11 拟肾上腺素药

CH3 H N CH2 H
H C OH OH OH
CH3
OH OH OH
H N CH2 C H H
X õ À ³² Î Ò ë Ó ¿ » â ü µ Ï ¿ » Ç ¼ ½ º ² Î ½ æ ÷ Æ Ã Ç õ ë Ó ¿ » Ò À ³² Î
X â ü µ Ï Ç ¼ ½ º ¿ » ² Î ½ æ ÷ Æ Ã Ç


肾上腺素受体主要有a受体和β受体，a受体 又分为a1和a2亚型，β受体分为β1和β2亚型 a受体兴奋时，主要表现为皮肤粘膜血管和 内脏血管收缩，使外周阻力增大，血压上升。 β受体兴奋时，心肌收缩力加强，心率加快， 从而心输出量增加，血压升高；同时松弛血 管平滑肌。因此，凡能兴奋a受体及β受体的 药物，临床上主要用于升高血压和抗休克， 能兴奋β受体（尤其是β2受体）的药物，临 床主要用于平喘。
OH NHCH3 CH CH CH3
é Æ î Â » ¼
HO CHCH2NHCH3 OH ¥ õ ö Ï Ù Ø È Ñ É É Ï Ë
HO CH CH NH2 OH CH3 ä Ç ² ¼ ô ° HO CHCH2NHCH(CH3)2 OH
CH3O CH CH NH2 OH CH3 OCH3 ³õ ÷ ¼ Ñ Ã

（3）多数拟肾上腺素药在氨基的b位具有羟基 （多巴胺、多巴酚丁胺例外），此羟基的存在对 活性有显著影响，一般R构型光学异构体具有较大 活性。例如R-肾上腺素的支气管扩张作用比S构型 异构体强45倍，R-异丙肾上腺素的作用比S构型异 构体强约800倍，原因是R构型异构体有三部分和 受体结合，而S构型异构体只有两部分和受体结合， 因而R构型异构体的作用比S构型异构体强。
H2N Cl
CHCH2NHC(CH3)3 OH í ¼ Ø Þ Â ² Ì Â Cl
CHCH2 NHCH(CH3)2 OH
È ø Ç Ö Â ±Ä Á
四 拟肾上腺素药的构效关系

肾上腺能受体激动剂 一般有如下基本结构：
R CH CH NH R' X (OH)

（1）必须具有苯乙胺的基本结构，如碳链延 长为三个碳原子，则作用强度下降
MAO
HO
CHCHO OH
CH3O
COMT
CHCOOH OH
HO
AD AR
HO HO CHCOOH OH
COMT AD
CH3O
CHCOOH OH (I) CH3O
AR
HO HO HO CHCH2OH OH HO
COMT
CHCH2OH OH (II)
HO
三 拟肾上腺素药的发展
HO HO ö Ï Ù Ø É É Ï Ë
O Br2, CHCl3 CH3COO CH3COOCH2 Br CH3COO CH3COOCH2
O N
O 1 HCl 2 Na2CO3 HOCH2 HO N H2/PdCl2 HO HOCH2
O N H

1．简述肾上腺素受体的分类及其功能。 2．以反应式表示去甲肾上腺素在体内的生物合成过程。 3．试写出拟肾上腺素药的结构通式，并简述其构效关系。 4．试述光学异构体对拟肾上腺素药活性的影响，并说明原因。 5．从化学结构特点分析为什么麻黄碱的作用较弱，但作用较持 久，而且可以口服。 6．以反应式表示儿茶酚类拟肾上腺素药的不稳定性。 7．如何用化学方法区别肾上腺素、去甲肾上腺素及异丙肾上腺 素。 8．试写出盐酸麻黄碱的四种光学异构体，临床使用的主要哪一 种？

