以FXR为核心的胆汁酸代谢机制研究进展
胆汁酸代谢的分子机制研究
胆汁酸代谢的分子机制研究胆汁酸是人体内一种重要的胆汁成分，参与脂质代谢、脂肪消化和吸收等生理过程。
胆汁酸合成和代谢，受到多个环节的调控，包括基因表达、酶活性、信号通路和转运蛋白等因素。
本文将围绕胆汁酸代谢的分子机制进行讨论。
1. 胆汁酸合成的调控胆汁酸的合成是一个复杂的过程。
胆汁酸合成酶类包括羟化酶（CYP7A1）、非羟化酶（CYP27A1）、谷氨酰胆碱酰合成酶（CT）、胆酸CoA-ATP酰化酶（BAAT）等。
其中，羟化酶是胆汁酸合成中的关键酶类，其活性的调控影响着胆汁酸的合成水平。
以肝脏为例，肝细胞内的羟化酶活性可被多种因素调控，包括：胆酸浓度、核受体（FXR、PXR、HNF4α）、胆汁酸类药物等。
其中，FXR因子是胆汁酸的重要受体，在胆汁酸浓度升高的情况下可以促进羟化酶合成，从而增加胆汁酸的合成。
2. 胆汁酸的运输和循环胆汁酸的生成后，需要通过肝胆管系统运输到肠道，并经过与其他胆汁成分混合而排泄体外。
胆汁酸的转运由多种转运蛋白参与，其中胆固醇转运蛋白（ABCG5/G8）是一个重要的调控因素。
ABCG5/G8是肠道和肝细胞中的一种转运蛋白，其功能是与ATP结合将胆固醇和胆汁酸转运到胆囊或肠道中。
其中，ABCG5/G8在肠道中的表达水平可以受到前肠反应性蛋白（Fxr）的调控，从而影响胆汁酸的转运和代谢。
此外，胆汁酸在肠道内的再吸收和回收也具有重要的作用。
肠道内的Niemann-Pick C1-Like 1（NPC1L1）介导了胆汁酸的回收和再吸收。
信号转导通路以及其他因素也能参与调控NPC1L1的表达和功能，从而影响胆汁酸的再循环。
3. 胆汁酸代谢失调的疾病胆汁酸是人体内一个重要的代谢产物，其代谢失调可以引发多种疾病。
其中包括：（1）胆汁淤积症胆汁淤积症是由于胆汁排泄受阻，致使胆汁酸无法及时排泄而引起的疾病。
例如，肝内胆管梗阻、胆囊结石、原发性胆汁性肝硬化等都可以诱发胆汁淤积症。
（2）胆汁酸吸收不良综合症胆汁酸吸收不良综合症是指胆汁酸在小肠内的再吸收不足所导致的一系列临床表现。
肠道菌群介导动物胆汁酸FXRTGR5信号通路的研究进展
肠道菌群介导动物胆汁酸FXR/TGR5信号通路的研究进展刘鑫，黎力之，关玮琨*，张海波*，刘小高（宜春学院生命科学与资源环境学院，江西省高等学校硒农业工程技术研究中心，宜春市功能农业与生态环境重点实验室，江西宜春 336000）摘 要：肠道菌群在机体营养物质吸收、代谢和免疫防御等方面起着关键作用，其代谢产物胆汁酸（BA）不仅能促进脂溶性物质的吸收，还可作为信号物质激活法尼酯X受体（FXR）和G蛋白胆汁酸偶联受体5（TGR5），影响FXR/TGR5介导的信号通路，调节宿主代谢。
本文主要综述了肠道菌群对BA代谢及相关通路的影响，旨在为调控动物脂肪沉积、防治机体糖代谢紊乱和炎症等提供依据。
关键词：肠道菌群；胆汁酸；法尼酯X受体；G蛋白胆汁酸偶联受体5；信号通路中图分类号：S852.2 文献标识码：A DOI编号：10.19556/j.0258-7033.20200319-06肠道是动物机体微生物定植的主要器官，寄居着约100万亿个细菌[1]。
肠道菌群主要由拟杆菌门、厚壁菌门、放线菌门和变形菌门等组成，其平衡稳定对动物生理过程具有重要作用，如协助宿主物质和能量代谢、正向调节机体免疫功能及促进营养物质消化吸收[2-4]。
营养物质在肠道通过细菌发酵产生大量代谢产物，包括短链脂肪酸（Short-chain Fatty Acids，SCFAs）、色氨酸代谢物和胆汁酸（Bile Acid，BA）等[5-7]。
BA是胆汁的有效成分之一，为肝脏胆固醇分解代谢的终产物，主要有2种生物学功能。
一方面，BA是一类具有较强表面活性的两亲性甾醇类化合物，有助于肠道吸收脂溶性营养物质[8]。
另一方面，BA作为信号分子，通过激活法尼酯X受体（Farnesoid X Receptor，FXR）和G蛋白胆汁酸偶联受体5（Takeda G-protein-coupled Receptor 5，TGR5）等同源受体调控机体代谢[9]。
BA代谢及其相关通路与肠道菌群之间关系密切。
胆汁酸在结直肠癌发生发展过程中的研究进展
胆汁酸在结直肠癌发生发展过程中的研究进展一、胆汁酸合成、转运和代谢BAs 由胆固醇经经典和旁路两种生物合成途径在肝细胞中合成，可通过激活法尼醇X 受体( FXＲ) 、细胞表面G 蛋白耦联BA 受体1( TGＲ5) 和维生素D 受体( VDＲ) 等调节信号转导，发挥促进脂质乳化、吸收，调节能量代谢以及维持肠道稳态的作用。
约80% 的初级胆汁酸经经典途径合成，包括胆酸( CA) 和鹅去氧胆酸( CDCA) 。
20% 的初级胆汁酸由旁路途径合成，为CDCA。
在肠道内，部分初级胆汁酸转化为次级胆汁酸［脱氧胆酸( DCA) 和石胆酸( LCA) ］。
约95% 的BAs 经肠上皮细胞重吸收回到肝脏，随下次进食再次排出。
二、胆汁酸与CＲC西式/高脂饮食可导致肠腔内BAs 水平升高。
以西式饮食喂养后小鼠结肠肿瘤数量增多，伴有细胞内BAs 稳态失调以及细胞增殖的激活。
胃肠道频繁且长期暴露于高浓度次级胆汁酸具有诱发CＲC 的风险。
长期喂养DCA 的APCmin/ + 小鼠其肠道肿瘤多样性明显增加，腺瘤-癌进展过程加快。
BAs 具有洗涤剂作用，可改变膜脂双层的稳定性。
次级胆汁酸可通过DNA 氧化损伤、炎症反应、核因子( NF) -κB 激活等影响正常结肠上皮细胞的结构及功能。
肠道长期慢性损伤可触发代偿免疫反应，导致细胞增殖能力增强以及抗凋亡途径激活，从而促进细胞存活、有丝分裂增加及DNA 突变率增加，可能导致细胞向癌前状态转变，其被认为是肠道癌变的早期起始步骤。
不仅如此，BAs 还可通过多种机制增加结肠上皮细胞基因组不稳定性，包括有丝分裂的破坏( 导致非整倍体) 、纺锤体组装检查点的缺陷、DNA 氧化损伤、细胞周期G1、G2 期阻滞、中期板染色体排列不当、多极分裂等。
