原发纵隔大B细胞淋巴瘤的诊断和治疗
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林桐榆等主编. 恶性淋巴瘤诊断治疗学. 人民卫生出版社 2013年10月第一版.
主要内容
PMBCL的发病情况 PMBCL的诊断和鉴别诊断 PMBCL的治疗方法
– 前利妥昔单抗时代，更强的化疗方案联合放疗是主要治疗手段 – 利妥昔单抗时代，放疗和自体干细胞移植是否还必须？ – PET-CT疗效评估
2015/5/14
原发纵隔大B细胞淋巴瘤的诊断和治疗
徐卫 南京医科大学第一附属医院
江苏省人民医院 血液科 2015-05-16 南京
主要内容
PMBCL的发病情况 PMBCL的诊断和鉴别诊断 PMBCL的治疗方法
– 前利妥昔单抗时代，更强的化疗方案联合放疗是主要治疗手段 – 利妥昔单抗时代，放疗和自体干细胞移植是否还必须？ – PET-CT疗效评估
MGZL 多形态大细胞 腔隙Hodgkins ReedStenberg细胞 少有炎性浸润
焦纤维环 阳性
阳性
阳性 阳性 阳性 经常阳性 阴性 经常阳性 经常阳性 30-40%
Johnson P, et al. Primary Mediastinal Large B-Cell Lymphoma. In: Dreyling M, Williams ME, editors. Rare Lymphomas. 2014.
– 膜表面和细胞质免疫球蛋白表达缺失 – CD19, CD20, CD22, CD79a阳性 – CD30普遍表达(~80%)，但为弱阳性 – MUM1，BCL2，CD23，BCL6常阳性 – CD10很少表达 – 转录因子PAX5、BOB.1、OCT2、PU.1表达
Johnson P, et al. Primary Mediastinal Large B-Cell Lymphoma. In: Dreyling M, Williams ME, editors. Rare Lymphomas. 2014.
9p+
3
2015/5/14
PMBCL的分子生物学特征更多地与NScHL基因表达有重叠，具有相同的关 键信号转导通路，即 JAK-STAT通路和 NF-kB 通路
Rosenwald A, et al. J Exp Med 2003;198(6):851-862.
PMBCL的临床表现
PMBCL的临床特点为快速生长的前纵隔大肿块（常 >10cm)，并且在局部产生压迫作用，出现呼吸困难、
免疫 逃逸
JAK2
JAK2 抑制剂
加速 增殖
Green MR, et al. Blood. 2010;116(17):3268-3277
PMBCL的诊断、分期及预后因素
诊断样本可通过纵隔镜检查、锁骨上窝肿瘤活检、前纵隔切开术或小 切口获得，也可行经皮穿刺活检
分期诊断包括：体格检查，血液学和生化检查，X线扫描，骨髓活检， 分期使用Ann Arbor分期系统
多项研究表明：更强化疗方案±放疗 有效治疗PMBCL
研究
患者, n
方案 (患者，n)
局部RT PR, % CR, % FFS, %
Todeschini et al.
21 CHOP-B(6), MACOP-B(12), m-BACOD(3)
是
25
64 52 (3年)
Bertini et al.
18
MACOP-B
2
PMBCL具有独特 的分子生物学特征
2015/5/14
Dunleavy K, et al. Oncology (Williston Park) 2014;28(4):326-334. Dunleavy K, et al. Oncology (Williston Park) 2014;28(4):326-334.
