急性下肢深静脉血栓形成的治疗进展

急性下肢深静脉血栓形成的治疗进展
1概述及流行病学
下肢深静脉血栓形成（DVT）与肺栓塞（PE）一起，已成为仅次于冠状动脉疾病与脑血管疾病的第三大心血管疾病，在人群中具有较高的发病率。

美国急性下肢深静脉血栓形成的发病率高达1/1000[1]，我国近年来未进行大规模流行病学调查。

DVT在解剖学上一般可分为近端DVT与远端DVT，近端DVT主要累及髂股静脉等大口径主干静脉，约80％的有症状DVT会涉及近端静脉与腘静脉[2]。

这些近端静脉DVT 的患者在接受正规的抗凝治疗后，仍有近半数会发生不同程度的血栓后综合症（PTS）[3]。

并且，血栓越往近心端延伸，发生PTS的风险也就越高[4]。

所以对于下肢DVT应尽早尽快治疗以降低发生PE并发症、血栓复发及PTS的风险。

2抗凝治疗
抗凝药物俨然已成为DVT治疗的基础用药，最新的美国胸科医师学会（ACCP）抗血栓治疗指南推荐急性DVT或肺栓塞患者采用初始静脉抗凝治疗（证据级别1B）或口服利伐沙班治疗，近端DVT或肺栓塞患者的抗凝治疗疗程更应长达3个月[5]。

指南中提到的初始抗凝治疗最常用到华法林、普通肝素（unfractionated heparin）及低分子肝素（LMWH），其中华法林与普通肝素已作为抗凝治疗的核心用药在临床上应用超过50年。

由于华法林起效较慢，常常在初始治疗期需要与普通肝素联合应用。

虽然该方案的治疗成本较低，但这类常规抗凝治疗方案也存在着诸多弊端，例如抗凝疗效欠佳、多种食物药物
相互作用、需要频繁检测凝血状况、增加病人的护理量等等。

此外，普通肝素还有发生致命性肝素诱导的血小板减少的风险。

LMWH的问世较好地解决了上述的问题，其具备的诸多优点使其成为目前治疗急性DVT的首选。

但由于LMWH主要经肾脏排泄，对严重肾功能衰竭患者来说，普通肝素仍作为首选。

尽管采用此类抗凝药物进行DVT初始治疗的安全性已被许多临床医生所接受，但后续联合用药的安全性及可靠性仍有待商榷。

如今新型的口服抗凝药已有了长足的发展，像凝血酶直接抑制剂达比加群（Dabigatran etexilate），Xa因子直接抑制剂利伐沙班（Rivaroxaban）和艾吡沙班（Apixaban）均已经进入治疗静脉血栓栓塞的III期临床试验。

多项III期临床试验支持利伐沙班可作为治疗DVT的单药方案，不但能够更有效地治疗DVT，还可以降低PTS的发病率。

利伐沙班是一种口服直接Xa因子抑制剂，已在全球110多个国家批准成为择期髋关节或膝关节置换手术的成年患者VTE的预防用
药[6]。

该药吸收快、作用迅速，2至4小时便达血浆峰浓度，半衰期约5至9小时[7]。

根据ODIXa-DVT与EINSTEIN DVT这两个大型II期临床试验的结果，EINSTEIN DVT（NCT00440193）三期临床试验采用初始强化方案，即利伐沙班15mg Bid使用3周，继而20mg Qd，其防治复发性VTE的疗效并不差于肝素联合VKA的标准方案[8]。

EINSTEIN Extension（NCT00439725）三期临床试验将1197名已接受6至12个月抗凝治疗的患者随机分组，试验组继续每日应用利伐沙
班20mg，为期6至12个月，结果表明与安慰剂组相比，利伐沙班组复发性静脉栓塞事件的发生率仅1.3％，而安慰剂组高达7.1％，说明在VTE后持续应用利伐沙班将有助于提高远期疗效[8]。