此外，次级胆汁酸还可激活蛋白激酶C( PKC) 以及促花生四烯酸释放，导致前列腺素和活性氧产生，从而诱导DNA 损伤及抑制DNA 修复酶，同时还可激活抑癌基因p53 的蛋白酶体降解，导致凋亡抵抗。
FXR通过JAK2 STAT3信号通路参与NSCLC转移的机制研究演示稿件
探索JAK2-STAT3信号通路在NSCLC 转移中的其他影响因素，如miRNA、 lncRNA等，以揭示其在转移过程中的 复杂调控网络。
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详细描述
FXR是一种转录因子，能够与JAK2STAT3信号通路的特定成分结合，从而影 响信号通路的活化。当FXR与JAK2STAT3信号通路结合后，可以促进或抑制 信号通路的传导，进而影响NSCLC细胞 的转移。
JAK2-STAT3信号通路对NSCLC转移的影响
总结词
JAK2-STAT3信号通路在NSCLC转移中发挥 重要作用。
多种生物学过程。
JAK2-STAT3信号通路在NSCLC中的作用
NSCLC
非小细胞肺癌，是肺癌的一种常见类型。
作用
JAK2-STAT3信号通路在NSCLC中发挥重要作用，与肿瘤细胞的增殖、存活、迁移和侵袭等过程密切相关。
JAK2-STAT3信号通路与FXR的相互作用
FXR
法尼醇X受体，是一种核转录因子，参与胆汁酸和脂肪代谢的调节。
相互作用
FXR能够与JAK2-STAT3信号通路相互作用，影响NSCLC细胞的转移和侵袭能力。具体机制尚需进一 步研究。
03
FXR通过JAK2-STAT3信号 通路参与NSCLC转移的机制
FXR对JAK2-STAT3信号通路的调控
总结词
FXR通过与JAK2-STAT3信号通路的相互 作用，调控NSCLC细胞的转移。
FXR通过JAK2 STAT3信号 通路参与NSCLC转移的机制
研究
汇报人：XXX
胆汁酸内分泌信号分子研究进展
FXR 在胆汁酸合成，胆汁酸分泌，肠胆汁酸重吸收以及 胆 汁 酸 摄 入 肝 细 胞，控 制 胆 汁 酸 性 肠 肝 循 环，消 除 胆 固 醇 的 主要代谢途径是通过转化为胆汁酸，调节体内平衡起关键作 用。FXR 缺乏症的胆汁酸肠肝循环的调节可能导致胆汁淤 积症，胆汁酸合成通过肠肝循环抑制 CYP7A1。目前有两种 FXR 依赖的胆汁酸抑制 CYP7A1 基因转录机制。在肝脏中， FXR 诱 导 SHP 抑 制 CYP7A1。 在 肠 中 FXR 诱 导 FGF19 激 活肝 FGF 受体 4（FGFR4）信号以抑制 CYP7A1。
Progress in Endocrine Signaling Molecules of Bile Acids
GU Mao-lin, GUO Lv, HUANG Yong-gang (Nanjing university of Chinese medicine affiliated hospital of kunshan, Nanjing Jiangsu 215300)
Hofmann 等 [3] 描述人类胆汁酸每天循环总量约 24 克， 肝脏中合成约 0.2-0.6g 胆汁酸，分泌到胆汁中并储存在胆囊 中，餐后胆囊收缩将胆汁酸排入肠道。约 3g 的胆汁酸池每 天循环使用 4-12 次。大多数胆汁酸（95％）在回肠中被再 吸收 [4]。在结肠中 CA 和 CDCA 被再吸收循环到肝脏。在粪 便中损失的胆汁酸（500-600mg/ 天）通过肝脏中的从头合成 来补充以维持恒定的胆汁酸池 [5]。当肝细胞浓度增加时，胆 汁酸会溢出到血液中。血液循环中的胆汁酸通过肾脏中的 肾小管时被再吸收，并通过全身循环回肝脏。在胆管中分泌 的一些胆汁酸被再吸收在胆管细胞中并循环回到肝细胞 [6]。
【doc】胆汁酸受体FXR的研究进展
胆汁酸受体FXR的研究进展生理科学进展2003年第34卷第4期胆汁酸受体FXR的研究进展木李烁张志文管又飞(北京大学医学部生理学与病理生理学系,北京iooo83)摘要法尼酯衍生物x受体(FXR)是一种胆汁酸受体,在胆汁酸代谢和胆固醇代谢中发挥重要作用,并有望成为降低胆固醇,治疗某些心血管病及肝脏疾病的治疗靶点.本文介绍了FXR的发现,FXR在调控胆汁酸和脂质代谢中的作用,以及FXR在心血管疾病治疗中的应用前景.关键词法尼酯衍生物X受体;胆汁酸;胆固醇学科分类号R33OntheBileAcidReceptorFXRLIShuo,ZHANGZhi—Wen,GUANY ou—F ei(DepartmentofPhysiol—ogy,PekingUniversityHealthScienceCenter,Beijing100083) AbstractFamesoidXreceptor(r”XR)wasidentifiedasabileacidreceptorforr egulationofbileacid biosynthesisandcholesterolmetabolism.FXRbecameapotentialtherapeuti ctargetforloweringserumcholesterolandcertaincardiovascularandliverdiseases.Inthisreview,thedis coveryofFXR,itsrolesin regulatingbileacidandcholesterolmetabolismanditsapplicationincardiova sculardiseasewillbesum—marized.KeywordsFarnesoidXreceptor;Bileacid;Cholesterol动脉粥样硬化是引起人类死亡的主要疾病之一.导致动脉粥样硬化一个重要因素是高胆固醇血症.胆汁酸的合成是胆固醇降解的主要通路,在胆固醇的代谢调节中发挥着重要作用,也成为治疗高脂血症的潜在治疗途径.最近法尼酯衍生物x受体(farnesoidXreceptor,FXR)被证明是一种胆汁酸受体和胆汁酸生物合成的生物感受器,参与了机体胆固醇的代谢调节….