– 前利妥昔单抗时代，更强的化疗方案联合放疗是主要治疗手段 – 利妥昔单抗时代，放疗和自体干细胞移植是否还必须？ – PET-CT疗效评估
2015/5/14
前利妥昔单抗时代：更强的化疗方案联合放疗是主要治疗手段 9
2015/5/14
MACOP-B/VACOP-B方案优于CHOP方案
累计生存概率
一项回顾性分析入组138例PMBCL 比较CHOP和MACOP-B/VACOP-B的疗效
18FDG-PET可有效评估疾病进展程度并在治疗完成后评估残余肿块 PMBCL的预后因素
– IPI和aaIPI在PMBCL的预后作用较为有限 – 加拿大BCCA的一项研究表明，LDH升高至正常上限的2倍，年龄>40岁，PS≥2与
生存不佳有关 – 国际结外淋巴瘤研究组（IELSG）指出，男性，PS差，疾病晚期与预后不佳有关 – 近期有研究认为MHCII基因阳性患者预后不良
70-100% 阳性
弱阳性(70-80%)
阴性 阳性 阳性 阳性 阴性 阳性 阳性 60-70%
DLBCL
大细胞
无 阳性 罕见 (未分化变异) 阴性 阳性 阳性 阳性 阳性 阳性 阳性 <10%
cHL
腔隙Hodgkins ReedStenberg细胞 炎性多形态浸润
100% 阴性
阳性
阳性 阴性 通常阴性 弱阳性 阴性 阴性 阴性 <30%
P=0.0000
0
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18
时间 (年)
强烈化疗显示了生存优势，OS 率达80%左右，远优于CHOP方案
Todeschini G, et al. Br J Cancer 2004;90(2):372-376. Zinzani PL, et al. Haematologica 2002; 87(12):1258–64.
60
9p24.1分裂
Fra Baidu bibliotek
9p24.1扩增
40
发生率 (%)
20
0 DLBCL PCNSL TDBCL PMBCL CHL NLPHL FL
Twa DDW, et al. Blood. 2014;123(13):2062-2065.
7
2015/5/14
9p24扩增
PD-1配体/ PD-1受体 中和抗体
PD-1 配体
70-80% 全部 不常见 2%
70-80% <20% 70-80%
DLBCL 1:1 55 30% 20% 常见
10-15% 50% 50%
10-15%
cHL 1:1 28 55% 80% 不常见 3% 罕见 40% 50%
Johnson P, et al. Primary Mediastinal Large B-Cell Lymphoma. In: Dreyling M, Williams ME, editors. Rare Lymphomas. 2014.
组蛋白修饰
HLA II级转录调节/抗原表达
IL/JAK-STAT通路 IL/JAK-STAT通路
NF-kB通路 转录调节/染色质重塑
P53通路
细胞周期进展,p53通路
Steidl C, et al. Blood 2011;118(10):2659-2669.
PMBCL基因改变频率 (%)
75 (45) 63 (10) 63 (10) 63 (61)
50
MACOP-B
是
86 93 (8年)
Zinzani et al.
89
MACOP-B
是
4
88 91 (9年)
Zinzani PL, Piccaluga PP. Curr Oncol Rep 2011; 13(5):407-15.
10
2015/5/14
放疗联合化疗提高CR率，改善生存
一项意大利回顾性分析，入组53例PMBCL患者，评估接受MACOP-
是
6
89 73 (2年)
Kirn et al.
57
M/m-BACOD(38), CHOP(10), 其他(9)
是
39
53 45 (5年)
Lazzarino et al.
30
CHOP(14), MACOP-B或VACOP-B(16)
是
55 38 (3年)
Zinzani et al.
22
MACOP-B(20), F-MACHOP(2)
1
2015/5/14
PMBCL的发病情况
原发纵隔大B细胞淋巴瘤(PMBCL)上世纪80年代被人们认识，2008年
WHO将其归为DLBCL的一个独立亚型
PMBCL占所有NHL的2-4%，占所有DLBCL的6-13% PMBCL较常发生于年轻女性，男女发病比例为1：2
2008年WHO DLBCL分类
60 40
20
0 0
IF放疗 无IF放疗
P=0.039
40
80
120
时间 (月)
自体干细胞移植显著提高患者CR率
西班牙GEL-TAMO前瞻性研究入组71例PMBCL患者(大部分患者具有
高危临床特征)，含蒽环类的化疗方案后行ASCT，移植前CR率49%， PR率 32%；移植后CR率75%
38 (11)
45 (64) 36 (68) 36 (4) 25 (42) 13 (42)
9 (42)
6
PMBCL的PDL(9p24.1)异常
2015/5/14
探针强度 (转录丰度)
Green MR, et al. Blood. 2010;116(17):3268-3277
PMBCL的PDL(9p24.1)异常
Steidl C, et al. Blood 2011;118(10):2659-2669.