利伐沙班将作为治疗VTE的单药治疗方案而替代低分子肝素联合VKA的标准治疗方案，其不仅能够防治VTE复发，降低PTS发病率，还简化了病人的管理，提高了患者血栓预防的依从性。

达比加群是一种口服强效可逆性竞争性直接凝血酶抑制剂，以达比加群酯为前药形式，已于2008年被欧盟批准成为防治成人髋关节或膝关节置换术后VTE的治疗用药。

该药起效迅速，半衰期为12至14小时，平均约8小时，主要经肾脏分泌消除[9]。

RE-SONATE三期临床试验对VTE患者进行了18个月的抗凝治疗，发现达比加群组复发性VTE的发生率明显低于安慰剂组，达比加群组为0.4％，而安慰剂组为5.6％[10]，表明其也能够有效降低复发风险。

虽然这些新型抗凝药物有着不错的疗效，但也有其局限性，往往这些新药会比VKA昂贵，尽管其能在一定程度上抵消与VKA管理相关的非药物成本[11]。

不像VKA，这些新药均没有特异性解救药，一旦发生出血并发症，只能够停止用药并给予适当的对症处理。

最新的双盲随机对照研究发现凝血酶原复合物（PCC）能够迅速完全地逆转利伐沙班在健康成人的抗凝效果，这一研究有望使利伐沙班在临床的实际应用变得更加安全可靠[12]。

3溶栓治疗
鉴于外科手术取栓治疗存在伤口感染、出血、愈合延期、需要麻
醉等缺点，系统溶栓治疗一直被用作急性静脉血栓栓塞症的主要治疗手段。

一篇对比急性近端DVT患者采用系统溶栓与单纯抗凝治疗的汇总分析，融合了13项随机研究的结果，发现系统溶栓可以显著降低48月时PTS的发病率及腿部溃疡的发病率，但也伴随约10％至50％的全身出血风险[13]。

也有文献指出采用系统溶栓虽在一定程度上防止静脉功能不全及PTS的发生，但血栓溶解率低，同时也带来了无法承受的出血风险及病死率的增加[14]。

为了提高溶栓效果并且有效地降低系统溶栓带来的高出血风险，静脉置管溶栓（catheter-directed thrombolysis,CDT）近十余年来已经取代系统溶栓成为DVT治疗的主要手段。

静脉置管溶栓是将溶栓导管引入病变静脉并跨越血栓段，溶栓药物由溶栓导管的侧孔直接作用于血凝块，从而加速血栓溶解并可以减少溶栓药物的使用量。

在过去的20年，由于缺乏相关研究数据的支持，对采用CDT治疗急性下肢深静脉血栓形成（acute DVT）的有效性和安全性仍存在质疑，这也阻碍了其在临床的广泛应用。

我们总结了1996年至2010年间国外20项[15-34]关于置管溶栓与抗凝治疗的研究结果，发现置管溶栓的成功率约为80％至90％，而出血并发症的发生率只有5％至11％，且多数出血并发症是穿刺口血肿，远端出血或全身性出血相对少见。

在这些研究结果中，鲜有因置管溶栓而导致颅内出血的报道，在置管溶栓期间发生症状性肺栓塞的比例约为1％。

中山大学附属第一医院血管外科于2010年1月至2011年12月应用CDT共治疗急性DVT患者27名，溶栓药物均采用尿激酶，平均置管时间为121.7
小时，平均用药量为475万U。

90％患者深静脉血栓均可溶解，临床症状在溶栓后得到明显改善。

在治疗期间仅有1例出现穿刺口血肿，未出现肺栓塞、严重出血等并发症。

在多项研究中，置管溶栓治疗DVT的远期效果均优于对照组。

Baekgaard等人[17]对103例股髂静脉DVT患者进行CDT治疗，6年随访结果表明约86％的患者维持静脉通畅及正常瓣膜功能，仅6％的患者复发。

Comerota[32]等人开展的股髂静脉DVT患者的病例对照研究发现相比单纯抗凝治疗，采用CDT治疗股髂静脉DVT能够有效地提高术后16个月及22个月的生活质量。