本文将就胆汁酸的合成调节,FXR在胆汁酸及胆固醇代谢中的作用,以及其在心血管疾病治疗中的应用前景作一综述.一,胆汁酸的合成与调节胆固醇的稳态是通过胆固醇摄人,合成和代谢来维持的.肝脏是机体胆固醇代谢的主要部位.胆固醇在肝脏转变为胆汁酸是胆固醇代谢的主要去路,还有部分胆固醇直接作为胆汁成分随胆汁排人小肠,最终随粪便排出.具体而言,胆固醇分解代谢中50%转变成胆汁酸,10%用于甾体激素的合成, 40%与胆汁酸,磷脂排人胆囊.疏水的胆汁酸在肝内大量积聚会产生毒性,因此胆汁酸的合成和转运是受严格调节的.胆汁酸的合成缺陷会导致进行性肝病,高胆固醇血症等.(一)胆汁酸生物合成途径胆汁酸具有多种生理功能,不仅在脂肪和脂溶性维生素的吸收,转运和分配中发挥重要的作用,而且可作为一种信号分子激活核受体继而调节胆汁酸和胆固醇的代谢.正常人胆汁中胆汁酸按结构分两大类:一类称游离型胆汁酸,包括胆酸,脱氧胆酸,鹅脱氧胆酸和少量石胆酸;另一类称结合型胆汁酸,包括上述游离型胆汁酸分别与甘氨酸或牛磺酸的结合产物,主要有甘氨胆酸,牛磺胆酸,甘氨鹅脱氧胆酸及牛磺鹅脱氧胆酸.从来源上亦分为两类:在肝脏内由胆固醇生成的胆酸和鹅脱氧胆酸及其与甘氨酸或牛磺酸结合的产物称为初级胆汁酸;在肠道细菌的作用下,初级胆汁酸转变成的脱氧胆酸和石胆酸称为次级胆汁酸. 胆固醇转变成胆汁酸是肝细胞特有的功能,是一个酶促反应过程.胆汁酸有两种合成途径(图1).经典途径CYP:Al胆固尊一CYPTAI7羟胆固尊3priMO警f唑径锄固尊1lalCYP7BI3B.7a--”l~-S-lll固尊t1l3蹦G3a.7%l知三羟.5P-Ul胆奠3%7二羟?5里烷t.■奠曩里奠田1胆汁酸合成途径示意图‘国家自然科学基金(30271521)资助课题生理科学进展20o3年第34卷第4期经典途径是胆汁酸合成的主要途径,因为该途径的中间产物为中性胆固醇故也称中性途径,经典途径由胆固醇7羟化酶(cholesteral7ct—hydroxy—lase,CYP7A1)启动,CYP7A1是此反应的限速酶.经典途径首先通过一系列酶促反应最终将胆固醇催化为鹅脱氧胆酸和胆酸,然后与牛磺酸和甘氨酸结合变成结合型初级胆汁酸,随胆汁流人胆道在胆囊贮存J.胆汁酸合成的另一个途径称为替代途径.因产生酸性胆固醇故也称酸性途径.该途径占人体总胆汁酸合成的18%.由甾醇27et羟化酶(sterol27a—hydroxylase,CYP27A1)和甾醇12ct羟化酶(ste—rol12ct—hydroxylase,CYP7B1)启动,最终生成鹅脱氧胆酸J.目前酸性途径意义尚不清楚,有证据表明其在经典途径障碍时上调.(--)胆汁酸合成的调节胆汁酸的肝肠循环是调节胆汁酸合成速率的重要调节机制.胆汁酸从肝脏合成进入胆囊,分泌人小肠,在回肠重吸收再通过门静脉循环运回肝脏的过程称胆汁酸的肝肠循环.目前发现多种酶参与了胆汁酸循环,其中包括多种与胆汁酸合成,转运有关的蛋白质.胆汁酸在肝脏合成后由胆盐输出泵(bilesaltexpo~pump, BSEP)泵人胆小管,进入胆囊,进餐后胆囊收缩将胆汁排人小肠,胆汁酸中的鹅脱氧胆酸和胆酸由肠内细菌转变为次级胆汁酸脱氧胆酸和石胆酸.游离胆汁酸(石胆酸除外)在小肠和大肠通过扩散作用被动重吸收,结合胆汁酸在回肠通过小肠刷状缘的钠盐依赖的胆汁酸转运体(apicalsodium—dependent bileacidtransporter,ASBT)被主动重吸收入小肠粘膜细胞,并与回肠胆汁酸结合蛋白(ileumbileacid bindingprotein,IBABP)结合,由基侧膜的终末腔面钠盐依赖的胆汁酸转运体(terminalapicalsodium—dependentbileacidtransporter,tASBT)重吸收入门静脉.然后胆汁酸被肝细胞摄取,在肝细胞面向肝窦的浆膜底侧面存在牛磺胆酸钠协同转运蛋白(sodi—umtaurocholatecontransportpeptide,NTCP),在NTCP 的介导下,胆汁酸被肝细胞所摄取.再经BSEP的作用胆汁酸被分泌人胆小管,再形成胆汁分泌[4]. 此过程每天重复多次.肝肠循环中胆汁酸有95%被重吸收,5%由粪便排出丢失.丢失的胆汁酸再通过胆汁酸的合成来补充.(三)胆汁酸是调节胆固醇代谢的信号分子胆汁酸通过调控参与胆汁酸代谢和胆固醇代谢的基因表达来维持自体平衡.胆汁酸主要通过如下的负反馈机制调节自身代谢J:胆汁酸池增大后,激活核受体FXR,使CYPTA1转录被抑制,因为CYP7A1是胆汁酸合成的限速酶.所以胆汁酸合成速度下降.胆汁酸对CYP7A1的负反馈调节可以确保整体的胆汁酸产生受严格的控制.总体而言,胆汁酸的合成速度与CYP7A1的活性相平行,动物进行胆汁分流术后或给予胆汁酸螯合剂可以通过干扰肝胆循环而增加胆汁酸的合成,CYP7A1的活性也随之增加大约3～4倍.相反,给实验动物喂饲胆汁酸或注入胆汁酸可以明显抑制CYP7A1的表达,从而阻断了胆汁酸的生物合成.二,法尼酯衍生物X受体IFXR)法尼酯衍生物受体的命名源于其可以被生理水平的法尼酯激活].FXR属于激素核受体超家族的一员.具有典型的核受体结构,即包括氨基末端高度保守的DNA结合区(DBD),羧基末端配体结合区(LBD),氨基末端的配体非依赖性转录激活功能区(AF一1)和羧基端有一个配体依赖性激活功能区(AF-2)等.与其他核受体家族成员一样,FXR的DBD区内有与DNA结合和二聚化有关的锌指结构.当配体与LBD直接结合后,核受体空间构象发生变化,并与靶基因的启动子结合从而调节靶基因的转录.FXR需要和视黄醛衍生物受体(RXR)形成异源二聚体后才能直接和特定DNA反应元件结厶【4]1551oFXR最初是用基于高度保守的激素核受体DNA结合区设计的寡核苷酸,利用酵母双杂交实验和人的RXR配体结合区作钓饵钓出来的孤儿激素核受体J.法尼酯一保幼激素Ⅲ,全反视黄酸和人工合成的视黄醛衍生物TrNPB在高浓度下可以激活FXR[...FXR基因由含有11个外显子和10个内含子的76997个碱基组成.