【标准与规范】基础胰岛素临床应用常见问题指导建议——三十三问

【标准与规范】基础胰岛素临床应用常见问题指导建议——三十三问摘要针对我国临床医生使用目前国内已经上市的基础胰岛素中可能遇到的问题，以及目前我国使用基础胰岛素治疗的糖尿病患者达标率有待提高的现状，特撰写了本版基础胰岛素临床应用指导建议——三十三问，以问答的形式对基础胰岛素临床应用的常见问题进行解读，旨在为基础胰岛素的临床规范化使用、提高中国糖尿病治疗的整体血糖达标率和减少低血糖发生的风险、改善患者预后起到指导作用。

胰岛素临床应用近100年以来，其发展经历了动物胰岛素、人胰岛素、胰岛素类似物几个阶段，种类包括短效/速效胰岛素、中效胰岛素、预混胰岛素、长效胰岛素、超长效胰岛素。

其中，长效/超长效和中效胰岛素（或类似物）作为基础胰岛素使用，短效/速效胰岛素作为餐时胰岛素使用。

以餐前注射短效胰岛素和睡前和（或）早餐前注射中效胰岛素的基础-餐时胰岛素治疗模式最接近胰岛素生理性分泌。

随着胰岛素制剂的发展，以餐前注射速效/超速效胰岛素胰岛素类似物和睡前/早餐前注射长效胰岛素类似物的基础-餐时胰岛素治疗模式可在维持更好的血糖控制前提下,进一步减少低血糖发生的风险。

2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患者的早期常规治疗是生活方式干预加口服降糖药物治疗。

但是当口服药物不能使血糖控制达标时，需要起始注射治疗，包括胰岛素或胰高糖素样肽-1受体激动剂（glucagon-like peptide-1 receptor agonist，GLP-1 RA），其中胰岛素的治疗包括基础胰岛素、基础胰岛素-餐时或预混胰岛素治疗。

无论是1型糖尿病（type 1 diabetes mellitus，T1DM）、T2DM以及妊娠糖尿病和一些特殊类型糖尿病患者的治疗策略中，基础胰岛素均扮演着重要角色。

针对我国临床医生使用目前国内已经上市的基础胰岛素中可能遇到的问题，特组织撰写了本版基础胰岛素临床应用指导建议——三十三问，以问答的形式对基础胰岛素临床应用的常见问题进行解读，期待能为基础胰岛素的临床规范化使用起到指导作用，提高中国糖尿病治疗的整体血糖达标率和减少低血糖发生的风险，改善患者预后。

第1问人体中基础胰岛素的概念？在生理非进食状态下，胰岛β细胞持续分泌的胰岛素被称为基础胰岛素，约占胰岛素全天分泌总量的50%。

基础胰岛素通过抑制肝脏中肝糖原分解和糖异生作用而减少肝糖输出，从而稳定基础血糖水平[1]。

第2问用于糖尿病治疗的基础胰岛素有哪几种？目前，国内临床使用的基础胰岛素主要包括中效胰岛素（中性鱼精蛋白锌胰岛素，neutral protamine hagedorn，NPH）、长效胰岛素（精蛋白锌胰岛素，protamine zinc insulin，PZI）、长效人胰岛素类似物（甘精胰岛素、地特胰岛素）以及超长效胰岛素（德谷胰岛素）（表1）[1, 2, 34]。

第3问什么是中效胰岛素？NPH是人胰岛素锌晶体与鱼精蛋白结合在皮下形成结晶的基础胰岛素，通过补充锌、使用鱼精蛋白预先形成沉淀物，增加胰岛素自缔合，吸收入血后解离缓慢以延长作用时间，峰值时间为5~7 h，作用时间13~16 h[4]，皮下注射相同量NPH单位可以递送不同量胰岛素，变异性较大，具有明显峰值，低血糖发生的风险相对高[5]。

