纳米技术治疗脑胶质瘤的研究进展

纳米技术治疗脑胶质瘤的研究进展

脑胶质瘤在临床治疗上是最具挑战性的疾病之一。虽然外科手术和多模式辅助治疗预后有所改善，但是脑胶质瘤的治疗仍然是一个难题。由于血脑屏障的存在和药物的毒性和非特异性，运用化疗药物治疗脑胶质瘤的疗效仍然特别差，纳米载体由于能够克服这些问题已经成为脑胶质瘤靶向治疗的最佳选择。过去的十年中，科研人员在脑肿瘤靶向治疗方面取得了重大研究进展。诊疗一体的纳米载体可同时对肿瘤进行特异性检测、治疗和后续监测。纳米技术的靶向给药策略在降低毒性和改善治疗效果方面具有独特的优势。本文介绍了胶质瘤的分类、治疗胶质瘤的局限性，以及如何应用纳米粒子靶向胶质瘤发挥治疗作用。

[Abstract] Brain tumor is one of the most challenging diseases in treatment. Although surgery and multimodal adjuvant therapy serve to the treatment of this disease，treating brain cancer still remains as a challenge. Due to the non-specificity and the potentially toxic of drugs and the blood–brain barrier，the efficiency of drug in treating brain cancer is relatively low，and therefore nanoparticles become an alternative treatment forbrain cancer. During the past decades，there have been great developments in the area of brain tumor treatment adopting brain tumor-targeted method. For example，the nanocarriers can simultaneously carry out specific detection，treatment，and follow-up monitoring of the tumor. New treatment strategies with nanotechnology have some important advantages，for example decreased toxicity and improved therapeutic effect. In this paper，the classification of glioma，the limitations of treating glioma，and how to target glioma using nanoparticles are summarized in detail.

[Key words] Nanotechnology；Glioma；Blood brain barrier；Liposomes；Micelle

世界上每年新增大約有25万脑肿瘤和其他中枢神经系统肿瘤患者，其中约81%的脑胶质瘤是最常见、最典型的原发性脑瘤[1]。根据胶质细胞的类型进行分类，恶性胶质瘤是最常见的脑瘤。在成人中，这种疾病的发病率是（2～3）/10万，年龄在20～39岁的男性患者发病率较高[2]。尽管化疗、放疗和手术切除能在一定程度上缓解病情，但恶性胶质瘤仍然是一种致命的，平均生存期仅为14.6个月的疾病[3]。在脑胶质瘤治疗中令人失望的主要原因是药物摄取的内化、细胞内药物的降解、肿瘤对化疗的敏感性降低以及耐药细胞机制的不清。纳米技术是一种很有前途的脑肿瘤成像和治疗工具。纳米颗粒可用于基因治疗、光动力治疗、抗血管生成治疗和联合生物材料进行热疗。纳米成像技术也可用于早期检测癌细胞，它还可以重新规划术前和术中脑瘤的手术过程[4]。在纳米颗粒表面键合靶分子能增强其在肿瘤部位的亲和力和跨越血脑屏障的能力，这使纳米颗粒对脑癌的诊断和治疗更具有可行性[1，5]。

1 胶质瘤的分类

胶质瘤是中枢神经系统的异质原发性肿瘤。根据细胞谱系，它们可以分为星形胶质细胞、少突胶质细胞和混合肿瘤细胞[6]。根据世界卫生组织（WHO）的胶质瘤分类指南，将其分为纤维性星形细胞瘤（WHO GradeⅠ）、弥漫性低位胶质瘤（WHO GradeⅡ）、间变性胶质瘤（WHO GradeⅢ）和恶性胶质瘤（WHO Grade Ⅳ）[7]。

2 胶质瘤治疗的局限性

手术是恶性胶质瘤的主要治疗方式，然而它面临着许多局限性。首先，肿瘤组织切除术十分复杂，技术门槛很高；其次术后不佳的主要原因是肿瘤与健康组织区域界限不清。在手术切除的过程中，通过X线成像可以很容易地发现肿瘤组织整体轮廓，但在视觉上肿瘤与正常的脑组织是难以区分的[3，6]。由于周围组织与肿瘤部位存在相似性问题，不可能通过手术切除所有的脑瘤细胞，为复发留下了隐患[8]。胶质瘤的高度侵袭性和浸润性也是难以切除的原因[9]。血脑屏障是一种物理和生理的屏障，它是调节分子从系统循环进入脑实质的通路，是一种高选择性的物理/生物屏障[10-11]。血脑屏障主要是由毛细血管内皮与细胞间的紧密连接构成，与其他器官的血管内皮相比，脑毛细血管内皮细胞之间无窗孔，缺少胞饮作用的载体，并且由于某些酶的存在等原因，阻止了大部分药物进入脑内。血脑屏障的存在阻碍了脑胶质瘤的治疗，因此选择一种恰当的纳米粒子，穿透血脑屏障并准确地靶向肿瘤细胞尤其重要。3 纳米技术及治疗脑胶质瘤

由于大多数抗肿瘤药物穿透血脑屏障的低渗透性，一般化学疗法效果较差。纳米技术的材料有很高的治疗选择性，通常广泛地应用于临床。纳米技术主要包括纳米材料和纳米粒子两大研究领域。纳米材料被广泛的应用于脑肿瘤的诊断和治疗。纳米粒子的类型包括：脂质体、胶束、树状大分子等。

3.1 运用脂质体治疗脑胶质瘤

脂质体是一种尺寸在纳米或微米大小、由一个或多个磷脂双分子层形成的封闭囊泡。由于其独特的物理化学特性，脂质体能够结合亲水性、疏水性的治疗药物。治疗药物的高剂量和特异性的组织靶向转运是一种有价值的临床治疗策略。因此设计脂质体药物递送系统的目的是提升肿瘤药物的治疗水平，同时减少药物的浪费。例如靶向脂质体包裹表阿霉素和塞来昔布，通过破坏肿瘤细胞的血管新生来实现治疗脑胶质瘤的效果。人们已经发现，转铁蛋白受体和氯毒素修饰的聚乙二醇脂质体具有重要的治疗效果，它能显著地促进细胞转染，增加质粒DNA 在血脑屏障的运输，然后靶向大脑神经胶质瘤细胞[12]。为实现转运药物通过血脑屏障，然后靶向脑胶质瘤发挥疗效，Zong等[13]合成了一种细胞穿透肽和转铁蛋白修饰的双靶向紫杉醇脂质体，体内外实验证明紫杉醇脂质体能显著增强实验动物的治疗效果。

3.2 运用胶束治疗脑胶质瘤

胶束的粒径大小在150 nm以下（优先考虑100 nm，一般胶束粒度30～50 nm），因此胶束可以躲避单核吞噬细胞系统，在肿瘤细胞内高速高效释放药物