已经证明小鼠FXR有四种亚型,即FXRal,FXRa2,FXRB1和FXR~2.四种亚型的FXR转录都源于同一基因.例如,FXRa转录开始于外显子1,FxRB转录开始于外显子3,但FXRa 和FxRp共享外显子4～11,所以FxRB的转录产物比FXRa少187个碱基,但编码的蛋白在氨基末端比FXRa多37个氨基酸.另外位于外显子5和6间的重复叠连区的变化进一步产生了FXR的亚型, FXRal和FXR~I在与DNA结合区相临的铰链区有一个4个氨基酸(12个bp)的插入序列,而FXRa2和FxRB没有类似的结构.上述4个氨基酸的插入序列在调节FXR功能上有重要的作用,可以影响FXR与DNA的结合,FXR在RXR反应元件上与RXR二聚化的能力,FXR与协同激活因子或辅助抑制因子间的相互作用.研究表明,FXRot2, FXRB2比FXRotl,FXR[M和FXR的反应元件有更高的亲和力¨.(一)FXR及其亚型的组织分布早先的报道表明FXR的表达严格限制在肝肠系统,肾脏,肾上腺J.最近,Zhang等利用实时PCR技术进一步证明FXR在心,肺,脂肪和胃也有低水平表达¨.许多FXR的靶基因在肝,小肠和肾脏这些与胆汁酸合成代谢相关的组织中的表达已经被证实.在不同组织中FXR四种亚型的表达有所不同,说明四种亚型的生理功能可能有一定差异.FXR在肺,脂肪,心脏和胃这些目前认为与胆汁酸无关的组织的存在, 提示FXR在这些组织中也有重要的生理作用. (--)FXR是胆汁酸感受器1999年多个研究小组独立报道生理浓度下胆汁酸是FxR内源性配体,他们发现胆汁酸不仅与FXR可以直接结合,而且两者的相互作用可以导致协同活化因子和辅助抑制因子的募集,这说明胆汁酸是内源性FXR配体, 因此FXR又被称为胆汁酸受体(bileacidreceptor, BAR)¨.FXR作为胆汁酸的受体可以通过调控参与胆汁酸代谢基因的表达来维持胆汁酸的内环境稳定.初级胆汁酸鹅脱氧胆酸是FXR的最有效的配体,次级胆汁酸石胆酸和脱氧胆酸也可以激活FXR¨.1.1.目前有两种方式用于证明胆汁酸与FXR的结合.第一种是基于配体诱导的构象改变的生化方式,实验发现FXR一旦与胆汁酸结合, FXR和协同活化因子之间有荧光能量转移¨¨J.第二种方式是直接测定胆汁酸刺激FXR的报告基因转录的能力¨143.通过FXR基因敲除小鼠可以证实FXR是胆汁酸感受器.FXR基因敲除小鼠表现为肝脏和血浆中胆固醇和甘油三酯升高.另外, 由于粪便胆汁酸排泄缺乏,胆汁酸池减小,不能下调胆汁酸的合成,结果小鼠发展成胆汁淤积和严重的肝损伤¨o(三)FxR介导的基因激活和表达最近通过使用FXR基因敲除小鼠,利用FXR高亲和力配体鉴定了许多FXR的靶基因,为深入研究FXR在控制脂质代谢中的作用提供了重要的证据.FXR通过作用于在胆汁酸代谢,胆固醇逆转运中起重要作用的靶基因,从而调节胆汁酸的合成和转运并防止肝细胞内胆汁酸过度堆积.FXR的主要靶基因包括CⅥy7A1,两个在肝细胞内控制胆汁酸浓度的转生理科学进展2003年第34卷第4期运蛋白NTCP和BSEP,IBABP,磷脂转移蛋白(phos—pholipidtransferprotein,Pm),载脂蛋白C一Ⅱ(apoCII)和小异源二聚体伴侣受体(smallhet—erodimerpartner,SHP)等.FXR通过和这些基因启动子上的FXR反应元件(FXRE)结合从而调控这些基因的表达.如前所述,FXR的不同亚型对不同的靶基因的激活能力是不同的,例如四种亚型对IB—ABP的转录激活水平依次为FXR[32>FXRot2> FXRotl=FXR[M,这是因为FXRot2,FXR[32比FXRotl和FXR[M与鼠IBABP的FXRE有更高的亲和力.4个氨基酸在铰链区的插入降低了FXR/RXR与FXRE的结合能力.有趣的是,四种亚型对hSHP,BSEP启动子的转录激活水平基本相同.FXR直接参与了多种与胆汁酸代谢和转运相关的基因调控,其调控机制如图2所示.激活一抑制-t圈2FXR调控基因示意图1.通过抑制CYPTA1的转录从而减少胆汁酸的合成.CYPTA1基因启动子序列中没有FXR典型IR1序列说明FXR/RXR并非直接结合CYPTA1抑制CYPTA1转录¨.实验证明,FXR是间接通过诱导转录抑制因子SHP而发挥作用,然后SHP与CYPTA1启动子肝受体同源物1(1iverreceptorhomo- logue一1,LRH一1)形成一个抑制性复合物,从而阻断CYP7A1和其它LRH一1靶基因(如CYPSB1和SHP 本身)的转录.SHP通过自身转录调控实现了胆汁酸对自身开或关的精密调节机制J.SHP也可以通过与其它特异受体,如甲胎蛋白转录因子(阿)作用,抑制CYPTA1表达,还可以和肝脏核因子4or (HNF4ot)结合来抑制CYPSB1和CYF27A1的转录.2.FXR通过上调BSEP的表达促进肝脏分泌胆汁酸,使胆汁酸变成胆汁J.3.上调IBABP的转录.由于胆汁酸不能透过细胞膜,所以胆汁酸必须在转运蛋白如IBABP和NTCP的帮助下进入靶细胞.Makisima等证明在鼠IBABP基因的启动子上有顺式FXR反应元件¨. IBABP主要表达在十二指肠,空肠和回肠细胞,这与FXR的表达一致.IBABP在功能上有助于降低胆汁酸的有效浓度以限制其毒性和再循环.小肠胆汁酸积聚时IBABP表达的增加,有利于IBABP与胆汁酸结合,从而有助于胆汁酸穿过肠上皮细胞而进入门静脉循环.FXR的激活可以诱导IBABP的表达,使其结合胆汁酸,同时促进基侧膜上tASBT的表达使胆汁酸通过肝胆循环回到肝脏.4.抑制NTCP转录抑制胆汁酸重摄取回肝脏,避免高浓度胆汁酸对肝脏的毒性.5.诱导Pu’P和apoCII.FXR可诱导PL TP的表达,使磷脂从VLDL转移到LDL并使HDL前体和HDL3分别形成HDL3和HDL2,由此合成的HDL可逆转运胆固醇至肝脏降解¨.另外,FXR也可激活apoCII和u’L,进而增加极低密度脂蛋白(VLDL)和乳糜微粒(CM)中的甘油三酯的水解¨.