会出现急剧的变化，药物浓度波动大。
而缓释和控释制剂在药物进入体内后会以一定的速率释放药物，使药物在体内持续被吸收和代谢，从而减少药物浓度的波动。
这种稳定的药物浓度可以有效减少药物的不良反应，提高治疗效果。
第三，缓释和控释制剂通过控制药物的释放速率来延长药物在体内的滞留时间。
药物在体内的滞留时间越长，药物与靶组织之间的接触时间越长，从而药物在体内的作用时间和效果也会相应增加。
缓释和控释制剂往往采用特殊的控释剂和载体来延缓药物的释放速率，从而延长药物在体内的滞留时间，提高治疗效果。
此外，缓释和控释制剂还可以通过改变药物的物理和化学性质来实现控制释放。
例如，通过改变药物的结晶形态、改变制剂中药物的溶解度、调整药物与控释剂的相互作用等方法，可以影响药物的释放速率。
这些改变可以使药物在体内的释放速率和药物的溶解动力学发生变化，从而实现缓释和控释的效果。
总之，缓释和控释制剂通过调整药物的释放速率、减少药物浓度波动、延长药物在体内的滞留时间等方式，达到持续、稳定的治疗效果。
这种药物制剂能够提高患者用药的便利性、减少药物的不良反应，提高治疗效果，广泛应用于临床治疗中。
缓释、控释制剂
缓控释制剂按给药途径可分为多种形式， 缓控释制剂按给药途径可分为多种形式，如： 按给药途径可分为多种形式 口服缓控释制剂 注射缓控释制剂 植入缓控释制剂等。 植入缓控释制剂等。
口服缓、控释制剂又分为： 口服缓、控释制剂又分为： 又分为 口服缓释制剂 口服缓释制剂 缓释 口服控释制剂。 口服控释制剂。 控释制剂 年版将缓释与控释 《中国药典》2000年版将缓释与控释制剂的定 中国药典》 年版将缓释与控释制剂的定 义做了严格区分。 义做了严格区分。
缓、控释制剂的特点
减少给药次数，提高病人的顺应性； 减少给药次数，提高病人的顺应性； 血药浓度平稳，避免峰谷”现象， 血药浓度平稳 ， 避免 “ 峰谷 ” 现象 ， 有利于降低药物 的毒副作用（尤其是治疗指数较窄的药物） 的毒副作用（尤其是治疗指数较窄的药物）； 增加药物治疗的稳定性； 增加药物治疗的稳定性； 可减少用药的总剂量， 可减少用药的总剂量 ， 得到与普通制剂同样或更优的 治疗效果。 见下页图） 治疗效果。（见下页图）
调释制剂
modified-release preparations 系指采用适当方法，控制药物释放速度， 系指采用适当方法，控制药物释放速度，使制剂以 一定的速率在体内释放药物， 一定的速率在体内释放药物，该速率与体内药物吸 收速率有一定相关性的制剂。 收速率有一定相关性的制剂
缓释与控释的主要区别
缓释制剂是按时间变化先快后慢的非恒速释药 缓释制剂 是按时间变化先快后慢的非恒速释药 ， 即一级动力 是按时间变化先快后慢的 非恒速释药， 学等规律释放药物； 学等规律释放药物； 控释制剂 是不受时间影响的恒速释药 ， 控释制剂是不受时间影响的 恒速释药，即按零级动力学规律 是不受时间影响的 恒速释药 释释放药物。 释释放药物。 药物在体内随时间变化可用下列基本通式表达： 药物在体内随时间变化可用下列基本通式表达：dC/dt＝kCn。 ＝ C为血药浓度， 常用血浆药物浓度 。 k为常数， t为时间。 式 为血药浓度， 为常数， 为时间。 为血药浓度 常用血浆药物浓度。 为常数 为时间 时为零级动力学， ＝ 时为一级动力学 时为一级动力学， 中n＝0时为零级动力学，n＝1时为一级动力学，药物吸收时 ＝ 时为零级动力学 C为正值，消除时C为负值。 为正值，消除时 为负值 为负值。 为正值
缓释控释制剂和迟释制剂
缓释控释制剂和迟释制剂
第2828页
o 剂量很大、药效猛烈以及溶解吸收很差药品， 剂量需要精密调整药品，普通也不宜制成缓、 控释制剂