第4问什么是甘精胰岛素？甘精胰岛素是一种长效人胰岛素类似物，将人胰岛素A链第21位天冬氨酸置换为甘氨酸，在B链第30位的苏氨酸上添加2个精氨酸而成，在酸性（pH=4）注射液中完全溶解，在中性液中溶解度低，皮下注射后形成细微沉淀物，其中的多聚体在皮下持续缓慢释放，达到24 h平稳、无显著峰的血药浓度，能更好地模拟生理性基础胰岛素分泌，减少低血糖风险[1, 4]。

BEYOND系列研究结果显示，使用甘精胰岛素（100 U/ml）0.23~0.28 U·kg-1·d-1，以空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）≤6.1 mmol/L为目标值，达标率为46.1%[6]。

年轻患者、基线体质指数（body mass index，BMI）或FPG较高的患者可能需要更高剂量的甘精胰岛素[7]。

在超重及肥胖T2DM患者中，无论基线FPG或糖化血红蛋白（glycated hemoglobin A1c，HbA1c）水平如何，以0.3 U·kg-1·d-1起始甘精胰岛素治疗相较于以0.2 U·kg-1·d-1起始，不增加低血糖风险，且达标时间更短[8]。

第5问什么是地特胰岛素？地特胰岛素是一种长效人胰岛素类似物，是在人胰岛素分子上，只去掉了B链第30位苏氨酸，通过酰化作用，在B29位赖氨酸上连接了1个14碳脂肪二酸侧链而成，皮下注射后形成双六聚体，自我聚集作用增强，这也是地特胰岛素长效作用的主要机制。

同时添加的脂肪酸侧链与白蛋白可逆结合，由于其在血流中与白蛋白高度结合，更加缓慢地分布至外周靶组织，从而可延长药物的吸收和作用时间。

因此，地特胰岛素作用曲线平坦，持续作用时间可达16~24 h，每天1次注射可以有效控制基础血糖，低血糖事件发生风险低，与治疗相关的体重增加少[9, 10, 11]。

在我国开展的真实世界研究结果显示，地特胰岛素的降糖效果与甘精胰岛素相似，但体重增加少[12]。

第6问什么是德谷胰岛素？德谷胰岛素是一种长效胰岛素类似物，是去掉人胰岛素B链第30位的苏氨酸，在B29位的赖氨酸上通过一个L-γ-Glu连接子，与16碳脂肪二酸侧链相连，皮下形成双六聚体长链，在注射部位形成胰岛素储库；随后，六聚体逐渐解离释放出德谷胰岛素单体，进入血液循环后与白蛋白可逆性结合，进一步延缓德谷胰岛素到达靶组织的时间。

德谷胰岛素半衰期延长，作用持续时间>42 h，多次给药，经过几个半衰期后呈现平稳无峰的作用曲线。

多次注射3~5个半衰期达到稳态，此后胰岛素浓度基本维持不变。

德谷胰岛素血糖控制更平稳，日间变异性低[13, 14, 15]。

相较于人胰岛素，德谷胰岛素通过重组DNA技术而获得，具有独特的作用机制、作用时间延长、平稳提供胰岛素、疗效好、血糖变异性低、低血糖风险低、安全性好、给药灵活且不影响血糖控制。

第7问口服药物联合基础胰岛素治疗，基础胰岛素起始治疗的时机是什么？按照2017年中国2型糖尿病防治指南，使用1种以上口服降糖药规范治疗联合生活方式干预3个月以上，血糖控制仍未达标（HbA1c≥7%）的患者，可以考虑起始基础胰岛素治疗[16]。

第8问口服药物联合基础胰岛素治疗，如何起始基础胰岛素剂量？使用口服药物联合基础胰岛素治疗，基础胰岛素起始剂量可为0.1~0.2 U·kg-1·d-1。

肥胖患者或HbA1c>8.0%时，可考虑0.2~0.3 U·kg-1·d-1起始[8]。

随后进行个体化剂量调整。

Beyond Ⅶ研究为高剂量和标准剂量起始甘精胰岛素在口服降糖药物控制不佳的超重和肥胖中国2型糖尿病患者中的安全性和有效性研究，结果首次在超重及肥胖的2型糖尿病患者中验证了高剂量0.3 U·kg-1·d-1起始基础胰岛素治疗的安全性和疗效，超重及肥胖的2型糖尿病患者如果血糖控制不达标，可以直接以0.3 U/kg起始基础胰岛素治疗。

