自乳化

谢 谢！
结语


SEDDS是能提高弱水溶性／脂溶性药物生物利用度的 很有前途的载体系统。它的各种性能都优于乳剂。同时 SEDDS的形式多样，设计者有很多种可能的处方选择。 然而，处方的多样性对SEDDS性质的影响，如微粒结 构、粒径、微粒表面电荷、体内行为等仍然不很清楚， 需要进一步研究。 综上所述，SEDDS是提高脂溶性药物口服吸收的最有 效途径之一，对于提高脂溶性药物的生物利用度有较大 意义，具有很大的发展前景和应用价值。
乳剂的粒径
研究表明，乳剂的粒径与生物利用度有密切关系， SEDDS 生物利用度随粒径减小而显著上升。 SEDDS在水中形成乳剂粒径的大小，与所选用的乳化剂 系统的乳化效率有关。
乳滴荷电性质
小肠细胞内部相对于黏膜流体是负性的，当不存在主动 转运溶质时，小肠保持着电位差，因此带正电荷的乳滴 要比荷负电的乳滴生物利用度高，乳滴被有效地粘附在 荷负电的胃肠道上，有效地增加了药物的吸收。
自乳化释药系统的概述
• 自乳化释药系统是由油、助表面活性剂及非离子表 面活性剂形成的透明的各向同性的溶液，此体系在 胃肠液介质中轻微搅拌下可以自发地形成粒子小于5 μm的乳剂。
• 自乳化释药系统制备简单，性质稳定，将溶液分装
于软胶囊中，剂量准确且服用方便，为提高水不溶 性药物的口服吸收提供一个新的有广阔前景的剂型。

油相 作为SEDDS 的油相,要求能以较少的用量溶解 处方量的药物，并在低温储藏的条件下不会有 药物析出，同时遇水后容易被处方中的乳化剂 乳化。 SEDDS 的油相多为脂肪酸酯类和经过结构改 造的植物油类，如改良后的大豆油、花生油、 蓖麻油、红花油、橄榄油、精制玉米油等，脂 肪酸酯类的流动性、溶解性和自乳化性较好， 常用的有丙烯基乙二醇月桂酸酯，聚乙二醇-6甘油异硬脂酸酯、甘油油酸脂等。
乳化速率 自乳化的时间虽不能正式测定，但可通过目 测法观察完全分散的时间通过目测观察，如 用37℃ 恒温的溶出介质（pH=1.2 或7.4),以 不同比例稀释SEDDS，轻微搅拌后目视观察 分散的时间，此方法简便易行。
乳化速率 也可以通过用浊度计测定不同时间粒子的散射光强度来测定。 粒子对光的散射作用是一个复杂过程，简单地讲，当没有其他 粒子的相互作用或多散射发生时，粒子的光散射符合Rayleigh 理论，即散射光强度
自乳化释药系统 （Self-Emulsifying Drug Delivery System, SEDDS） 的研究
1、国内外研究情况
2、自乳化释药系统的概念
3、自乳化释药系统的意义 4、制备方法（伪三相图） 5、体外评价 6、存在问题与发展
国内外研究情况
国外自乳化释药系统在口服给药方面的研究从80年代开
处方设计基本原则是： 选择最简单有效的处方，将辅料的种类降到最 少，选用毒性低的辅料；保持制剂对药物的溶 解能力。 在进行SEDDS的处方设计时，一般通过溶解 度实验、正交筛选和相图绘制，以形成的乳化 程度和乳滴粒径大小为指标，对处方中的油相、 非离子表面活性剂、助溶剂进行筛选，寻找最 佳处方。
制备方法


将表面活性剂与助表面活性剂按2：3、1：1、3：2、2： 1(w／w)比例混合，作为混合乳化剂。 再将油相与混合乳化剂按1：9、2：8、3：7、4：6、5： 5、6：4、7：3、8：2、9：1 (w／w)比例混合，37℃ 保温，在涡旋振荡状态下逐渐滴加蒸馏水，以外观 “浑 浊” 为标记，记录体系刚好澄清时加入的水量，按油、 水、混合乳绘制伪三元相图，并根据乳化后粒径大小 画自乳化区。 根据伪三元相图，结合自乳化体系的效果、黏度等因 素，选择自乳化介质处方。将药物加入到自乳化介质 使药物溶解，即得自乳化制剂。

பைடு நூலகம்
乳化剂与助乳化剂的选择预实验中，将不同 的乳化剂和助乳化剂以1：1的比例混合后， 加入1倍量的油相中，混匀后加入约50倍的 水，然后搅拌自乳化，以自乳化的粒径、色 泽、乳化时间为 考察指标，筛选乳化剂和助 乳化剂。最后筛选出处形成的自微乳能力最 强，所得到的乳滴较小，乳化时间最短的两 者为自乳化的处方组成。
自乳化释药系统的体外评价
在用水大量稀释后，体系自乳化能力
自乳化制剂的外观为澄清透明的液体，加水稀释 约50倍后仍为澄清液体。
乳剂粒径
SEDDS 经水稀释后所得到乳剂粒径较小 （<5μm ) ， 其平均粒径用库尔特计数法（Coulter counter method） 进行测定，可迅速准确地测定粒子 大小， 但只能测定粒径在 40~3000nm 的粒子，粒径 大于 3000nm 则可采用光学显微镜测定。
辅助表面活性剂 在SEDDS 中，还需加入适量的辅助表面活性 剂以减少主要表面活性剂的用量。 常用的辅助表面活性剂包括长链醇及乙二醇、 丙二醇、甘油、聚甘油的衍生物如丙烯基乙二 醇月桂酸酯、二乙烯基乙二醇单乙基醚等。 但乙醇等挥发性助表面活性剂会迁移到普通的 SEDDS制剂的软、硬胶囊壳中，使药物析出 沉淀，并导致药物泄漏，这也是SEDDS的一 个难题。
Dθ =(9π 2NV2/2d2λ 4)*{[(n1)2-(n2)2]/ (n1)2+2(n0)2}*(1+cos2θ )*D0，
在相同仪器相同条件下，上式可以简化为 Ds=jNV2
Ds为总散射光强度；j为仪器常数；N:粒子数；V：粒子体积。 在实验过程中认为散射光强度与乳剂浓度成正比。