o 抗生素类药品，因为其抗菌效果依赖于峰浓度， 故普通不宜制成缓、控释制剂
缓释控释制剂和迟释制剂
缓释控释制剂和迟释制剂
第1页
第十七章 缓释控释制剂和迟释制剂
缓释控释制剂和迟释制剂
第22页
第一节 概述
缓释制剂(sustained-release preparations)用药后
能在较长时间内连续释放药品以到达长期有效 作用制剂。
在要求释放介质中，按要求非恒速释放药品，
其与对应普通制剂比较，给药频率降低二分之
粒径与比表面积关系：S=W/D×6/d W、D分别为药品质量、密度，d为粒径
Example ：粒子质量为1g，密度为1g/cm3， 若：粒径分别为1mm、1μm时 S1=1/1 ×6/0.1=60cm2 S2=1/1 ×6/0.0001=60000cm2
故极微溶解药品常见微粉化（1~10μm）方法。
缓释控释制剂和迟释制剂
第4040页
（二）体内生物利用度和生物等效性
《中国药典》要求缓释、控释制剂生物利用度 与生物等效性试验应在单次给药与屡次给药两 种条件下进行。
单次给药（双周期交叉）试验目标在于比较受 试者于空腹状态下服用缓释、控释药品动力学 特征。屡次给药是比较受试制剂与参比制剂屡 次连续用药达稳态时，药品吸收程度、稳态血 浓和波动情况。
第2323页
剂量（0.5~1.0g）
稳定性 稳定性差制剂选取固态很好 注意胃肠道破坏 预防氧化、光化等
缓释与控释制剂
或 树脂- - 药物+ + Y+ → 树脂- - Y+ + 药物+ • X- 和Y+为消化道中的离子，交换后，游离的药物从树脂中
扩散出来。 • 药物在树脂中的扩散速率受扩散面积、扩散路径长度和树脂
• 包衣过程中，氨被除去，油酸留在薄膜中，烟状硅胶是抗 粘剂，防止包衣过程中粒子粘结。用时将本品用水稀释至 8%~15%，即可包衣。
• Surelease有三种型号即E-7-7050，X（EA-7100）和XM （E-7-7060），X型含硅胶较多。XM则用精馏椰子油为 增塑剂。
第二节 缓释与控释技术所用材料
• 对于制备缓释制剂溶解度的低限为0.1mg/ml。即大于该限 度的药物，才考虑设计为缓释、控释制剂。因为药物释放 取决于药物在水性介质中的溶解度，若药物不易释放，则 难以吸收。
• 特别对扩散机制释放的缓释制剂，若溶解度低，则扩散驱 动力就不足，故影响药物的释放。
一、药物的选择
3. 根据药物的剂量、药效强度及给药特性
• 剂量很大、药效甚剧、剂量需精确调节的药物，如地高辛 等不宜制成口服缓释控释制剂，因为剂量太大（如＞ 1g），剂型容量受到限制，不便口服。
• 通常缓释制剂剂量比普通制剂为大，剧毒药制成缓释剂型， 一旦出现突释，将造成严重效果。有些药物临床用量需随 时根据病情调节，如抗凝血药与强心甙，此种情况，不宜 制成大剂量的缓释制剂。有积蓄作用且副反应大的药物， 也不宜制成缓控释制剂。
• 式中，dC/dt为溶解速度；kD为溶解速度常数；A为表面 积；Cs为药物的饱和溶解度；Ct为药物的浓度。
缓释和控释制剂
2.设计要求 设计要求 (1)生物利用度(bioavailability) )生物利用度( 缓释, 缓释,控释制剂的相对生物利用度一般应 在普通制剂80%~120%的范围内. 的范围内. 在普通制剂 的范围内 若药物吸收部位主要在胃和小肠,宜设计 若药物吸收部位主要在胃和小肠, 服一次, 每12h服一次,若药物在结肠也有吸收, 服一次 若药物在结肠也有吸收, 则可考虑每24h服一次. 则可考虑每 服一次. 服一次 可通过药物在胃肠道中的吸收速度控制适 宜的制剂释放速度和选用合适的材料保证 缓释,控释制剂有较好的生物利用度. 缓释,控释制剂有较好的生物利用度.
