克罗恩病发病机制的研究进展_程滢瑞

［通信作者］ 杨柏霖，E－mail： blyang1971@ 163． com
初始 CD4+ T 细胞分化为 Th1 细胞，并促进初始 T 细胞和 NK 细胞产生 IFN－γ［8］。在一些感染发展过程中，IL－27 还表现出 免疫抑制的作用。在促进 Th1 型免疫反应的同时，IL－27 亦可负 反馈调控 Th1 型免疫反应，限制其反应的强度及持续时间，防 止机体过度免疫反应引起的病理性损伤［9］。IL－27 主要通过 上调细胞因子信号传导抑制因子－3（ SOCS－3） 的表达，从而抑 制炎症因子 IL－2 的分泌，继而抑制 Th1 细胞的过度反应从而 达到抗炎作用［10］。
研究证实 Treg / Th17 平衡在慢性炎症和自身免疫性疾病 的发病中可能起着关键作用，两者在分化途径和功能上互相 对抗，生理情况下保持平衡，维持机体的免疫功能处于稳定； 病理情况下，初始 T 细胞的分化格局被打破，Th17 分化增多， 导致 Treg / Th17 平衡破坏，从而引发炎症［34］。
除 IL－23 外一些细胞因子被证实也可刺激 Th17 细胞的 分化和功能，比如： TGF－β、IL－6、IL－21、IL－1β 等［23］。 2. 2 Th17 细胞因子与 CD Th17 细胞主要分泌 IL－17A（ 也 称作 IL－17） 、IL－17F、IL－21 等细胞因子。IL－17 家族除了 IL－ 17A、IL－17F 还包括 IL－17B、IL－17C、IL－17D（ IL－27） 、IL－17E （ IL－25） 和 IL－17F 共 6 个成员，目前，其家族成员的配体（ IL －17A ～ e） 和 5 个受体（ IL－17ＲA ～ IL－17ＲD 和 SEF） 已经被 证实［24］。Fujino 等［25］发现，与正常和病情缓解的患者相比， 在 CD 和 UC 患者有炎症反应的肠组织中，有持续增多的产 IL －17 的细胞，同样 IL－17A 和 IL－17F 的 ＲNA 转录产物也上 调［25］。而 IL－17A 可通过诱导中性粒细胞在炎症部位的聚集 而发挥致炎作用。IL－21 是 IL－2 家族中的一员，主要由 Th、 NK 细胞产生，不仅能促进 B 细胞发展为浆细胞，还可使细胞 毒性 T 细胞、NK 细胞扩增，促进 Th17 细胞分化［26－27］。对抗 原提呈细胞如树突状细胞有抑制作用［28］。IL－21 刺激 Th17 细胞分泌 IL－ 21，促发自分泌循环从而放大 Th17 细胞的反 应，并在 Stat3 和 ＲOＲγt 的参与下，增强 Th17 细胞表面 IL － 23Ｒ 的表达，从而增强 Th17 细胞对 IL － 23 的敏感性［29］。在 CD 患者炎症的肠道发现 IL－21 表达增多［30］。IL－21 已被证 明在药物诱导的肠炎模型中，比如右旋葡聚糖硫酸钠（ DSS） 和三硝基苯磺酸（ TNBS） ，通过诱导 Th17 细胞应答起致病作 用［31］。IL－21 通过刺激间质细胞产生组织降解基质金属蛋 白酶（ MMPs） 和促进肠上皮细胞产生 T 细胞趋化因子 CCL20 引起肠道炎症的发生。另有研究显示 Th17 细胞因子 （ IL － 21、IL－22） 的分泌增多，可通过促进 Th1 反应使 CD 患者病情 恶化［32－33］。 3 Th17 细胞与 Treg 的平衡
分子，刺激 T 细胞的增生，并诱导记忆性 T 细胞分化为 Th17 细胞，Th17 细胞进而分泌 IL－17 等炎性递质，引发肠道的慢 性炎性递质反应及其他自身免疫性疾病的发生［18］。
IL－23 与 IL－12 具有共同的 P40 亚单位。2003 年的一项 研究显示，小鼠体内缺乏 IL－23 时对自体免疫性疾病有抵抗 力，而缺乏 IL－12 但能完整表达 IL－23 时则患了严重的自体 免疫性疾病［19］。这一结果提示： IL－23 可能单独介导自体免 疫而不是与 IL－12 一起。而 Yen 等［20］在 IL－10 / IL－23P19 和 在 IL－10 / IL－12 P35 缺陷鼠的实验中证明了促进慢性肠道炎 症所不可缺少的细胞因子是 IL－23 而并非 IL－12。Hue 等［21］ 证明了 IL－23 P19 抗体可抑制螺杆菌感染的 ＲAG 敲除 T 细 胞缺陷小鼠的慢性肠炎。在转移结肠炎模型中，缺乏 IL－23 P19 和 IL－12 / IL－23 P40 的小鼠没有患结肠炎，而缺乏 IL－12 特殊亚单位 P35 的小鼠则患了结肠炎［22］。这就清楚地表明 了 IL－23 / Th17 在小鼠肠炎模型中比 IL－12 / Th1 更为重要。
IL－12 是一种异源二聚体的细胞因子，主要由树突状细 胞、巨噬 细 胞、B 淋 巴 细 胞 以 及 其 他 一 些 抗 原 提 呈 细 胞 （ APC） 产生。它能诱导早期辅助性 T 母细胞分化为 Th1 细 胞，并促进 Th1 增殖，诱导 NK 细胞和 T 细胞产生细胞因子， 主要是 IFN－ γ［5－6］。IFN － γ 能 促 进 肠 细 胞 的 凋 亡。并 通 过 活化巨噬细胞触发 TNF－α 的释放，TNF－α 可诱导间质细胞 分化为肌 成 纤 维 细 胞，并 促 进 它 们 产 生 基 质 金 属 蛋 白 酶 （ MMPs） ———一种能使组织降解的酶，可通过消化基膜引起 组织凋亡。
