抗凝药物超药品说明书用药专家共识(2023)要点

抗凝药物超药品说明书用药专家共识(2023)要点

[摘要] 抗凝药物被广泛用于非瓣膜性房颤、静脉血栓栓塞、卒中等血栓栓塞性疾病的预防和治疗。临床实践中精准的个体化应用抗凝药物尤为重要，用药不当可能导致血栓形成或出血等不良事件的发生。因此，基于说明书和循证证据加强抗凝药物合理使用与管理已成为临床抗凝治疗团队的一项重要任务。超药品说明书用药(OLDU) 在临床抗凝治疗中不可避免，但抗凝药物的OLDU 具有一定风险。为此，山东省药学会循证药学专委会OLDU 研究项目工作组基于山东省内多家大型医院在抗凝治疗领域的临床需求，根据专家组制定的循证评价方法，针对抗凝药物超药品说明书治疗总结出12条共识意见，涉及超适应症用药和超人群用药，以期为临床用药提供参考。

1 超药品说明书用药(OLDU) 概况

OLDU 是指药品使用的适应症、剂量、疗程、途径或人群等，未在药品监督管理部门批准的药品说明书界定范围内的用法。OLDU 在临床治疗中普遍存在。

我国于2022年3月起施行的《中华人民共和国医师法》中规定：“在尚无有效或者更好治疗手段等特殊情况下，医师取得患者明确知情同意后，可以采用药品说明书中未明确但具有循证医学证据的药品用法实施治疗。”

这是我国首次将循证医学下的OLDU 写入法律，明确授权医师在符合一定条件下可以OLDU。

OLDU 是发现药物新用途的一种具有成本效益的策略，可提高药物的治疗价值，为患者提供更多的治疗选择。

2 抗凝药物OLDU 概况

抗凝药物是通过影响凝血过程中的某些凝血因子阻止凝血的药物，可用于血栓栓塞性疾病的预防及治疗，在临床中广泛应用。但其若使用不当，不仅可能因出血或凝血事件而造成患者入院或延长住院时间，还可能导致患者死亡。制订有关抗凝药物安全用药的措施和流程，减少抗凝药物治

疗的临床风险至关重要。

3 抗凝药物OLDU 循证证据评价和分级

经过多次专家论证会讨论凝练形成最终目录(共20条),共有7个抗凝药物，推荐意见12项(表1)。

4 抗凝药物OLDU 的超适应症用药

4.1 低分子肝素(LMWH)

依诺肝素钠和达肝素钠都属于LMWH, 其主要特点是相对于抗凝血因子a, 对抗凝血因子a 活性更高。依诺肝素钠和达肝素钠注射剂型的国内说明书适应症为预防、治疗静脉血栓栓塞性疾病和不稳定型冠状动脉疾病等，用于治疗及预防妊娠期血栓形成[包括产科抗磷脂综合征(OAPS)] 为超适应症用药。

推荐意见1: 依诺肝素钠和达肝素钠可推荐用于妊娠期血栓栓塞性疾病的治疗及预防。推荐依据如下：

4.2 磺达肝癸钠

磺达肝癸钠是一种化学合成的肝素类抗凝药物，通过与抗凝血酶特异性结合，介导对a 因子的抑制作用。国内磺达肝癸钠说明书适应症主要包括骨科手术静脉血栓栓塞事件的预防，冠状动脉介入手术和ST 段抬高心肌梗死患者的治疗，用于接受腹部手术患者VTE 预防、急性肺栓塞(PE)、深静脉血栓DVT) 和下肢浅静脉血栓形成(SVT) 属于超适应症用药。

推荐意见2: 磺达肝癸钠可推荐用于有血栓栓塞并发症风险的接受腹部手术患者的DVT 预防。推荐依据如下：

推荐意见3: 磺达肝癸钠可推荐用于急性DVT的治疗。推荐依据如下：推荐意见4:磺达肝癸钠可推荐用于急性PE 的治疗。推荐依据如下：

推荐意见5:磺达肝癸钠可推荐用于治疗下肢SVT。推荐依据如下：

4.3 阿加曲班

阿加曲班为一种选择性直接凝血酶抑制剂，对与纤维素凝块结合的凝血酶和血浆中游离的凝血酶都有作用，具有抑制凝血酶、抗凝血和抑制血管收缩作用。我国批准其用于发病48h 内的缺血性脑梗死急性期患者和慢性动脉闭塞症患者的症状改善。美国和日本批准其用于肝素诱导的血小板减少症(HIT) 患者及接受经皮冠状动脉介入治疗(PCI) 的HIT 或有HIT 风险的患者。

推荐意见6:阿加曲班可推荐用于预防和治疗HIT 成人患者的血栓形成，亦可用于接受PCI 的HIT 或有HIT 风险的成人患者。推荐依据如下：

4.4 直接口服抗凝药物(DOACs)

达比加群酯、利伐沙班及阿哌沙班属于DOACs, 其中达比加群酯是直接凝血酶抑制剂，利伐沙班、阿哌沙班通过直接抑制a 因子结合发挥抗凝作用。在我国，达比加群酯说明书中适应症为预防成人非瓣膜性房颤(NVAF) 患者的卒中和全身性栓塞、治疗急性DVT 和PE 及预防复发性DVT 和PE。利伐沙班被批准用于预防择期髋关节或膝关节置换手术成年患者VTE; 治疗成人DVT 和PE; 降低NVAF 成年患者卒中和体循环栓塞的风险；与阿

司匹林联合给药，用于存在缺血事件高风险的冠状动脉疾病成人患者，以降低主要心血管事件(心血管死亡、心肌梗死和卒中)风险。阿哌沙班仅被批准用于预防髋关节或膝关节择期置换术的成年患者VTE。

推荐意见7: 达比加群酯、利伐沙班及阿哌沙班可推荐用于急性血栓形成或无血栓形成的HIT 患者。推荐依据如下：

推荐意见8: 对于拒绝或无法使用肠外抗凝治疗的下肢SVT 患者，可推荐口服利伐沙班。推荐依据如下：

推荐意见9: 阿哌沙班可推荐用于降低NVAF 患者卒中和全身性栓塞风险。推荐依据如下：

推荐意见10: 阿哌沙班可推荐用于治疗DVT 和PE, 并降低初始治疗后DVT和PE复发风险。推荐依据如下：

5 抗凝药物的超人群(儿童)用药

5.1 达肝素钠

推荐意见11: 达肝素钠可推荐用于治疗1 个月及以上儿童患者有症状的VTE以减少VTE的复发风险。推荐依据如下：

5.2 达比加群酯

推荐意见12: 达比加群酯胶囊可推荐用于已接受至少5天胃肠外抗凝药物治疗的8~18岁以下儿童患者VTE 的治疗及降低复发风险。推荐依据如下：

6 小结

综上所述，由于药品说明书中信息更新常滞后于医学和临床实践的发展，导致临床OLDU 现象普遍存在，尤其是抗凝药物的临床使用，存在发生AE 的风险，甚至产生严重的后果。本共识抗凝药物OLDU 目录列出了抗凝药物OLDU 的证据等级及推荐意见，便于临床查阅使用。需特别指出的是，本文中的推荐意见涉及备孕期、妊娠期、哺乳期及儿童等特殊人群患者，尽管已有一些循证医学证据，但临床应用时仍需谨慎，需结合患者实际情况在医生和药师的协作下进行个体化治疗。