苯基丙酮还原胺化产物的酒石酸拆分研究

一：还原胺化反应的定义：
还原胺化反应，又称鲍奇还原（Borch reduction，区别于伯奇Birch还原反应），是一种简便的把醛酮转换成胺的方法。

将羰基跟胺反应生成亚胺（席夫碱），然后用硼氢化钠或者氰基硼氢化钠还原成胺。

反应应在弱酸条件下进行，因为弱酸条件一方面使羰基质子化增强了亲电性促进了反应，另一方面也避免了胺过度质子化造成亲核性下降的发生。

用氰代硼氢化钠比硼氢化钠要好，因为氰基的吸电诱导效应削弱了硼氢键的活性，使得氰代硼氢化钠只能选择性地还原西弗碱而不会还原醛、酮的羰基，从而避免了副反应的发生。

还原胺化反应结束，后处理后我们得到的是外消体DL型甲基苯丙胺。

而还原胺化得到的DL型甲基苯丙胺药效则要差很多，药效的差异是因为一个叫做“手性”的化学现象，而与纯度无关。

正如人的左右手是各自的镜像一样，虽然外形一样，但其实是相反的，两种有机化合物也能以相互的镜像形式存在。

由于甲基苯丙胺有一个手性中心，它有两种不同的称为“对映异构体”的镜像形式，也就是D型与L型，其中D型与L型各占一半。

（按取代基的先后顺序来分是R型和S型，按与平面偏振光的作用来分是D型和L型，L是左旋，用-标识，D为右旋，用+标识，一般使用D型作为拆分剂）。

因为平面的苯基丙酮—亚甲胺没有手性，因而氢加成在平面亚胺键两侧发生的几率
是相同的。

对映异构体一般有着完全不同的生物效应，虽然它们看上去是一样的，在分子含量、结构以及外观上并没有区别，可以说完全一样，只是在紫外线的照射下，反射回来的光偏向不一样，往左偏的是“L型甲基苯丙胺”，往右偏的是“D型甲基苯丙胺”。

但它们的作用形式并不总是一样的，主要在药效上不同。

其中D型甲基苯丙胺有典型的兴奋作用，而L型甲基苯丙胺的兴奋作用很弱，D型甲基苯丙胺对人体大脑中枢神经的兴奋作用是L型甲基苯丙胺的20倍。

而甲基苯丙胺的对映异构体之间相互转化不是很容易，因为它手性中心上没有酸性氢。

二：酒石酸的性质与用途介绍：
中文名:酒石酸
外文名:tartaric acid
分子质量:150.09
CAS号:87-69-4，526-83-0
简称:TA
状态:单斜晶体（无水）
英文别名：2,3-Dihydroxybutanedioic acid
熔点：171-174
密度：1.7598（20）
折光率：1.4955
溶解度：溶于水、丙酮、乙醇
存在：酒石酸在水中溶解度：右旋酒石酸139，左旋酒石酸139，内消旋酒石酸125，外消旋酒石酸20.6。

学名：2,3-二羟基丁二酸.
分子式：C4H6O6
结构式：HOOCCHOHCHOHCOOH
分子量：150.09(D型-无水物);168.10 (DL型-一水物)。