(2)既有缓释或控释部分,又有速释部分 )既有缓释或控释部分, 的剂量计算: 的剂量计算: DT=Di+Dm 缓释部分没有时滞, 缓释部分没有时滞,缓释部分为零级释放 时: DT=Di+Dm=X0 – CVkTmax + CVktd 缓释部分没有时滞, 缓释部分没有时滞,缓释部分为一级释放 时: DT=(X0 –DmkrlTmax) +kCV/krl ( 近似计算: 近似计算: DT=Di+Dm=X0+ X0ktd= X0[1+ (0.693/t1/2)td ]
(五)离子交换作用
由水不溶性交联聚合物组成的树酯, 由水不溶性交联聚合物组成的树酯,其聚合物链 的重复单元上含有成盐基团, 的重复单元上含有成盐基团,药物可结合于树脂 上.当带有适当电荷的离子与离子交换基团接触 通过交换将药物游离释放出来. 时,通过交换将药物游离释放出来. 树脂+—药物 + X药物 树脂- —药物 + Y+ 药物 树脂+—X- + 药物树脂- -—Y+ + 药物+
缓释和控释制剂
溶出原理
（4） 将药物包裹于溶蚀性骨架中
脂肪、蜡类
（5） 将药物包藏于亲水性胶体物质中
MC、CMC-Na、PVP等
2
2011/10/18
扩散
包衣膜扩散（药库型）
水不溶性膜、含水性孔道的膜
聚合物骨架扩散（骨架型）
水不溶性膜
扩散
包衣膜上交联的聚合物链间存在分子大小的孔隙， 药物分子经溶解、分配过程进入并通过这些孔道扩散。
（2）制成微囊 （3）制成不溶性骨架片剂
无毒聚氯乙烯、聚乙烯、聚乙烯乙酸酯、聚甲基丙烯
酸酯、硅橡胶等为骨架。
（4）增加粘度以--注射液或其他液体制剂。 明胶--肝素、维生素B12 PVP--胰岛素、肾上腺素、青霉素、水杨酸钠 CMC (3％) --盐酸普鲁卡因注射液，24 h左右。
（5）制成乳剂 水溶性药物，W／O → 肌肉注射
（6） 植入剂
溶蚀与扩散相结合
生物溶蚀骨架系统、亲水凝胶骨架系统
M t = kt n M∞
Peppas方程
n=0.5，扩散控制；n=1.0，溶蚀控制； 0.5<n<1.0，扩散和溶蚀综合作用
释放机制：水溶性 —— 扩散 难溶性 —— 骨架溶蚀
材料经生物溶蚀后可不再残留于体内 影响因素多，释药动力学较难控制
膜控技术
膜控技术用适宜的包衣处方配成包衣液，采用一定 工艺制备连续、均一的包衣膜，达到药物缓释、控释 的目的。
9 水溶性药物 9 包衣液 —— 包衣材料、增塑剂和溶剂（或分散介 质），致孔剂、着色剂、抗粘剂、遮光剂等。 9 水分散体 —— 水不溶性的包衣材料制成混悬液、乳 状液或胶体溶液。Surelease，Eudragit L3OD
缓控释制剂的原理和应用
缓控释制剂的原理和应用1. 引言缓控释制剂是一种具有控制药物释放速率的药物剂型，通过合适的设计和选择适当的缓控释技术，可以实现药物在体内持续或延长释放，从而提高药物疗效，降低给药频率和剂量，减轻患者的用药负担。
本文将介绍缓控释制剂的原理和应用。
2. 缓控释制剂的原理缓控释制剂的原理是通过改变药物分子在给药系统中的释放速率，达到控制药物在体内的吸收和分布的目的。
主要原理有以下几种：•扩散控制原理：这是最常用的控制药物释放速率的原理，药物通过渗透到给药系统中的扩散层，再通过扩散到释放介质中，最后进一步扩散到体内。
通过控制扩散层的渗透系数、扩散层的厚度等可实现药物释放速率的控制。
•溶解控制原理：某些药物在给药系统中的溶解度较低，因此控制溶解速率可以控制药物的释放速率。
通过选择合适的溶解介质、控制药物的粒度和密度等可以控制药物的溶解速率。
•反应控制原理：某些药物在给药系统中可以发生化学反应，通过控制反应速率可以控制药物的释放速率。
例如，酯类药物可以在体内水解，因此可通过控制酯化反应的速率来控制药物的释放速率。
•机械控制原理：通过机械装置实现药物的控制释放。
