医学遗传学生化遗传学 ppt课件

分子病的种类： 依据蛋白质功能可将其分为
1、运输蛋白病 2、凝血及抗凝因子缺乏症 3、免疫球蛋白病 4、膜转运蛋白病 5、受体蛋白病 6、胶原蛋白病
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人们在研究分子病的实践中发现,血红蛋白 病是常见的遗传病之一，从其分子结构到发 病机理研究的较为清楚，是研究人类分子病 的最好模型。 原因：
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出生月龄
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二、珠蛋白基因的结构与表达
珠蛋白基因特点：
排列紧密，有共同起源，含有假基因 α珠蛋白基因簇：控制α类链合成 β珠蛋白基因簇：控制非α链合成
珠蛋白基因定位 类α珠蛋白Gene定位——16p13。 类β珠蛋白Gene定位——11p15。
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基因簇：位于16号染色体短臂，上有2个基 因，1个基因，以及2个假基因ψ、ψ1；基因 排列顺序为：5′--ψ-ψ1-2-1-3′，总 长度为30kb。
出生3个月后： 迅速降低 HbA 占优势在 整个过程中，各Hb消失是很协调的。
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胚胎早期：先合成、同时或稍后合成、 8周以后： 、渐消失，达高峰 36周后：急速上升，速度下降，且大量合成
出生3个月后：迅速降低
α
100
αγ
β
肽 80 ξ
链
（ 60
%
） 40
20
ε
δ
02
46
妊娠月龄
8 出生 2
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精品资料
• 你怎么称呼老师？
• 如果老师最后没有总结一节课的重点的难点，你 是否会认为老师的教学方法需要改进？
• 你所经历的课堂，是讲座式还是讨论式？ • 教师的教鞭
• “不怕太阳晒，也不怕那风雨狂，只怕先生骂我 笨，没有学问无颜见爹娘 ……”
• “太阳当空照，花儿对我笑，小鸟说早早早……”
第八章 生化遗传学
1902年,Garrod对尿黑酸尿症的开拓性的研究开辟 了生化遗传学这一领域，并提出了先天代谢缺陷 （inborn errors metabolism）这一概念。
1941年,Beadle和Tatum提出一个基因一个酶的概 念,明确了机体的所有生化过程都是在遗传控制下进 行的,每个生化反应受控于一个特定的基因,一个基 因突变只改变细胞的某一步生化反应的能力,从而确 立了生化遗传学这一领域.
三级结构
四级结构
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不同珠蛋白肽链组成不同类型血红蛋白
血红蛋白 组成血红蛋白的肽链 发育阶段
Hb Gower1 Hb Gower2 Hb Portland Hb F Hb A
ζ2ε2 α2ε2 ζ2Gγ2，ζ2Aγ2 α2Gγ2，α2Aγ2 α2β2
胚胎 胚胎 胚胎 胎儿 成人
Hb A2
α2δ2
成人
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在人体不同发育阶段，上述各种Hb先后出 现，并且有规律地相互更替。
胚胎早期：先合成、 同时或稍后合成、 组成 HbGower1 22 HbGower2 22 HbPortland 22、HbF 22
8周以后： 、渐消失， 达高峰，因此 HbF 22上升而且开始合成
36周后： 急速上升，速度下降，且大 量合成
每个α基因有3个外显子和2个内含子。
胚胎期
5′
Hbα
胚胎期和成人
ψ ψ1 2 1 3′
16p13.33→P13.11 5′
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IVS1 IVS2 3′
31 32 99
100 141
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基因簇：位于11号染色体短臂，每条染色体上有、 G、A、ψ1、、，总长度为70kb，每个基因排列 顺序为：5′--G-A ----3′，总长度为70kb
常而导致合成的珠蛋
血红蛋白病
白肽链结构与功能发
生异常。
地中海贫血综合征 ：珠蛋白基因缺失或
缺陷而致珠蛋白肽链
合成速率降低。
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一、人类正常血红蛋白的结构与组成
正常血红蛋白——结合蛋白：血红素 ＋ 珠蛋白 （Heme) (globin)
珠蛋白 2α类链 :α、ζ链，141个aa组成 2β类链 :Gγ、Aγ、ε、δ，146个aa组成。
1）红细胞取材方便，来源丰富 2）血红蛋白浓度高，不需纯化 3）网织红细胞含有α、β珠蛋白mRNA，便 于克隆其cDNA 4）血红蛋白异常引起的疾病种类很多
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血红蛋白病（hemoglobinopathy）是由于血 红蛋白分子合成异常而引起的疾病。
异 常 血 红 蛋 白 病 ：由于珠蛋白基因异
基因有3个外显子和2个内含子。
胚胎期
5′ ε
Hb
胎儿期
G A ψ
成人期
δ β 3′
11P15.5
IVS1 IVS2
5′
3′
30 31 104
105 146
在个体发育过程中基因表达顺序与其在染色体上
的排列顺序一致。
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基因结构: 非常相似，均为3个外显子，2个内含子(IVS1、
IVS2） α珠蛋白基因：
1949年,Pauling等通过对镰状细胞贫血的研究,提 出分子病(molecular disease)的概念.
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第一节 分子病 分子病（molecular diseases）由于基因 突变导致蛋白质分子在数量或结构上产生异常， 从而引起机体一系列病理变化，并产生功能障 碍的一类疾病称为分子病。 1949年Pauling L对镰状细胞贫血病患者的 血红蛋白HbS电泳分析，推论其泳动异常是分 子结构改变所致，从而提出分子病的概念。
IVS1由117bp组成，位于31和32密码子之间， IVS2由149或140bp组成，位于99和100密码子之 间。 β珠蛋白基因： IVS1含130bp，位于30和31密码之间， IVS2大约含850bp，位于104和105密码子之间。
一条肽链 ＋ 一分子血红素→ Hb单体
４个Hb单体 → 球形四聚体
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Hb一、二级结构: 氨基酸按照一定顺序形成多肽链、 α螺旋 类α链：（α、 ζ ）141个氨基酸
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氨基酸按照一定顺序形成多肽链、α 螺旋 类β链：（β、δ、γ（Gγ;Aγ ）、ε）146个氨基 酸
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ξ链相当于原始的α链，ε链相当于 原始的β链。
肽链上氨基酸按一定方式卷曲成α螺 旋,N－C端分成8个螺旋段，各段经H键或 离子键相互靠扰，形成三维空间，则非极 性氨基酸位于内部，极性氨基酸在外部， 血红素位于肽链折叠的口袋中，这位置可 结合O2、CO2等。
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Hb：三、四级结构 肽链+血红素→ Hb单体→四聚体