5
2015/5/14
PMBCL的鉴别诊断
鉴别诊断主要包括经典型霍奇金淋巴瘤(CHL)，纵隔灰区淋巴(MGZL) 等DLBCL亚型
特征
PMBCL
形态学
大细胞；透明细胞 无炎症
硬化 CD45
CD30
CD15 CD20 CD79a PAX-5 免疫球蛋白 BOB-1 OCT-2 MAL表达
Johnson P, et al. Primary Mediastinal Large B-Cell Lymphoma. In: Dreyling M, Williams ME, editors. Rare Lymphomas. 2014.
8
主要内容
PMBCL的发病情况 PMBCL的诊断和鉴别诊断 PMBCL的治疗
B/VACOP-B/ProMACR-MOPP化疗后IFRT治疗的疗效，诱导化疗后42%的 患者达到CR，继续放疗后CR率提高到95%
另一项中国回顾性研究发现，CHOP/EPOCH化疗后接受IFRT的患者OS和 PFS显著优于无IFRT的患者
100
100
80
80
OS (%) PFS (%)
60
40
PMBCL遗传学异常
基因 拷贝数增加
REL PDL1/PDL2 JAK2 JMJD2C 染色体易位/重排 CIITA 编码序列的突变 SOCS1 STAT6 TNFAIP3 MYC TP53 启动子高甲基化 p16/INK
通路/功能
NF-kB通路 诱导T细胞衰竭/凋亡 IL/JAK-STAT 通路/组蛋白修饰
是
95 86 (2年)
Lazzarino et al.
106
阿霉素方案
是
42
23 50 (3年)
Martelli et al.
37
F-MACHOP(10), MACOP-B(27)
否
90
10 70 (5年)
Abou-Elella, et al. 43
CAP-BOP
NR
63 39 (5年)
Zinzani et al.
20
IF放疗 无IF放疗
P=0.034
0
0
40
80
120
时间 (月)
Mazzarotto R, et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2007; 68(3):823-9. Zhu YJ, et al. Int J Hematol 2011; 94(2):178-84.
咳嗽、吞咽困难、上腔静脉阻塞
50%的患者有症状并且有上腔静脉综合征，颈部静脉
扩张，面部水肿，结膜肿胀的迹象，并且偶尔手臂水肿
80%患者诊断时为I-II期，侵犯肺、胸膜、胸壁、心包
特征 女性/男性比例 中位年龄 I-II分期 纵膈 结外部位 骨髓 LDH升高 B症状 包块
PMBCL 2:1 35
MGZL 1:2 35
70-80% 全部 不常见 3%
70-80% 40%
70-80%
4
2015/5/14
PMBCL的诊断
PMBCL的诊断需依据组织病理学，免疫表型，遗传学和临床特征 组织病理学：肿瘤细胞为中等到大细胞，胞质丰富，核仁明显，核分裂象多
见。期间的纤维成分分割和挤压肿瘤细胞，使其成团块或变形，核仁可变得 不明显，甚至出现类似R-S细胞的形态 免疫表型特点：
1.0
一项回顾性分析入组426例PMBCL 比较第一代化疗、第三代化疗方案以及
高剂量化疗(HDS/ABMT)的疗效
0
0.8
0
0.6
0
0.4
CHOP
0.2
MACOP/VACOP B
P<0.001 0.0
-6 12 30 48 66 84 102 120 总生存期 (月)
0 CHOP