值得一提的是,在胆固醇代谢调节中,肝x受体(1iverXreeepter,LXR)与FXR作用相反,两者协同调节胆固醇的平衡.当胆固醇升高时,氧化甾醇刺激LXR的转录,进而增加CYP7A1转录,使胆固醇转变成胆汁酸.另外也需强调的是大鼠,小鼠的胆固醇代谢和人不同,高胆固醇饮食刺激CYP7A1转录仅在大鼠和天然种系小鼠观察到,因此,LXR对胆固醇及胆汁酸的正性调节作用可能比FXR的负性作用更明显,这可能是大,小鼠能高效率将胆固醇转变胆汁酸的主要原因.相反,在猴,豚鼠,兔和人高胆固醇饮食时FXR的抑制作用较LXR 刺激作用占优势,因此,胆固醇间接通过刺激胆汁酸的合成激活FXR.因此鼠对高胆固醇饮食诱导的高胆固醇血症有抵抗作用,而人在高胆固醇饮食时出现进展性高胆固醇血症¨.三,FXR是心血管病治疗的靶点胆汁酸和胆固醇代谢调节因子FXR和LXR功能的阐明为研制降低胆固醇的新型药物提供了新的方向.原则上,刺激胆汁酸的合成,增加胆囊胆汁酸的排泄,减少胆汁酸和胆固醇在肠的重吸收可以降低胆固醇.另外,针对FXR的药物也可望用于治疗某些肝脏疾病如胆汁郁积,胆石病和肝硬变等,FXR 的激动剂和拈抗剂可通过干预胆汁酸的合成,转运和吸收对高胆固醇血症产生影响.(一)干预胆汁酸合成CYP7A1表达增加可以激活胆汁酸合成的经典途径,减少血浆胆固醇,防止动脉粥样硬化.FXR的拮抗剂可以干扰胆汁酸合成的负反馈,激活CYP7A1转录,促进更多的胆固醇变成胆汁酸.最近发现了一种天然的FXR高效拮抗剂gug. gul,它可以降低高胆固醇饮食鼠肝脏胆固醇水平, 但对FXR敲除鼠没有影响,提示抑制FXR的激活是其降低胆固醇活性的基础J.但是,基于FXR活化可以降低VLDL和低密度脂蛋白(LDL)的水平,增加HDL的合成的事实,FXR的激动剂可能比拮抗剂更具有治疗作用,因而设计更有效的FXR激动剂(如GW4064)也可能是治疗高胆固醇的另一途径.(二)干预胆汁酸转运胆汁酸的代谢途径作为心血管疾病的治疗靶点的研究已进行了多年.干扰胆汁酸肝肠循环或替代旁路,能降低20%血清胆固醇水平.因此以树脂为主要成分的胆汁酸螫合剂,例如消胆胺成为治疗冠心病的有效药物.树脂可以与小肠内胆汁酸结合防止胆汁酸返回肝脏,从而阻断胆汁酸的负反馈机制,使CYP7A1表达增加, 进一步刺激胆固醇变成胆汁酸,从而降低血清胆固醇水平并延缓动脉粥样硬化的发生.然而,树脂导致炎症和胃肠道反应的副作用阻碍了其作为治疗药剂的广泛应用.FXR的发现使这个治疗靶点成为新的热点.FXR拈抗剂有可能作为胆汁酸多价螫合剂而发挥作用.另外,FXR激动剂可以增加BSEP的表达并减少NTCP的表达,从而促进胆汁酸的排泄并减少肝脏对胆汁酸的摄取,这在胆汁淤积性肝病的治疗中可能有重要作用.FXR激动剂也可以刺激IBABP 在肠细胞的表达,从而保护肠细胞不受胆汁酸毒性的侵害.此外,FXR激动剂可以减少血浆甘油三酯的水平,可能成为治疗高甘油三酯血症的理想药物. 四,展望近年来随着FXR研究的深入,人们对其在胆固醇和胆汁酸代谢中的调控作用愈加关注.根据目前的研究结果,可以认为胆汁酸是一个激素样信号分子,胆汁酸通过作用于其受体FXR而在脂质代谢和胆汁酸代谢中发挥重要作用,这些发现使FXR有望成为一个新的治疗靶点,为高胆固醇血症,胆固醇性胆囊结石病,高甘油三酯血症,胆汁淤积肝病等疾病的治疗提供了新的方向.参考文献1HuaTu,OkamotoA Y,BeiSha.FXR,aBileAcidRecep- torandBiologicalSensor.TCM,2OOO,10:30～34.3l8?2SjorkhemI.Mechanismofbileacidbiosynthesisinmamnla—lianliver.ElsiverSciPub,1985,231—277.3PikulevaIA.BabikerR,Watcrnl~tlMR,eta1.Activitiesof recombinanthumancytochromeP450c27(CYP27)which produceintermediatesofalternativebileacidbiosynthetic pathway.JBiolChem,1989,273:18153～18160.4CHangJYL.Bileacidregulationofgeneexpression:roleof nuclearhormonerecepters.EndocrRev,2O02,23:443—463.5BrownMS.GoldsteinJL.TheSREBPpathway:regulation ofcholesterolmetabolismbyproteolysisofamq:mbranq:一boundtranscription.Cel1.1997.89:331～340.6h,I-I’,MakishimaM,JoyceJ,eta1.Moleculebasisfor feedbackregulationofbileacidsynthesisbynuclearrecep—tors.MolCell,200o,6:50r7～515.7MyantNB.MitropoulousKA.Cholesterol7ct—hydroxylase.J lipidRes,1977,18:135～153.8FormanBM,GoodcE,ChenJ,eta1.Identificationofanu—clearreceptorthatisactivatedbyfarnesolmetabolites.Cell,l995.8l:687～693.9SeolW,ChoiHS,MooreDD,eta1.Isolationofproteins thatinteractspecifically’vitlltheret inoidXreceptor:twono—velorphanreceptors.MolEndecrinol,1999,9:72～85.10ZavackiAM,LehmannJM,SeolW,eta1.Activationof theorphanreceptorPIP—l4byretinoids.PrecNailAcad