异构体及性能：酒石酸分子中有两个不对称碳原子，故有
3种光学异构体，即右旋酒石酸或D-酒石酸、左旋酒石酸
或L-酒石酸、内消旋酒石酸。

等量的左旋酒石酸与右旋酒
石酸混合旋光性相互抵消，称为外消旋酒石酸或DL-酒石酸。

内消旋体不存在于自然界中，可由化学合成。

天然酒石酸
是右旋酒石酸。

右旋型酒石酸以游离的或K盐、Ca盐、Mg盐的形态广泛分
布于高等植物中，特别是多存在于果实和叶中。

D-酒石酸
在天然产物中很罕见，但以比较高的含量存在于西非马里
的一种植物里。

D型酒石酸为无色透明结晶或白色结晶粉末，无臭，味极酸，相对密度1.7598。

熔点168～170℃。

易溶
于水，溶于甲醇、乙醇，微溶于乙醚，不溶于氯仿。

DL型
酒石酸为无色透明细粒晶体，无臭味，极酸，相对密度
1.697。

熔点204~206℃，210℃分解。

溶于水和乙醇，微溶于乙醚，不溶于甲苯。

酒石酸在空气中稳定。

无毒。

工业上生产量最大的是外消旋酒石酸。

外消旋酒石酸在工业上是通过双氧水与马来酸酐作用后水解制得，南非是主要的生产国。

L-酒石酸广泛存在于水果中，尤其是葡萄。

是最廉价的光活性酒石酸，常被称为“天然酒石酸”。

工业上，L-酒石酸的主要甚至唯一来源仍然是天然产物。

葡萄酒酿造工业产生的副产物酒石，通过酸化处理即可制得L-酒石酸。

意大利是世界上L-酒石酸的最大生产国，这跟该国造葡萄酒的规模不无关系。

酒石酸最早是1769年由瑞典化学家卡尔·威廉·舍勒发现的。

用途:2,3-二羟基丁二酸，是一种羧酸﹐存在于多种植物中﹐如葡萄和罗望子﹐也是葡萄酒中主要的有机酸之一。

作为食品中添加的抗氧化剂﹐可以使食物具有酸味。

酒石酸最大的用途是饮料添加剂。

也是药物工业原料。

在制镜工业中，酒石酸是一个重要的助剂和还原剂，可以控制银镜的形成速度，获得非常均一的镀层。

用作抗氧化增效剂、缓凝剂，鞣制剂、螯合剂、药剂。

广泛用于医药、食品、制革、纺织等工业。

在低温时对水的溶解度低，易生成不溶性的钙盐。

生化试验中可利用其作为除氧剂。

三：酒石酸拆分剂拆分甲基苯丙胺消旋体的讲解：
酒石酸是一种天然手性化合物,具有两个羧酸和两个羟基基团的对称结构。

酒石酸及其衍生物作为手性拆分试剂对碱性消旋体的拆分有良好的效果,由于其来源广泛,价格低廉,
在制药工业使用非常普遍。

根据酒石酸及其衍生物良好的手性拆分效果,如果能把酒石酸衍生物通过某种方法键合到硅胶上制备手性固定相,该类固定相将有很好的应用潜力。

最近几年,在固定相制备过程中,新型的有机合成方法“点击化学”由于其高效性和选择专一性,在手性固定相制备过程中引入此方法能很好的实现目标功能分子的键合。

在当代有机合成中是非常重要的手性配体和手性子，可以用来制备许多著名的手性催化剂，以及作为手性源来合成复杂的天然产物分子。

酒石酸存在三种立体异构体：右旋酒石酸、左旋酒石酸和内消旋酒石酸。

其中内消旋体不存在于自然界中，可由化学合成。

等量右旋体和左旋体的混合物的旋光性相互抵消，称为外消旋酒石酸。

各种酒石酸都是易溶于水的无色结晶，而酒石酸只有两种可以用来拆分，即D型酒石酸和L型酒石酸。

DL型甲基苯丙胺的两种异构体，不经过专业的拆分是分不开的，而且这两种异构体中，用途广，作用好的是右旋甲基苯丙胺，左旋甲基苯丙胺用途不大，简单的说就是100％纯的外消体也只含有50％的纯度D型异构体。

D-甲基苯丙胺盐酸盐最大特点就是半衰期长，体内药效作用时间可以达10小时以上。

如果想得到纯的D型甲基苯丙胺，必须要使用某种方法来分离或“拆分”同分异形体，而原料苯基丙酮是非手性的且还原过程也是非立体特异性的。

所以结
晶（用手性基团衍生化，然后再用物理分离）或手性色谱法都是可能的选择。

而结晶法相对简单，产量也高，拆分剂还可以回收，因此是个很环保的选择。

我们就选用此种方法拆分。

在结晶工艺中，手性酸（如D-酒石酸，L-酒石酸，D-二苯甲酰基酒石酸，L-二苯甲酰基酒石酸等）与待拆分化合物反应形成非对映异构体晶体或络合物，因而它们可以被分离开来。

与对映异构体不同，非对映异构体之间有着显著的物理性质上的区别，因而我们可以通过不同异构体溶解度不同的方法来进行物理分离。

我们这里选择手型酸D-酒石酸作为拆分剂。

用D-酒石酸作为拆分剂来拆分甲基苯丙胺消旋体，通常是得到两种对映体，一个固体结晶体，也就是L型左旋盐，一个是在液体中，也就是D型右旋盐在溶液中，然后再经过其他一些处理分别提取出来。

而手性拆分很难做到一次提纯右旋和左旋达到99%的。

酒石酸盐一般易溶于热水，
用D-酒石酸成盐后，需要多次重结晶，成盐后，加入适量水，然后加热，冷却至室温静置过夜重结晶，反复几次。

这样析出来的产品，才是其旋光性和ee 值才能达到很高的产品。

且要注意拆分反应过程中是不能搅拌的。

我以前用L-(+)-酒石酸拆分消旋体，得两种对映体，然后再根据它们在溶剂里的不同溶解度分离，但此方法因为产量低（左旋的是不要的），所以现在我用的是L-二苯甲酰酒石酸，目
标产物是得到S(+)，但是加入L-二苯甲酰基酒石酸，仅得
到一种光学纯度不错的对映体。

最后一点，立体选择性的
还原胺化法现在已经被用来合成手性纯的安非他命，这其
中含有伯胺，用来合成R型或S型α-甲基苄胺（安非他命）。

四：拆分的具体步骤：
把500克外消旋甲基苯丙胺和1000克的L-酒石酸加入到玻璃容器中，搅拌均匀，静置等待，形成中性盐dl-甲基苯丙胺L-酒石酸盐。

向得到的中性盐dl-甲基苯丙胺技术
qq3140682366L-酒石酸盐中添加过量的（例如10升）无水
甲醇，搅拌充分，并加热到大约沸点而完全溶解。

然后让
溶液慢慢冷却至室温，等待结晶析出，此时结晶出的是L-
甲基苯丙胺L-酒石酸盐，过滤出结晶体。

母液中的残余固
体可以反复结晶次，可通过再结晶提纯。

用丙酮冲洗晾干
即可，剩余的母液里含有的是左旋，然后向母液中添加50%的NaOH溶液，用试纸测试ph值达到14左右。

用乙醚或者
甲苯萃取出油层，或者蒸馏出油层。

向油层中通入干燥的
氯化氢气体，直到出现晶体不再增加，停止，然后过滤出
晶体，用丙酮洗涤，干燥即可。