0
MACOP/VACOP B HDS
主要内容
PMBCL的发病情况 PMBCL的诊断和鉴别诊断 PMBCL的治疗方法
– 前利妥昔单抗时代，更强的化疗方案联合放疗是主要治疗手段 – 利妥昔单抗时代，放疗和自体干细胞移植是否还必须？ – PET-CT疗效评估
2015/5/14
原发纵隔大B细胞淋巴瘤的诊断和治疗
徐卫 南京医科大学第一附属医院
江苏省人民医院 血液科 2015-05-16 南京
主要内容
PMBCL的发病情况 PMBCL的诊断和鉴别诊断 PMBCL的治疗方法
– 前利妥昔单抗时代，更强的化疗方案联合放疗是主要治疗手段 – 利妥昔单抗时代，放疗和自体干细胞移植是否还必须？ – PET-CT疗效评估
MGZL 多形态大细胞 腔隙Hodgkins ReedStenberg细胞 少有炎性浸润
焦纤维环 阳性
阳性
阳性 阳性 阳性 经常阳性 阴性 经常阳性 经常阳性 30-40%
Johnson P, et al. Primary Mediastinal Large B-Cell Lymphoma. In: Dreyling M, Williams ME, editors. Rare Lymphomas. 2014.
– 膜表面和细胞质免疫球蛋白表达缺失 – CD19, CD20, CD22, CD79a阳性 – CD30普遍表达(~80%)，但为弱阳性 – MUM1，BCL2，CD23，BCL6常阳性 – CD10很少表达 – 转录因子PAX5、BOB.1、OCT2、PU.1表达
Johnson P, et al. Primary Mediastinal Large B-Cell Lymphoma. In: Dreyling M, Williams ME, editors. Rare Lymphomas. 2014.
9p+
3
2015/5/14
PMBCL的分子生物学特征更多地与NScHL基因表达有重叠，具有相同的关 键信号转导通路，即 JAK-STAT通路和 NF-kB 通路
Rosenwald A, et al. J Exp Med 2003;198(6):851-862.
PMBCL的临床表现
PMBCL的临床特点为快速生长的前纵隔大肿块（常 >10cm)，并且在局部产生压迫作用，出现呼吸困难、
免疫 逃逸
JAK2
JAK2 抑制剂
加速 增殖
Green MR, et al. Blood. 2010;116(17):3268-3277
PMBCL的诊断、分期及预后因素
诊断样本可通过纵隔镜检查、锁骨上窝肿瘤活检、前纵隔切开术或小 切口获得，也可行经皮穿刺活检
分期诊断包括：体格检查，血液学和生化检查，X线扫描，骨髓活检， 分期使用Ann Arbor分期系统
多项研究表明：更强化疗方案±放疗 有效治疗PMBCL
研究
患者, n
方案 (患者，n)
局部RT PR, % CR, % FFS, %
Todeschini et al.
21 CHOP-B(6), MACOP-B(12), m-BACOD(3)
是
25
64 52 (3年)
Bertini et al.
18
MACOP-B
2
PMBCL具有独特 的分子生物学特征
2015/5/14
Dunleavy K, et al. Oncology (Williston Park) 2014;28(4):326-334. Dunleavy K, et al. Oncology (Williston Park) 2014;28(4):326-334.