sciUSA.1997,94:79o9～7914.1lZhangYQ,Kast—WoelbemHR,EdwardsPA.Naturalstruc—ruralvariantsofthenuclearreceptorFXRaffecttranscrip-tionalactivation.JBiolChem,20o2,278:lo4～ll0.12MakishimaM,OkamotoA,RepaJ,eta1.Identificationof 生理科学进展2003年第34卷第4期anuclcarreceptorforbileacid.Science,1999,284: 1362～1365.13ParksDJ,BlanchardSG,BledsoeJK,eta1.Bileacid: naturalligandsforanorphannuclearreceptor.Science, 1999,284:1365～1368.14WangH,ChenJ,HollosterK,eta1.Endogenousbile acidsalethenuclearreceptorFXR/BAR.MolCeu,1999, 3:543～553.15ChristopherJS,MasahiroT,MasaakiM.eta1.Targeted disruptionofthenuclearreceptorFXR/BARimpairsbile acidandlipidhomeostasis.Ceu,20OO,102:731～744.16ChiangJYL,KimmelR,WeinbergerC,eta1.FarnesoidX receptorrespondstobileacidsandrepressescholesterol7a —hydroxylasegenetranscription.JBiolChem,2OOO, 275:l09l8～l0924.17BryanG,StaceyAJ,RogerRP,eta1.Aregulatorycas—cadeofthenuclearreccptorsFXR,SHP—l,andU瑚一l repressesbileacidbiosynthesis.MolCell,2000,6:517～526.18MarkPA,Kast—WodhemHR,AnisfeldAM,eta1.Identi—ficationofPIasanLxRtargetgeneandapoEasan FXRtargetrevealsoverlappingtargetsforthetwonuclearreceptors.JLipidRes,2002,43:2037～2041.19KastHR,NguyenCM,SinaiC.I,eta1.FarnesoidXacti—vatedreceptorsinducesapohpopreteinc—IItranscription:a moleculemechanismlinkingplasmatriglyceridelevelstobileacids.MolEndocrinol,20ol,15:1720～l728.20UrizarNL,LiverymanAB,Dedd”s,eta1.Anatural productthatlowerscholesterolasantagonistligandforFXR.Science,2002,296:1703～l7O6.一氧化碳吸入对肺移植后免疫排斥反应的抑制作用体内一氧化碳(co)是一种可扩散性气体分子.内源性CO由血红素加氧酶(HO)分解血红素生成,具有扩张血管,抑制炎症和免疫反应等生物学效应.HO/CO系统广泛存在于身体各个器官中.2001年,Sato(JInllffluno,2001,166:4185～4194)等通过对HO/CO系统进行干预,发现身体内源性CO对小鼠与大鼠间心脏移植的排斥反应具有显着的抑制作用.最近,Song等将移植了异体肺脏的大鼠持续暴露于含有500ppmCO的环境中(相当于CO中毒剂量的1/10,由1‰的CO与21%的0:混合而成).6天后取材,发现吸人CO组免疫排斥反应较非吸人CO组显着减轻,没有发生肺泡出血及血管内凝血等组织损伤.CO可减少移植肺内中性粒细胞的浸润,抑制移植肺中巨噬细胞凋亡的发生,并在降低炎症因子的同时发现有白介素一6的表达.作者应用基因芯片技术还发现CO下调了移植反应中表现为上调的金属蛋白酶一,中性粒细胞趋化因子和血小板源生长因子的表达,表明CO具有抑制炎症,抑制凋亡的细胞保护作用,从而具有免疫抑制效应.低浓度CO并不具有毒性,而具有抗炎,抗凋亡等细胞保护作用,因其安全,方便,经济等独特的优点,作者推测其可能作为潜在的临床治疗措施而取代或辅助目前应用的免疫抑制剂.(AmJPathol,2003,163:231242)(钟光珍陈凤荣唐朝枢)。
胆汁酸改善胰岛素抵抗和非酒精性脂肪性肝病的研究进展
主生塑些塑查芏！！岂塑！！鲞里！！塑堡堕！』堡ｇ：堕！！！里！竺：：！！！：！！：堕！：！！胆汁酸改善胰岛素抵抗和非酒精性脂肪性肝病的研究进展魏珏叶丽静邱德凯马雄肝细胞内多余三酰甘油堆积和胰岛素抵抗是非酒精性脂舫性肝病（ＮＡＦＬＤ）的基本特征．也是始终嚣穿疾病进展的重要机制。
胆汁酸除了对食物性脂娄吸收和胆固醇代谢平衡具有重要作用外，也是糖代谢和脂代谢平衡中的重要信号分子。
胆汁酸是Ｇ蛋白耦联受体（ＧＰｃＲ）ＴＧＲ５以及细胞桉受俸｛击尼酯衍生物ｘ受体（ＦｘＲ，的配体。
括比的ＦｘＲ嗣节胆汁酸的合成和肠肝循环，参与下调肝脂肪酸、三酰甘油的生物台成和极低密度脂置白（ＶＪ。
ＤＬ）的产生。
ＴＧＲ５信号通路能增加人骨骼肌酱后的能量消耗，预防肥胖症发生。
现通过讨论朋汁酸与糖脂代谢之间的联系，对其治疗胰岛豢抵抗厦ＮＡＦＬＤ的药理学意义作～综述。
一、胆汁酸一ＦｘＲ信号途径和脯岛索抵抗ＦｘＲ的命名濂于可被生理水平的莹尼酯檄活．还能被胆汁酸澈括，故被称为胆汁酸受体，其表达严格限制在肝肠系统、肾脏、肾上腺，在心、肺、脂肪和胃中也有低水平表达ｏ】。
