急性下肢深静脉血栓形成的治疗进展

急性下肢深静脉血栓形成的治疗进展

1概述及流行病学

下肢深静脉血栓形成（DVT）与肺栓塞（PE）一起，已成为仅次于冠状动脉疾病与脑血管疾病的第三大心血管疾病，在人群中具有较高的发病率。美国急性下肢深静脉血栓形成的发病率高达1/1000[1]，我国近年来未进行大规模流行病学调查。DVT在解剖学上一般可分为近端DVT与远端DVT，近端DVT主要累及髂股静脉等大口径主干静脉，约80％的有症状DVT会涉及近端静脉与腘静脉[2]。这些近端静脉DVT 的患者在接受正规的抗凝治疗后，仍有近半数会发生不同程度的血栓后综合症（PTS）[3]。并且，血栓越往近心端延伸，发生PTS的风险也就越高[4]。所以对于下肢DVT应尽早尽快治疗以降低发生PE并发症、血栓复发及PTS的风险。

2抗凝治疗

抗凝药物俨然已成为DVT治疗的基础用药，最新的美国胸科医师学会（ACCP）抗血栓治疗指南推荐急性DVT或肺栓塞患者采用初始静脉抗凝治疗（证据级别1B）或口服利伐沙班治疗，近端DVT或肺栓塞患者的抗凝治疗疗程更应长达3个月[5]。指南中提到的初始抗凝治疗最常用到华法林、普通肝素（unfractionated heparin）及低分子肝素（LMWH），其中华法林与普通肝素已作为抗凝治疗的核心用药在临床上应用超过50年。由于华法林起效较慢，常常在初始治疗期需要与普通肝素联合应用。虽然该方案的治疗成本较低，但这类常规抗凝治疗方案也存在着诸多弊端，例如抗凝疗效欠佳、多种食物药物

相互作用、需要频繁检测凝血状况、增加病人的护理量等等。此外，普通肝素还有发生致命性肝素诱导的血小板减少的风险。LMWH的问世较好地解决了上述的问题，其具备的诸多优点使其成为目前治疗急性DVT的首选。但由于LMWH主要经肾脏排泄，对严重肾功能衰竭患者来说，普通肝素仍作为首选。尽管采用此类抗凝药物进行DVT初始治疗的安全性已被许多临床医生所接受，但后续联合用药的安全性及可靠性仍有待商榷。

如今新型的口服抗凝药已有了长足的发展，像凝血酶直接抑制剂达比加群（Dabigatran etexilate），Xa因子直接抑制剂利伐沙班（Rivaroxaban）和艾吡沙班（Apixaban）均已经进入治疗静脉血栓栓塞的III期临床试验。多项III期临床试验支持利伐沙班可作为治疗DVT的单药方案，不但能够更有效地治疗DVT，还可以降低PTS的发病率。

利伐沙班是一种口服直接Xa因子抑制剂，已在全球110多个国家批准成为择期髋关节或膝关节置换手术的成年患者VTE的预防用

药[6]。该药吸收快、作用迅速，2至4小时便达血浆峰浓度，半衰期约5至9小时[7]。根据ODIXa-DVT与EINSTEIN DVT这两个大型II期临床试验的结果，EINSTEIN DVT（NCT00440193）三期临床试验采用初始强化方案，即利伐沙班15mg Bid使用3周，继而20mg Qd，其防治复发性VTE的疗效并不差于肝素联合VKA的标准方案[8]。EINSTEIN Extension（NCT00439725）三期临床试验将1197名已接受6至12个月抗凝治疗的患者随机分组，试验组继续每日应用利伐沙

班20mg，为期6至12个月，结果表明与安慰剂组相比，利伐沙班组复发性静脉栓塞事件的发生率仅1.3％，而安慰剂组高达7.1％，说明在VTE后持续应用利伐沙班将有助于提高远期疗效[8]。利伐沙班将作为治疗VTE的单药治疗方案而替代低分子肝素联合VKA的标准治疗方案，其不仅能够防治VTE复发，降低PTS发病率，还简化了病人的管理，提高了患者血栓预防的依从性。

达比加群是一种口服强效可逆性竞争性直接凝血酶抑制剂，以达比加群酯为前药形式，已于2008年被欧盟批准成为防治成人髋关节或膝关节置换术后VTE的治疗用药。该药起效迅速，半衰期为12至14小时，平均约8小时，主要经肾脏分泌消除[9]。RE-SONATE三期临床试验对VTE患者进行了18个月的抗凝治疗，发现达比加群组复发性VTE的发生率明显低于安慰剂组，达比加群组为0.4％，而安慰剂组为5.6％[10]，表明其也能够有效降低复发风险。

虽然这些新型抗凝药物有着不错的疗效，但也有其局限性，往往这些新药会比VKA昂贵，尽管其能在一定程度上抵消与VKA管理相关的非药物成本[11]。不像VKA，这些新药均没有特异性解救药，一旦发生出血并发症，只能够停止用药并给予适当的对症处理。最新的双盲随机对照研究发现凝血酶原复合物（PCC）能够迅速完全地逆转利伐沙班在健康成人的抗凝效果，这一研究有望使利伐沙班在临床的实际应用变得更加安全可靠[12]。

3溶栓治疗

鉴于外科手术取栓治疗存在伤口感染、出血、愈合延期、需要麻

醉等缺点，系统溶栓治疗一直被用作急性静脉血栓栓塞症的主要治疗手段。一篇对比急性近端DVT患者采用系统溶栓与单纯抗凝治疗的汇总分析，融合了13项随机研究的结果，发现系统溶栓可以显著降低48月时PTS的发病率及腿部溃疡的发病率，但也伴随约10％至50％的全身出血风险[13]。也有文献指出采用系统溶栓虽在一定程度上防止静脉功能不全及PTS的发生，但血栓溶解率低，同时也带来了无法承受的出血风险及病死率的增加[14]。

为了提高溶栓效果并且有效地降低系统溶栓带来的高出血风险，静脉置管溶栓（catheter-directed thrombolysis,CDT）近十余年来已经取代系统溶栓成为DVT治疗的主要手段。静脉置管溶栓是将溶栓导管引入病变静脉并跨越血栓段，溶栓药物由溶栓导管的侧孔直接作用于血凝块，从而加速血栓溶解并可以减少溶栓药物的使用量。

在过去的20年，由于缺乏相关研究数据的支持，对采用CDT治疗急性下肢深静脉血栓形成（acute DVT）的有效性和安全性仍存在质疑，这也阻碍了其在临床的广泛应用。我们总结了1996年至2010年间国外20项[15-34]关于置管溶栓与抗凝治疗的研究结果，发现置管溶栓的成功率约为80％至90％，而出血并发症的发生率只有5％至11％，且多数出血并发症是穿刺口血肿，远端出血或全身性出血相对少见。在这些研究结果中，鲜有因置管溶栓而导致颅内出血的报道，在置管溶栓期间发生症状性肺栓塞的比例约为1％。中山大学附属第一医院血管外科于2010年1月至2011年12月应用CDT共治疗急性DVT患者27名，溶栓药物均采用尿激酶，平均置管时间为121.7