（4）侧链氨基被非极性烷基取代时，基团的大小 与受体的选择性有密切关系，在一定范围内，取 代基愈大，对β受体的选择性愈大，对a受体的亲 和力就愈小。例如去甲肾上腺素（氨基未被取代） 主要表现为a受体激动活性，肾上腺素（氨基上的 取代基为甲基）是a和β受体激动剂，异丙肾上腺 素（氨基上的取代基为异丙基）主要是β受体激动 剂，当被叔丁基取代后，则对β 2受体有高度选择 性，如沙丁胺醇、克仑特罗等为β 2受体激动剂。 当氨基上的氢被比叔丁基更大的亲脂性基团取代 时，则表现为a1受体拮抗活性。若氨基上的两个 氢均被取代，可使活性下降，毒性增大。
HO L-¶ ° ´Í OH HO
´Í² ¶ °°
CHCH2NH2
N-¼ » ³Ò Ã ³ù ª Æ ¸
CHCH2NHCH3
HO ¥ ³ö Ï Ù Ø È¼ÉÉÏË
HO öÏÙØ ÉÉÏË
二 拟肾上腺素药的一般代谢过程
HO CHCH2NH2 OH HO
MAO
CH3O
COMT
CHCH2NH2 OH
HO
二 内源性神经递质的生物合成
二 内源性神经递质的生物合成
CH2CHCOOH NH2 HO Ò ±µ À °Ë OH HO
´Í² ǯà ¶ °°b- ô » ¸
HO
Ò °Ë ô » Ã À ±µ Ç ¯ ¸
CH2CHCOOH NH2
HO
´ Í ²Ñ È ¸ ¶ °°Í ô Ã
CH2CH2NH2
HO
[O] H2O
O CHOH O CH2NHCH3
H2
O O N CH3 ö Ï Ù Ø ì É É Ï Ë º
OH
O O N CH3 Ø « ´ Û ï ³É ¶ ¾ Î
OH
n
硫酸沙丁胺醇（Salbutamol Hemisulfate）
O HO HCHO HCl HO ClCH2 O Ac2O CH3COO CH3COOCH2 O
HO
CH2CH2NHCHCH2CH2 HO CH3 ´ Í Ó ¡ ² ¶ °²¶ °
OH
HO Ò ±É É Ï Ë ì ø ö Ï Ù Ø
HOCH2 HO CHCH2NHC(CH3)3 OH
HO CHCH2NHC(CH3)3 HO ³ ¡ ²¼ É ¶ °´ CF3 OH H2N
Cl CHCH2NHC(CH3)3 Cl Ø ¼ ø Ö Ì ² Ë Á OH Ë Ø Ø Þ ¿ Â Ì Â
CHCH2NHCH3 OH
HO HO
CHCH2NH2 OH
HO HO ´ Í ² ¶ °°
CH2CH2NH2
¥ ³ö Ï Ù Ø È ¼ É É Ï Ë
麻黄碱（Ephedrine）是存在于草麻黄和中麻黄等植 物中的生物碱，1887年被发现，麻黄碱能兴奋a和b 受体，由于其分子中不含儿茶酚结构，因而性质稳 定，口服有效，作用持久，但作用较弱，主要用于 防治支气管哮喘、鼻塞和低血压。
（2）苯环上羟基可显著地增强拟肾上腺素作 用，而3，4-二羟基化合物比4-羟基化合物的 活性大。如肾上腺素、去甲肾上腺素等都具有 儿茶酚的结构，活性较大，但该类药物的缺点 是不稳定，口服后间位羟基迅速被COMT甲基 化代谢失活，因而常常不能口服，而且作用时 间短暂。


将儿茶酚型药物的两个羟基改变为3，5二羟基或保留4位羟基，而将3位羟基改 变为羟甲基或氯原子等，由于不易被 COMT催化代谢而口服有效，如特布他林、 克仑特罗、马布特罗等均是口服有效、 对b2受体选择性较强的平喘药。当苯环 上无羟基时，作用减弱，但作用时间延 长，如麻黄碱的作用强度为肾上腺素的 1/100，但作用时间延长7倍。

（5）侧链氨基的a-碳原子上引入甲基， 则由于甲基的位阻效应，阻碍单胺氧化 酶（MAO）对氨基的氧化代谢脱氨，从 而使药物的作用时间延长，例如麻黄碱、 间羟胺的作用较持久。如果引入比甲基 更大的烷基，则活性下降或消失。
代表药物: 肾上腺素 肾上腺素的稳定性 ⑴氧化 ⑵消旋化
HO CHOH HO ö Ï Ù Ø É É Ï Ë CH2NHCH3
拟肾上腺素药
（Adrenergic Drugs）
一 简介

Fra Baidu bibliotek
拟肾上腺素（Adrenergic drugs）是一类使交 感神经兴奋，产生肾上腺素样作用的药物。由 于化学结构均为胺类，而且部分药物又具有儿 茶酚的结构，故又称为拟交感胺 （Sympathomimetic amines）或儿茶酚胺 （Catecholamines）。大部分药物是通过兴奋 肾上腺能受体而产生作用，有些药物不与肾上 腺能受体结合，但能促进肾上腺素神经末梢释 放递质，增加受体周围去甲肾上腺素的浓度而 发挥作用。