例如，通过压缩泵把药物挤出给药系统，或通过外部力的作用改变给药系统的形状，从而实现药物的释放控制。
3. 缓控释制剂的应用缓控释制剂在药物制剂领域有着广泛的应用。
以下是一些常见的应用例子：•胶囊剂：胶囊剂是一种常见的缓控释制剂，它采用溶解控制原理，通过包裹药物在胶囊中，控制溶解速率实现药物的缓慢释放。
胶囊剂广泛应用于长效药物的制剂中，例如控释的镇痛药剂、抗生素等。
•片剂：片剂是另一种常见的缓控释制剂，它通常采用扩散控制原理来控制药物的释放速率。
片剂被广泛应用于控释剂型中，如缓释片剂、控释片剂等。
它们通过控制扩散层的特性，使药物以缓慢的速率释放，从而实现持续的药物疗效。
•注射剂：缓控释的注射剂可以通过机械控制原理实现药物的释放控制。
例如，通过注射给药系统中的泵把药物缓慢地输送到体内，或通过改变注射器内的压力来控制药物的释放速率。
缓释、控释制剂
靶向制剂的分类 从药物到达的部位的靶向分三级： 第一级到达特定的靶组织或靶器官； 第二级到达特定的靶细胞； 第三级到达细胞内的特定部位。 从方法上分类，靶向制剂分为三类： 1、被动靶向制剂； 2、主动靶向制剂； 3、物理靶向制剂；
第二节 缓释、控释制剂的制备和评价 一、缓释、控释制剂释药原理和方法
（一）. 溶出原理
根据noyes-whitney溶出速度公式，减小药物的溶解度， 增大药物的粒径，降低药物的溶出速度
制成溶解度小的盐或酯（普鲁卡因青霉素，睾丸素丙酸
酯）；
与高分子化合物生成难溶性盐（N-甲基阿托品鞣酸盐，鱼
我国缓释制剂的英文名：sustained-release preparations 控释制剂的英文名：controlled-released preparation
国外缓、控释制剂的英文名：extened-released preparation, prolonged action preparations, retard preparations, sustained-release preparations. 美国药典将缓、控释制剂归入 preparations modified-release
精蛋白胰岛素）；
控制粒子大小；
（二）扩散原理
药物的释放以扩散为主的结构有以下几种： 1、水不溶性包衣膜 参数恒定---零级释放；参数改变--非零级释放
2、含水性孔道的包衣膜 药物释放接近零级过程
3、骨架型的药物扩散 药物释放不呈零级
利用扩散原理达到缓、控释作用的方法：
1、包衣：小丸或片剂包衣 2、微囊 3、制成不溶性骨架片剂 4、增加粘度以减少扩散速度 5、制成植入剂
6、制成乳剂
缓释控释制剂概述及临床应用
缓控释制剂简介
延缓药物在胃肠的吸收 减少了服药次数，但不能达平稳的血药浓度 易受胃肠道环境影响，“药物倾泻”现象 理想的缓释制剂：奏效快，药效持久
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缓控释制剂简介
• 控释制剂(controlled release preparation, CRP) ：系指在规定释放介质中，按要求缓慢 地恒速释放药物，其与相应的普通制剂比较， 给药频率比普通制剂减少一半或给药频率比普 通制剂有所减少，血药浓度比缓释制剂更加平 稳，且能显著增加患者的依从性的制剂。 • 控释给药系统（control release drug delivery system, CRDDS)
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缓控释制剂简介
（2）骨架小丸压制片
17
缓控释制剂简介
2. 膜控型缓释、控释制剂
（1）高分子聚合物膜包衣片
18
缓控释制剂简介
（2）膜控释小丸
聚合物衣膜
H2O
含药丸芯
1 mm