虽然．临床上很早就使用鹅去氧胆酸（ｃＤｃＡ）和熊脱氧胆酸（ｕＤＣＡ）治疗胆石症和胆汁淤积性肝病，但最近的研究表明，胆汁酸作为胆固醇分解代谢的终极产物，参与葡萄糖利用、炎性反应和肿瘤相关的糖脂代谢调节网络”】。
１．胆汁酸ＦｘＲ信号与脂代谢：ＦｘＲ缺失小鼠血浆胆汁融、三酰甘油和胆固醇水平显著升高，形成肝内脂质堆积和动脉粥样硬化斑块，这些改变都是ＦｘＲ缺失的直接结果”］。
另外，胆汁酸澈话ＦｘＲ直接或间接改变了一些脂肪酸、三酰甘油和脂蛋白合成相关重要基因的表达．包括抑制胆固醇调节元件结合蛋白一１ｃ（ｓＲＥＢＰ—ｌｃ）等，同时也改变肝脏对ｖＬＤＬ的分泌功能。
在肝内，ＦＸＲ主要通过调节限速酶ｃＹＰ７Ａｌ表选控制胆固醇代谢，ＦｘＲ介导小异二集体伴侣（ｓＨＰ）基因表选，之后话化的ｓＨＰ与另一孤儿棱受体ＬＲＨ－１结合并使之失活，从而降低后者对ｃＹＰ７Ａ１的转录活化作用．最终抑制胆汁酸的生成”Ｊ，陈胆圊醇代谢外，胆汁酸同样参与三酰甘油的调节。
胆汁酸在代谢控制中的作用研究进展
胆汁酸在代谢控制中的作用研究进展发表时间：2019-04-23T13:24:21.397Z 来源：《医药前沿》2019年6期作者：孙林林以宁（通讯作者）[导读] 胆汁酸是一个重要的信号调节因子，能够激活多种核受体和膜受体介导的信号通路，在调节其自身代谢、糖脂代谢的稳态以及能量代谢方面发挥着重要作用。
孙林林以宁（通讯作者）(中国药科大学中药制剂教研室南京 210039)【摘要】胆汁酸是一个重要的信号调节因子，能够激活多种核受体和膜受体介导的信号通路，在调节其自身代谢、糖脂代谢的稳态以及能量代谢方面发挥着重要作用。
【关键词】胆汁酸；糖代谢；能量代谢【中图分类号】R333.6 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2019）06-0012-02Role of bile acids in metabolic controlSun Lin, Lin Yining.China Pharmaceutical University, Nanjing, 210039 China【Abstract】Bile acid is an important signaling regulatory molecule that activate multiple nuclear and membrane receptor-mediated signaling pathways, playing important roles in regulating bile acids, glucose and lipid hemostasis as well as energy balance.【Key words】Bile acid; Glucose metabolism; Energy metabolism胆汁酸是胆汁的主要成分，主要由胆固醇在肝脏中合成。
经典途径和替代途径是胆汁酸的两条不同合成途径。
经典途径起始于胆固醇7α-羟化酶(CYP7A1)催化的反应，经过多种酶的催化作用，最终将胆固醇转化为胆酸和鹅去氧胆酸；而替代途径由CYP27A1起始催化，产物为鹅去氧胆酸。
胆汁酸代谢与调控研究进展
胆汁酸肝脏代谢的调控 ＮＴＣＰ是肝细胞基底侧膜的主要摄取转运体。
ｃａｓｃａｄｅ）信号介导的位于ＡＳＢＴ启动子区的
ＡＰ一１元件经非ＦＸＲ依赖途径增加ＡｓＢＴ的转 录［１引。最近有研究提示：可能存在其他的胆汁酸介 导抑制ＡＳＢＴ的转录通路。即胆汁酸通过作用于 ＦＸＲ诱导ＦＧＦｌ５／１９的表达，后者通过自分泌或旁 分泌途径负反馈抑制ＡＳＢＴ的表达［１ ３‘。而ＳＨＰ水 平增加能拮抗ＬＲＨ一１或ＲＡＲａ以下调ＡＳＢＴ的表
１．２胆汁酸的肝脏转运和肠肝循环
正常人每天合成１～１．５ ｇ胆固醇，其中约２／５
作者单位：３１０００６浙江大学医学院附属妇产科医院 通信作者：王正平。Ｅｍａｉｌ：ｗａｎｇｚｐ＠ｚｊｕ．ｅｄｕ．ｃｎ
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ｃ—ＪＮＫ（ｃ—Ｊｕｎ Ｎ—ｔｅｒｍｉｎａｌ ｋｉｎａｓｅ）级联反应信号途径
对ＣＹＰ７Ａ１起反馈抑制调节作用。４Ｊ。 最近有报道，ＦＸＲ在不同器官的作用机制有所 不同。在肝脏，为ＦＸＲ／ＳＨＰ途径，即胆汁酸激活 ＦＸＲ，ＦｘＲ诱导ＳＨＰ的表达，ＳＨＰ抑制其他核受体，
ＬＲＨ一１和ＨＮＦ．４（ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ ｎｕｃｌｅａｒ ｆａｃｔｏｒ．４），进而
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・７９・
・综述・ 胆汁酸代谢与调控研究进展
王会敏王正平董曼岳 摘要：胆汁酸是胆汁的主要成分，在肝细胞内由胆固醇转化而来，是肝脏清除胆固醇的主要方式。胆汁 酸可促进脂类的消化和吸收，抑制胆汁中胆固醇的析出。胆汁酸的代谢包括合成、摄取转运、加工、排泄和 肠肝循环等过程。上述过程的有序进行是保证体内胆汁酸正常代谢和机体稳态的基础，而体内对胆汁酸各 个代谢过程的精细调控则是基础的保障。此文主要针对胆汁酸代谢调控进展，从分子和基因水平作一综述。 关键词：胆汁酸；代谢；调控；稳态
核受体FXR在胆汁酸合成与转运调节中作用的研究进展
： （ ） 中图分类号： 文献标志码： 文章编号
Ｒ５８９． ２
Ａ
１００２２６６Ｘ ２０１８ ２８００９３０４
胆汁酸主要在肝脏中由胆固醇生成，其本身是 性通路，由线粒体固醇２７羟化酶（ＣＹＰ２７Ａ１）启动，
调节脂质和碳水化合物稳态的核受体法尼基衍生物 经由胆固醇２５α羟化酶作用最终生成鹅脱氧
基金项目：国家自然科学基金资助项目（８１６６０６８５、８１５６０６７３）；贵州
省科学技术基金项目（黔科合ＪＺ 字〔２０１５〕２０１０ 号）；贵州省教育厅
自然科学研究项目（黔教合ＫＹ 字〔２０１５〕３７３ 号）；贵州省研究生科鲁艳柳（ ： ），陆远富（ ： 通信作者