– 前利妥昔单抗时代，更强的化疗方案联合放疗是主要治疗手段 – 利妥昔单抗时代，放疗和自体干细胞移植是否还必须？ – PET-CT疗效评估
2015/5/14
前利妥昔单抗时代：更强的化疗方案联合放疗是主要治疗手段 9
2015/5/14
MACOP-B/VACOP-B方案优于CHOP方案
累计生存概率
一项回顾性分析入组138例PMBCL 比较CHOP和MACOP-B/VACOP-B的疗效
18FDG-PET可有效评估疾病进展程度并在治疗完成后评估残余肿块 PMBCL的预后因素
– IPI和aaIPI在PMBCL的预后作用较为有限 – 加拿大BCCA的一项研究表明，LDH升高至正常上限的2倍，年龄>40岁，PS≥2与
生存不佳有关 – 国际结外淋巴瘤研究组（IELSG）指出，男性，PS差，疾病晚期与预后不佳有关 – 近期有研究认为MHCII基因阳性患者预后不良
70-100% 阳性
弱阳性(70-80%)
阴性 阳性 阳性 阳性 阴性 阳性 阳性 60-70%
DLBCL
大细胞
无 阳性 罕见 (未分化变异) 阴性 阳性 阳性 阳性 阳性 阳性 阳性 <10%
cHL
腔隙Hodgkins ReedStenberg细胞 炎性多形态浸润
100% 阴性
阳性
阳性 阴性 通常阴性 弱阳性 阴性 阴性 阴性 <30%
P=0.0000
0
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18
时间 (年)
强烈化疗显示了生存优势，OS 率达80%左右，远优于CHOP方案
Todeschini G, et al. Br J Cancer 2004;90(2):372-376. Zinzani PL, et al. Haematologica 2002; 87(12):1258–64.
60
9p24.1分裂
Fra Baidu bibliotek
9p24.1扩增
40
发生率 (%)
20
0 DLBCL PCNSL TDBCL PMBCL CHL NLPHL FL
Twa DDW, et al. Blood. 2014;123(13):2062-2065.
7
2015/5/14
9p24扩增
PD-1配体/ PD-1受体 中和抗体
PD-1 配体
70-80% 全部 不常见 2%
70-80% <20% 70-80%
DLBCL 1:1 55 30% 20% 常见
10-15% 50% 50%
10-15%
cHL 1:1 28 55% 80% 不常见 3% 罕见 40% 50%
Johnson P, et al. Primary Mediastinal Large B-Cell Lymphoma. In: Dreyling M, Williams ME, editors. Rare Lymphomas. 2014.
组蛋白修饰
HLA II级转录调节/抗原表达
IL/JAK-STAT通路 IL/JAK-STAT通路
NF-kB通路 转录调节/染色质重塑
P53通路
细胞周期进展,p53通路
Steidl C, et al. Blood 2011;118(10):2659-2669.
PMBCL基因改变频率 (%)
75 (45) 63 (10) 63 (10) 63 (61)
50
MACOP-B
是
86 93 (8年)
Zinzani et al.
89
MACOP-B
是
4
88 91 (9年)
Zinzani PL, Piccaluga PP. Curr Oncol Rep 2011; 13(5):407-15.
10
2015/5/14
放疗联合化疗提高CR率，改善生存
一项意大利回顾性分析，入组53例PMBCL患者，评估接受MACOP-
是
6
89 73 (2年)
Kirn et al.
57
M/m-BACOD(38), CHOP(10), 其他(9)
是
39
53 45 (5年)
Lazzarino et al.
30
CHOP(14), MACOP-B或VACOP-B(16)
是
55 38 (3年)
Zinzani et al.
22
MACOP-B(20), F-MACHOP(2)
1
2015/5/14
PMBCL的发病情况
原发纵隔大B细胞淋巴瘤(PMBCL)上世纪80年代被人们认识，2008年
WHO将其归为DLBCL的一个独立亚型
PMBCL占所有NHL的2-4%，占所有DLBCL的6-13% PMBCL较常发生于年轻女性，男女发病比例为1：2
2008年WHO DLBCL分类
60 40
20
0 0
IF放疗 无IF放疗
P=0.039
40
80
120
时间 (月)
自体干细胞移植显著提高患者CR率
西班牙GEL-TAMO前瞻性研究入组71例PMBCL患者(大部分患者具有
高危临床特征)，含蒽环类的化疗方案后行ASCT，移植前CR率49%， PR率 32%；移植后CR率75%
38 (11)
45 (64) 36 (68) 36 (4) 25 (42) 13 (42)
9 (42)
6
PMBCL的PDL(9p24.1)异常
2015/5/14
探针强度 (转录丰度)
Green MR, et al. Blood. 2010;116(17):3268-3277
PMBCL的PDL(9p24.1)异常
Steidl C, et al. Blood 2011;118(10):2659-2669.