与标准剂量相比，该方案不会明显增加低血糖的发生风险，而且可缩短达标时间，减少剂量调整次数，有利于血糖的早期控制[8]。

中效胰岛素NPH建议起始剂量为0.1~0.2 U·kg-1·d-1或10.0 U/d[16]。

第9问口服药物联合基础胰岛素治疗，如何调整基础胰岛素的剂量？起始基础胰岛素治疗后，需根据患者的空腹血糖及时调整胰岛素剂量，并预防低血糖的发生风险。

临床推荐的基础胰岛素剂量调整方案[17, 18]见表2。

胰岛素剂量应根据个体化血糖控制目标进行调整。

医生也可指导患者进行简便易行的自我胰岛素剂量调整，通常每3天调整一次直至FPG达标，但需注意的是调整频率和调整的剂量均需遵循个体化原则。

（1）甘精胰岛素、地特胰岛素和德谷胰岛素说明书中的剂量调整说明相似，均强调以下内容：胰岛素剂量应根据患者的个体化需要进行调整，对预期的血糖水平也需个体化设定、本品剂量及给药时间进行个体化确定调整；（2）如果患者体力活动增加、日常饮食改变或者在伴发疾病期间，出现易发低血糖高血糖的情况时，可能需要调整剂量。

第10问口服药物联合基础胰岛素治疗，基础胰岛素剂量有上限吗？当口服药物联合胰岛素治疗，基础胰岛素剂量达到0.5~0.6 U·kg－1·d－1以上时，再继续加大基础胰岛素剂量进一步改善HbA1c和血糖控制的效果不明显。

此时，建议转换成基础胰岛素联合餐时胰岛素治疗方案或预混胰岛素多次注射治疗[4]。

第11问口服药物联合基础胰岛素治疗时，哪些降糖药物可以和基础胰岛素联用？双胍类（biguanide，BG）、磺脲类（sulfonylureas，SU）、α糖苷酶抑制剂（alpha glycosidase inhibitor，AGI）、格列奈类（meglitinides，GLN）、噻唑烷二酮类（thiazolidinediones，TZD）、二肽基肽酶Ⅳ抑制剂（dipeptidyl peptidase-4 inhibitor，DPP-4i）类、钠-葡萄糖共转运蛋白2（sodium-glucose cotransporter 2，SGLT2）抑制剂类药物，均可以和基础胰岛素联合使用。

GLP-1 RA类药物尽管是一种注射类制剂，也可以和基础胰岛素联合使用[4]。

对于超重或肥胖患者，优先联用降低体重或者对体重影响少的药物。

第12问基础胰岛素联合二甲双胍，联用效益和注意事项有什么？二甲双胍（metformin，MET）可以改善胰岛素抵抗，抑制肝糖输出，提高外周组织对葡萄糖的摄取和利用，与基础胰岛素作用机制互补，可进一步降低空腹血糖，且发生低血糖风险小，体重增加不明显。

需要注意的是，低血糖风险和二甲双胍的消化道不良反应[4]。

第13问基础胰岛素联合AGI，联用效益和注意事项是什么？AGI抑制糖苷酶活性，延缓碳水化合物在小肠上部的吸收，联合基础胰岛素进一步降低餐后血糖，改善HbA1c的效果与DPP-4i、TZD和GLP-1 RA联合基础胰岛素之间的降糖疗效差异无统计学意义[19]。

需要注意的是低血糖风险和AGI的消化道不良反应[4]。

第14问基础胰岛素联合SU或GLN，联用效益和注意事项有什么？SU或GLN药物刺激胰岛β细胞分泌胰岛素，增加体内胰岛素水平，SU或GLN药物联合基础胰岛素，进一步降低白天血糖。

需要注意的是，需注意监测血糖，及时调整SU或GLN药物的剂量，避免低血糖[4]。