通过扩散控制 药物释放
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口服定时和定位释药系统
一、口服定时释药系统
（一）含义特点 • 口服定时释药系统 是根据人体的生 物节律变化特点，按 照生理和治疗的需要 而定时定量释药的一 种新型给药系统。
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缓控释制剂简介
二、缓、控释制剂的特点
缓控释制剂简介
1. 减少服药次数，使用方便 给药间隔时间(τ)：
4
τ ≤ t1/2 ( lnTI / ln2 )
每6h给药一次 t1/2=3h
缓控释制剂简介
2. 避免或减小“峰谷”现象，利于 降低药物的毒副作用
Blood Data
150
Sustaine d Release Immediate release
药剂学课件17第十七章：缓、控释制剂
(二)扩散原理
以扩散为主的缓、控释制剂，药物 首先溶解成溶液后再从制剂中扩散出来 进入体液，其释药受扩散速率控制。
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药物的释放以扩散为主的结构：
1、水不溶性包衣膜
如EC包制的微囊和小丸，其释放速度符合Fick
第一定律：dM/dt=ADKΔC/L
式中， dM/dt －释放速度， A－面积，D－药物扩散系数， K－药物在膜和囊芯之间的分配系数， ΔC－膜内外浓度差，L－ 包衣层厚度。
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(四)渗透压原理
1、渗透泵型片剂结构：
①片芯：水溶性药物和水溶性聚合物或其他辅料 制成；
②半透膜：用水不溶性的聚合物（如醋酸纤维素 (CA)、EC或EVA等）水可渗进此膜，但药物不能；
③释药孔：壳顶用适当方法(如激光)开一个或多 个细孔。
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(四)渗透压原理
2、释药原理： 3、优点：药物以零级速率释放，释放速
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三、不宜制成缓、控释制剂的药物：
6.溶解度极差的药物； 7.首过作用较强的药物； 8.药效剧烈或药物剂量需精密调节
的药物； 9.抗生素类药物。·
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第二节 缓(控)释制剂的释药原理与处方设计
一、释药原理和方法
缓(控)释制剂主要有骨架型和贮库型两 种。
释药原理主要有溶出、扩散、溶蚀、渗 透压及离子交换。
波谷的现象，有利于降低药物毒副作用； 4.减少用药的总剂量； 5.降低研发的费用，减少医疗总费用；
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硝苯地平不同制剂比较表
给药次 血药浓度 数（日） 普通片 4～6次 波动大
缓释片 2次 较平稳
用药总量 副 作 用
40～60mg 面红、心悸、 头晕等较重
20mg
轻
控释片 1次
缓释、控释制剂的特点
缓释、控释制剂的特点
缓释制剂（Sustained Release Formulation）和控释制剂（Controlled Release Formulation）是常见的药物制剂类型，它
们具有以下特点：
1. 药效持久：缓释和控释制剂能够延长药物在体内的作用时间，长时间维持药物的治疗效果。
相较于普通制剂，可以减少每天服药的次数，提高用药的便利性。
2. 维持药物浓度稳定：缓释和控释制剂能够调整药物在体内的溶解与吸收速度，使药物在体内的浓度稳定，减少药物浓度的剧烈波动，从而减少药物的副作用。