以Ds-时间(t)作图，到最大值Ds100％时达到平衡， 此图相当于同体制剂的溶出曲线图，可作为乳 化速度的量度。散射光强度达到 Ds100％ 的50 ％，90％时的时间t50、t90，可作为相对乳化时 间。
影响SEDDS 中药物口服吸收的因素
影响SEDDS 药物口服吸收的主要因素有表面活性剂的 HLB 值、表面活性剂和辅助表面活性剂的比例、黏度、 所形成的乳滴的粒径大小和所荷电荷等。
表面活性剂的HLB 值
表面活性剂的 HLB 值越高，微乳存在的区域越宽,溶出 速率也越快，HLB 值在10～15 之间的表面活性剂和具 中等链长（C8～C10）脂肪酸的单硬脂酸甘油酯是最 有效的。恰当地选择表面活性剂和辅助表面活性剂及 其浓度，可形成最佳的自乳化处方，达到最大的体外 溶出。
自我乳化后所得乳剂粒子的极性 乳剂粒子的极性与乳化剂的HLB值有关，乳 化剂中脂肪酸不饱和度及链长，亲水基团的 分子量，都影响到乳滴极性。乳剂粒子的极 性可用疏水性药物在油／水中的分配系数来 衡量。
药物的释放速率




在 SEDDS 中，药物的释放速率由制剂在水性介质 （pH1.2 或7.4）中的体外溶出实验来衡量。所选择 的处方应具有最高的溶出速率。 体外释药动力学实验一般采用以下几种方法：透析 袋扩散法、总体液平衡反向透析法、离心超滤法、 低压超滤法等。 乳剂粒径越小，油水界面的面积越大，则自乳化所 得乳剂的稳定性越好。药物从乳滴中释放的速度与 粒径、极性有密切关系，公式如下： Q t = f (1/ rK） 其中 Qt 为在不同时刻从油滴扩散入水中的药物量， r 为油滴的粒径，K 为油水分配系数，r 越小，K 越 小，药物释放速率越快。
SEDDS的优势
难溶性药物的口服给药制剂中，SEDDS有很多势: 1 在自乳化制剂中，药物以溶解状态存在于自乳化所 形成的小油滴中，故难溶性药物的溶出过程不再成 为其体内吸收的限速步骤川; 2 脂质材料可增加药物的溶解度，从而提高其生物利 用度; 3 通过增加药物的淋巴转运，减小首过效应，直接或 间接地提高生物利用度 4 由于在制备过程中可避免光照或可在体系中加人抗 氧剂，故SEDDS可用于制备需避光或易氧化的药物 的制剂。


表面活性剂 表面活性剂可使油相在水性介质中迅速形成0/W型 乳滴并快速分散,它的选用要从安全性和自乳化能力 两方面考虑。 天然乳化剂安全性高，但自乳化能力弱，因而很少 被采用;非离子型表面活性剂比离子型表面活性剂毒 性小,在溶液中比较稳定,不受强电解质、无机盐类 和酸、碱的影响, 且与其它类型表面活性剂的相容 性好, 溶血作用小, 可与大多数药物配伍，能改善对 药物在胃肠道的通透性，故是最常用的表面活性剂， 且大多选择HLB值较高的非离子型表面活性剂，常 用量为20%~40%，当大于50%时系统粘度过大影 响药物的自乳化。
始，但已有产品上市（即环孢菌素、利托那韦、沙托那
韦自乳化软囊），国内研究很少。
参考文献及专利
自乳化释药系统的概述
• 药物口服后首先要在胃肠道中崩解溶出，然后可以被 吸收进入血液中。 • 对于水溶性差的药物， 溶出是吸收的限速步骤，这类 药物由于溶出慢，生物利用度低而影响了药物的疗效。 • 曾经报道有很多方法可以提高药物的溶出：微粉化、 成盐、用水溶性载体形成固体分散物，制成乳剂及形 成胶束，在这些方法中，乳剂已成功用于脂溶性药物 的载体，但是乳剂中存在着两种互不相溶的液相，是 热力学不稳定体系，因此在放置过程中容易分离成两 相。
自乳化的组分
药物
脂溶性或水难溶性的药物 不同的药物对SEDDS的影响也是不一样的，这取 决于药物/自乳化系统的物理化学相容性，这一 点可通过改变油相与表面活性剂、辅助表面活 性剂的比例进行优化。 目前，以化学药为活性成分的SEDDS 国外有不 少报道如：利多卡因、硝苯地平、卡马西平、 灰黄霉素、环孢素、卡马西平、辅酶Q10 等， 对中药脂溶性活性成分或水难溶性活性成分的 SEDDS，国内外均未见报道。

研究的方法、步骤

自乳化系统的处方筛选：
自乳化释药系统中油相的选择（种类） 自乳化释药系统中表面活性剂、助表面活性剂的
选择（种类）
自乳化释药系统处方优化（伪三相图的制备）

将过量的药物分别加入到所选择的油相中， 于37℃，振荡48h后，离心15min,取上清液 用0.45 m微孔滤膜过滤， 续滤液用乙醇适 量稀释后用HPLC测定，测得药物在不同油 相中的溶解度