5
2015/5/14
PMBCL的鉴别诊断
鉴别诊断主要包括经典型霍奇金淋巴瘤(CHL)，纵隔灰区淋巴(MGZL) 等DLBCL亚型
特征
PMBCL
形态学
大细胞；透明细胞 无炎症
硬化 CD45
CD30
CD15 CD20 CD79a PAX-5 免疫球蛋白 BOB-1 OCT-2 MAL表达
Johnson P, et al. Primary Mediastinal Large B-Cell Lymphoma. In: Dreyling M, Williams ME, editors. Rare Lymphomas. 2014.
8
主要内容
PMBCL的发病情况 PMBCL的诊断和鉴别诊断 PMBCL的治疗
B/VACOP-B/ProMACR-MOPP化疗后IFRT治疗的疗效，诱导化疗后42%的 患者达到CR，继续放疗后CR率提高到95%
另一项中国回顾性研究发现，CHOP/EPOCH化疗后接受IFRT的患者OS和 PFS显著优于无IFRT的患者
100
100
80
80
OS (%) PFS (%)
60
40
PMBCL遗传学异常
基因 拷贝数增加
REL PDL1/PDL2 JAK2 JMJD2C 染色体易位/重排 CIITA 编码序列的突变 SOCS1 STAT6 TNFAIP3 MYC TP53 启动子高甲基化 p16/INK
通路/功能
NF-kB通路 诱导T细胞衰竭/凋亡 IL/JAK-STAT 通路/组蛋白修饰
是
95 86 (2年)
Lazzarino et al.
106
阿霉素方案
是
42
23 50 (3年)
Martelli et al.
37
F-MACHOP(10), MACOP-B(27)
否
90
10 70 (5年)
Abou-Elella, et al. 43
CAP-BOP
NR
63 39 (5年)
Zinzani et al.
20
IF放疗 无IF放疗
P=0.034
0
0
40
80
120
时间 (月)
Mazzarotto R, et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2007; 68(3):823-9. Zhu YJ, et al. Int J Hematol 2011; 94(2):178-84.
咳嗽、吞咽困难、上腔静脉阻塞
50%的患者有症状并且有上腔静脉综合征，颈部静脉
扩张，面部水肿，结膜肿胀的迹象，并且偶尔手臂水肿
80%患者诊断时为I-II期，侵犯肺、胸膜、胸壁、心包
特征 女性/男性比例 中位年龄 I-II分期 纵膈 结外部位 骨髓 LDH升高 B症状 包块
PMBCL 2:1 35
MGZL 1:2 35
70-80% 全部 不常见 3%
70-80% 40%
70-80%
4
2015/5/14
PMBCL的诊断
PMBCL的诊断需依据组织病理学，免疫表型，遗传学和临床特征 组织病理学：肿瘤细胞为中等到大细胞，胞质丰富，核仁明显，核分裂象多
见。期间的纤维成分分割和挤压肿瘤细胞，使其成团块或变形，核仁可变得 不明显，甚至出现类似R-S细胞的形态 免疫表型特点：
1.0
一项回顾性分析入组426例PMBCL 比较第一代化疗、第三代化疗方案以及
高剂量化疗(HDS/ABMT)的疗效
0
0.8
0
0.6
0
0.4
CHOP
0.2
MACOP/VACOP B
P<0.001 0.0
-6 12 30 48 66 84 102 120 总生存期 (月)
0 CHOP
0
MACOP/VACOP B HDS