3. 减少药物浓度的峰值：通过延缓药物的释放速度，缓释和控释制剂可以减少药物浓度的峰值，减轻药物对机体的刺激性和毒性。
4. 提高患者依从性：缓释和控释制剂能够提供更加稳定和持久的药物效果，减少服药频率，使患者更容易坚持按时服药。
5. 可预测的药物动力学：缓释和控释制剂通过控制药物的释放速度和机制，具有可预测的药物动力学，便于调整用药方案。
需要注意的是，不同的缓释和控释制剂可能有不同的释放机制和技术，因此在选择和使用时需要根据具体药物与疾病情况进行评估和咨询医生。
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多选题
• 骨架型缓、控释制剂包括 A.骨架片 B.压制片 C.泡腾片 D.生物黏附片 E.骨架型小丸
• 答案：ADE
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• (二)缓(控)释颗粒(微囊)压制片 缓释颗粒压制片在胃中崩解后类似于胶囊剂，并 具有缓释胶囊的优点，同时也保留片剂的长处。 以下列举三种制备这类制剂的方法。 方法一是将几种不同释放速度的颗粒混合压片， 例如三种颗粒，一种是以明胶为黏合剂制备的颗 粒，另一种是用醋酸乙烯为黏合剂制备的颗粒， 第三种是用虫胶为黏合剂制备的颗粒。明胶制的 颗粒崩解最快，其次为醋酸乙烯颗粒，虫胶颗粒 崩解最慢。 方法二是微囊压制片，如将阿司匹林结晶以阻滞 剂为囊材制成微囊，再压片。此法特别适合于处 方中药物含量高的情况。 方法三是将药物制成小丸，然后压成片，最后包 薄膜衣。
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二、膜控型缓释、控释制剂
• 利用缓（控）释包衣技术制备的口服缓释 、控释制剂种类很多。包衣膜依据选择的 包衣材料不同，有亲水薄膜衣、不溶性薄 膜衣、微孔膜衣和肠溶衣等，它们的共同 特点是药物释放速率主要由包衣膜控制， 称为膜控型缓释、控释制剂。
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五、离子交换作用
• 由水不溶性交联聚合物组成的树脂，其聚 合物重复单元上含有成盐基团，药物可结 合于树脂上形成药树脂。在胃肠道中，带 有电荷的离子与药树脂接触时，可通过离 子交换作用将药物游离释放出来。
• 药物从树脂中扩散的速度受扩散面积、扩 散路径长度和树脂的刚性(为树脂制备过 程中交联剂用量的函数)的控制。如阿霉 素羧甲基葡聚糖微球，在水中不释放，在 体内到达靶组织后，可与体液中的阳离子 进行交换，阿霉素逐渐释放，发挥栓塞与 化疗双重作用。
• （一）骨架片的分类、特点与骨架材料 1.不溶性骨架片，如：聚乙烯、聚氯乙烯、EC等。制 备方法：同普通片 2.生物溶蚀性骨架片，如：硬脂酸、硬脂醇等为骨架（ 减少溶出）。制备方法：①溶剂蒸发技术；②熔融技 术；③药物与十六醇在60℃混合，所得团块用玉米醇 溶液制粒。 3.亲水凝胶骨架片，粒（微囊）压制片 方法1：几种释药速度不同的颗粒混合压片 方法2：微囊压片 方法3：药物制成小丸，再压片 （三）胃内滞留片 指能滞留胃液内，延长药物在消化道的时间，改善药 物的吸收。 （四）生物黏附片 （五）骨架小丸
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• 1.片芯为水溶性药物和水溶性聚合物或含 有其他辅料；
• 2.外包有不溶性聚合物(醋酸纤维素、EC 或EVA)，水可渗透进入，药物不能渗透 出；
• 3.片壳激光开孔，水进入片芯，药物溶解 至饱和由于渗透压的差别，药物由小孔释 放药物，直至膜内外渗透压平衡。