随着人们研究的深入，目前已发现 IBD 患者感染的胃肠 道黏膜中有大量的 Th17 细胞浸润。一项最近的报道显示： IL－17 和 Th17 的水平在 CD 和 UC 患者体内要比正常人和缺血性肠 炎患者高，并且这些 Th17 细胞分别在 UC 的黏膜层和 CD 的 黏膜下层大量存在［14］。阻滞 Th17 细胞因子的分泌在减轻人 体各种自体免疫性疾病方面显示出满意效果［15］。越来越多 的证据表明 IL－23 / Th17 在 CD 的发病中起着更为重要的作 用。 2. 1 Th17 细胞分化 Th17 细胞分化的初始阶段主要由 IL－6 和 TGF－β 调控。IL －6 可由多种抗原提呈细胞 （ APCs） 和 T 细胞分泌； 可以激活 STAT－3 通路，引起 Th17 细胞因子、IL－ 23 受体和 ＲoＲγt 的表达增多。TGF －β 上调转录因子 FoxP3 和 ＲoＲγt 的 表 达，导 致 CD4+ T 细 胞 分 化 为 Th17 细 胞 或 者 Treg。而 IL－6 信号通路在阻断 FoxP3 介导的 ＲoＲγt 抑制方 面有重 要 作 用，这 最 终 会 导 致 Th17 细 胞 而 不 是 Treg 的 形 成［16］。另有研究认为 TGF－β 对 Th17 细胞分化的影响有浓 度依赖性； 在 IL－6 或 IL－21 存在的情况下，低浓度 TGF－β 诱 导 Th17 细胞分化，而高浓度抑制 Th17 细胞分化并促进 Treg 分化［17］。
从活动期 CD 患者黏膜组织分离出的 T 细胞中发现与对 照组相比，代表 Th1 细胞的 IL－12Ｒβ2 和 Th1 细胞因子 IFN－γ 表 达增高［11－12］。在一部分 CD 患者中应用抗 IFN － γ 抗体治疗 取得了临床疗效［13］，一系列的研究提示 IL－12 / Th1 / IFN－γ 细 胞轴在 CD 发病过程中有重要作用。 2 IL－23 / Th / IL－17
Treg 细胞是一类功能独特的 CD4+ T 细胞亚群，其主要的 功能是调节有效控制病原体的 T 细胞反应和过度的 T 细胞反 应之间的平衡。Treg 细胞通过分泌 IL－10 和 TGF－β1 等细胞 因子发挥免疫作用，IL－10 抑制 Th 的增殖并减பைடு நூலகம்炎性细胞因 子的分泌，TGF－β1 除具有类似 IL－10 的作用外，还可以抑制 原始细胞向 Th 细胞分化［35］； 同样 Th17 细胞可通过分泌 IL－ 21 来抑制 Treg 的增生［36］。
［关键词］ 克罗恩病； 发病机制； IL－12 / Th1 / IFN－γ； IL－23 / Th / IL－17； 调节性 T 细胞 / 效应性 T 细胞平衡
doi： 10． 3969 / j． issn． 1008－8849． 2014． 36． 042
［中图分类号］ Ｒ516． 1
［文献标识码］ A
Th17 细胞未被认识之前的很多研究数据表明 Th1 细胞 是介导 CD 的主要通路。到目前为止，很多自体免疫性疾病 仍被认为是由于 Th1 细胞分泌过多 IFN－γ 所致。Th1 细胞是 在 IL－12 作用下由初始 T 细胞分化而来，主要分泌 IFN －γ、 TNF－α、IL－2 等细胞因子，IFN－γ 可反过来促进 Th1 细胞的 进一步分泌。
研究表明，TGF－β1 是 Treg 和 Th17 细胞分化启动的必要 条件，IL－6 则是决定初始 CD4+ T 细胞向 Treg 细胞还是 Th17 细胞方向分化的关键因子。TGF－β1 是 Th17 分化所必需的 细胞因子，同时也是 Treg 功能的重要调节因子，单独存在的 TGF－β1 诱导初始 T 细胞向 Treg 分化。在 IL－6 存在的情况 下，IL－6 和 TGF－β1 共同启动幼稚 T 淋巴细胞分化，再由 IL－ 21 和 IL－23 增强放大，促进其转化为 Th17 细胞。正常情况 下，抗原提呈细胞缺少病原体的刺激，不产生 IL－6，幼稚 T 细 胞在 TGF－β1 作用下主要向 Treg 分化，防止自身免疫性疾病 的发生。当病原体入侵时，抗原提呈细胞分泌 IL－6，IL － 6 与 TGF－β1 共同作用，诱导幼稚 T 细胞向 Th17 细胞分化，并抑 制 TGF－β1 对 Treg 的诱导效应，免疫应答增强，促进机体清除 病原体。当效应性 T 细胞的炎性递质反应效应超过了调节性 T 细胞的耐受效应时，机体易诱发克罗恩病。Geremia 等［37］ 研究显示 IBD 患者可能由于 Treg / Th17 失衡而失去肠道正常 免疫耐受，促使天然免疫反应异常，导致免疫激活和促炎细胞 因子产生，最 终 获 得 性 免 疫 异 常 而 使 炎 症 放 大 和 慢 性 化。 IBD 患者外周血和结肠黏膜中 Treg 数量明显减少，体内 Treg 和 Foxp3 的表达水平明显低于正常对照组，而且同一患者活 动期低于缓解期［38］。