Grewal[35]的研究报道了患者术后生活质量的提高也与成功的导管溶栓有直接相关。

Enden[36]等人进行的前瞻性随机对照试验（the CaVenT study）公布了置管溶栓治疗急性髂股静脉DVT的远期预后结果，发现采用CDT治疗可以降低发生PTS的风险约14.4％。

我们认为溶栓治疗后的残留血栓也与PTS的发病率直接相关，彻底的溶栓可以避免血栓复发，最大限度地减少PTS的发生率。

Comerota[37]与Aziz[38]最新的研究报道也佐证了这一点。

所以我们建议大范围DVT患者在采用CDT治疗时应坚持用药直至血栓溶解，避免过早的停止溶栓。

在溶栓治疗过程中可以辅以血管彩超进行无创性监测，了解溶栓进展，在溶栓终点进行血管造影以明确溶栓是否彻底。

近年，一些新技术不断涌现，药物机械联合技术（Pharmacomechanical thrombolysis，PMT）的应用变得越来越广泛，
其中包括流变溶栓（rheolytic thrombolysis）、超声加速溶栓（ultrasound-accelerated thrombolysis）与隔离段药物机械联合溶栓（isolated segmental pharmacomechanical thrombolysis）。

目前已经商品化的设备主要是Angio Jet与Trellis血栓清除系统，这类技术的应用不但提高了溶栓的成功率，缩短了治疗周期，降低了溶栓药物的使用量，而且能够迅速缓解多数DVT患者的临床症状。

有文献报道药物机械联合溶栓治疗的平均置管时间为24至48小时，相信这必将为广大DVT患者带来福音[39]。

现正开展的导管溶栓多中心3期临床试验，即ATTRACT试验，旨在了解使用药物机械联合辅助溶栓技术（adjunctive Pharmacomechanical Catheter Directed Thrombolysis）能否防治有症状DVT患者发生血栓后综合征（PTS）。

相信在2015年该试验结束时能够比较充分地回答我们如下的问题：1.与单纯抗凝相比，对髂股静脉或股腘静脉DVT患者采用置管溶栓可否有效降低血栓后并发
症的发病率；2. 药物机械联合辅助溶栓技术是否比点滴注射纤溶酶原激活剂来的更加有效；3.该治疗方案的风险收益比及成本效率如何。

目前，美国胸科医师学会（ACCP）推荐将CDT作为急性DVT的首选治疗方法（证据级别2B），提出CDT的适应症包括：急性的广泛髂股静脉DVT；出现症状小于14天；良好的功能状态；预期寿命大于1年以及具有较低的出血风险[40]。

4关于下腔静脉滤器的使用
下腔静脉滤器的出现为降低DVT病人PE并发症发生率提供了一个有利的工具，但应该严格遵循使用原则，否则将出现滥用甚至引起下腔静脉血栓形成等严重后果。

根据ACCP指南[41]，不主张在未出现PE并发症并且不接受CDT的DVT患者使用下腔静脉滤器；对于既往发生过PE并发症的DVT病人，可以选择植入永久性下腔静脉滤器，同时给予足量的长期抗凝治疗。

准备接受CDT的病人是否需要常规植入下腔静脉临时滤器尚存在争论。

Mewissen等进行的一项前瞻性研究表明进行常规CDT治疗的近端DVT患者发生有症状性肺栓塞的比例仅1.3％[26]，其它部分学者也认为部分病例尤其是左侧下肢DVT病人接受CDT治疗时无需植入下腔静脉滤器。

我们在大部分接受CDT的DVT患者中使用了可回收的临时性下腔静脉滤器，在溶栓结束后回收的部分下腔静脉滤器中发现了脱落的血栓，因此我们认为，应该在CDT治疗前常规植入可回收的临时性下腔静脉滤器，以防止可能发生的肺栓塞。

随着血管腔内治疗器材的发展和技术的进步，DVT的治疗也日新月异。

正确地理解、掌握并合理使用各种新技术、新方法有利于提高疗效并降低并发症及后遗症的发生。