• 4.半透膜的厚度，孔径和孔率，片芯处方 及释药小孔的直径是制备渗透泵型片剂的 关键。
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• 结合溶蚀和扩散的第三种方法是采用膨胀 型控释骨架。药物溶解在膨胀型的聚合物 骨架中，首先水进人系统中，使骨架膨胀 ，药物溶解，药物从膨胀的骨架中扩散出 来，骨架同时溶蚀，其释药速率很大程度 上取决于聚合物的膨胀速率、药物溶解度 和骨架中可溶部分的大小。
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四、渗透泵原理：
• 利用渗透泵原理制成的控释制剂，能均匀恒速地 释放药物，其释药速率不受胃肠道可变因素如蠕 动、pH、胃排空时间等的影响，比骨架型缓释制 剂更优越。
• 现以口服单室渗透泵片为例说明其原理和构造： 片芯由水溶性药物、具高渗透压的渗透促进剂或 其他辅料制成，外面用水不溶性的聚合物如醋酸 纤维素、乙基纤维素或乙烯一醋酸乙烯共聚物等 包衣，形成半渗透膜，即水可渗透进入膜内，而 药物不能透过此膜。然后用激光或其他适宜方法 在包衣膜一端壳顶开一个或一个以上细孔。当与 水接触后，水即通过半透膜进入片芯，使药物溶 解成饱和溶液，加之片芯内具高渗透压的辅料的 溶解，渗透压可达4053～5066kPa(体液渗透压为 760kPa)。由于膜内外渗透压的差别，药物由细 孔持续流出，其流出量与渗透进入膜内的水量相 等，直到片芯内的药物全部溶解为止。
第三节
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缓释、控释制剂的处方和制备工艺
• 一、骨架型缓释、控释制剂 骨架片是药物与一种或多种骨架材料以及 其他辅料，通过制片工艺而成型的片状固 体制剂。在此类释药系统中，根据骨架材 科的性质可分为不溶性骨架片、生物溶蚀 性骨架片和亲水凝胶骨架片。
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• 当骨架溶解时，药物扩散的路径长度改变，形成 移动界面扩散系统。影响因素较多，其释药动力 学很难控制。此类制剂的优点是材料能够生物溶 蚀，最后不会形成空骨架。 制备生物溶蚀型缓释 制剂的另一种方法是通过化学键将药物与聚合物 直接结合。在体内，药物通过水解或酶解从聚合 物中释放出来。该系统载药量高，释药速度较易 控制。
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• (三)胃内滞留片 胃内滞留片系指一类能滞留于胃液中，延长药物 在消化道释放时间，改善药物吸收，提高药物生 物利用度的片剂。它一般可在胃内滞留达5～6小 时，并具有骨架释药的特性。 (四)生物黏附片 生物黏附片由具有生物黏附性的聚合物与药物混 合组成片芯，然后由此聚合物围成外周，再加覆 盖层而成。此类片剂可应用于口腔、鼻腔、眼眶 、阴道及胃肠道的特定区段，通过该处上皮黏膜 细胞输送药物。 (五)骨架型小丸 采用骨架型材料与药物混合，或再加入一些其他 成型辅料如乳糖等；或加入调节释药速率的辅料 如PEG类、表面活性剂等，经适当方法制成小丸 ，即为骨架型小丸。
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三、溶蚀与扩散、溶出相结合：
• 严格地讲，释药系统不可能只取决于溶出或扩散 ，但在实际上，一种缓(控)释制剂在释药过程中 ，某种主要的释药机制往往大大超过其他过程， 以致可以归属于溶出控制型和扩散控制型。生物 溶蚀型给药系统的释药特性则很复杂，无法用单 一的释药机制解释。不仅药物可以从骨架中释放 出来，而且骨架本身也处于溶解过程。