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成员，具有典型的核受体结构，包括氨基酸配体非依 赖的转录活化域、ＤＮＡ 结合域、铰链区、配体结合域 和羧基端配体依赖的转录活化域前，ＦＸＲ 基因已在人、鼠等多个物
酸的生成、分泌、重吸收以及胆汁酸和胆固醇的稳态 于肝细胞基底膜上，能促进肝脏中胆汁的分泌［１９］，
平衡，在胆汁酸代谢通路中发挥重要的调控作 ＭＲＰ２ 表达下调会引起胆汁淤积，进而导致肝脏损
用［２］。其中，鹅脱氧胆酸是ＦＸＲ 最有效的配体 伤。另外，ＭＲＰ２ 表达下调时，会引起炎症细胞因子
之一［２］。
餐后，胆囊在胰酶分泌素作用下收缩，胆汁酸排入十 二指肠，继而发挥生理功能。游离胆汁酸在小肠可 通过简单扩散被重吸收，而结合胆汁酸主要在回肠 通过胆汁酸转运体（ＡＳＢＴ）被主动重吸收，进入小肠 黏膜细胞，继而与胆汁酸结合蛋白（ＩＢＡＢＰ）结合，再 由胆酸转运蛋白（ＯＳＴα／ β）转运到门静脉。在牛磺 胆酸钠协同转运肽（ＮＴＣＰ）和有机阴离子转运肽 （ＯＡＴＰ）介导下，胆汁酸重新被肝细胞摄取。重新 摄取后的胆汁酸，会转变为结合胆汁酸，再次被分泌 到胆小管，参与胆汁形成。此过程即胆汁酸的肝肠 循环［７］。在经历肝肠循环后，只有约５％ 胆汁酸会 经粪便排出体外，而这部分会通过肝脏从头合成进 行补充［８］。 ２ ＦＸＲ 的结构、功能及其在胆汁酸合成与转运中 的调节作用 ２． １ ＦＸＲ 的结构和功能 ＦＸＲ 属于核受体超家族
FXR激动剂的研究进展
FXR激动剂的研究进展FXR是一種胆汁酸激活的核激素受体，目前已在人、大鼠和小鼠等多个物种成功克隆FXR基因，FXR在人体肝脏、肠道等多组织高表达，分别激动肝脏和肠道的FXR可以分别对肝脏疾病、肠道炎症的治疗开辟新的治疗途径。
因而对FXR激动剂的最新研究进展进行综述。
标签：法尼酯X受体，FXR，FXR激动剂，1、核受体及FXR核受体（NRs）是被激活的转录因子的配体。
这个大家庭包括48个成员；其中N法尼酯衍生物X受体（FXR）是核受体超家族成员的一员。
FXR具有典型的核受体结构[1]。
目前已在人、大鼠和小鼠等多个物种成功克隆FXR基因，FXR在人体肝脏、肠道等多组织高表达[2]。
FXR既可以通过与靶基因形成异源二聚体也可以直接与靶基因结合发挥调节作用。
2、FXR激动剂1）、6ECDCA能有效改善被酒精诱导的肝脏损伤和代谢紊乱和保护肝脏免于氧化性应激[3]。
2）、WAY-362450激活通过激活肝脏FXR来减少脂质堆积、内毒素、炎症细胞因子从而达到保护肝脏的功能，可以作为治疗非酒精性脂肪肝的新药[4]。
3）、有研究通过对GW4064的一部分3-芳基-异恶唑的探索，通向对新的N-氧化物-吡啶类似物作为有效的FXR激动剂的认识，分子构象的改变在转录靶基因时最终导致释放绑定辅阻遏物蛋白质和吸收共同的催化剂蛋白质，对于寻找新的GW4064异恶唑类似物作为FXR激动剂有意义[5]。
OB-Rb 的低表达与非酒精性脂肪性肝病中的瘦素抵抗相关，GW4064 可增加脂肪细胞瘦素和HepG2 细胞OB-Rb 的表达，从而推测FXR激动剂可通过提高肝脏OB-Rb 的表达来改善瘦素抵抗，从而达到治疗非酒精性脂肪性肝病的目的[6]。
4）、激活配体依赖的和独立的FXR和/或被涉及到的它的信号通道会在肝脏细胞里产生化学保护因素，在某种程度上，这归功于由药物抗性机制来决定改变一些基因（ABCB4，TCEA2，CCL14，CCL15 and KRT13）的表达，这些药物抗性机制主要涉及如下：药物的释放（MOC-1b）、修复DNA（MOC-4）、细胞生存（MOC-5b），更多的是，健康的细胞和肿瘤细胞都有这个特点，因此，可能在健康的肝脏细胞对抗化合物的毒性占有很重要的角色，减轻肝脏肿瘤细胞对一定的药物治疗的反应[9]。
胆汁酸与心脏损伤效应及胆汁酸受体研究进展
胆汁酸与心脏:损伤效应及胆汁酸受体研究进展刘子怡,贡福旭,袭著革①*,刘晓华①*(天津体育学院,天津301617) 摘要:胆汁酸由肝脏内胆固醇生成,主要调节脂肪代谢㊁胆汁分泌及胆固醇代谢,近年来的研究表明,胆汁酸还可以作为信号分子通过胆汁酸受体参与心血管等多种生理㊁病理过程,胆汁酸代谢紊乱可导致心血管系统损伤㊂近年关于胆汁酸在调节心血管功能中发挥重要作用的研究日益增多㊂本文通过综述胆汁酸紊乱对心脏的损伤效应,心脏中胆汁酸受体的种类及其生物学作用的研究现状,为明确胆汁酸及其受体在心血管系统疾病发生发展中的作用提供新的思路㊂ 关键词: 胆汁酸; 胆汁酸受体; 心脏 中图分类号:R541 文献标志码:A 文章编号:1001-5248(2020)09-0134-04基金项目:军队项目(No.AWS16J004,No.BWS17J025)作者简介:刘子怡(1995-),女,研究生,运动人体科学㊂①军事科学院军事医学研究院环境医学与作业医学研究所*通信作者E-mail:liuxiaohua1992@;zhugexi2003@ 胆汁酸(Bile acids,BAs)主要分为初级胆汁酸和次级胆汁酸㊂在肝脏内由胆固醇生成的胆酸(Cholic acid,CA)和鹅去氧胆酸(Chenodeoxycholic acid,CDCA)及其与牛磺酸或甘氨酸结合的产物称为初级胆汁酸,包括甘氨胆酸(Glycocholic acid,GCA)㊁牛磺胆酸(Taurocholic acid,TCA)㊁甘氨鹅脱氧胆酸(Glycochenodeoxycholic acid ,GDCA)和牛黄胆酸(taurochenodeoxycholic acid ,TDCA)㊂肠道细菌群又将初级胆汁酸转化为几十种次级胆汁酸,其中最主要的是脱氧胆酸(Deoxycholic acid,DCA)和石胆酸(Lithocholic acid,LCA)㊂BAs 在肝脏中合成,并经肠肝循环回到肝脏,其中超过95%的胆汁酸被其利用㊂BAs 的生理功能除了促进食物的消化和吸收,还包括调节胆固醇的代谢,调节胆汁分泌和影响结肠功能㊂1999年,法尼醇X 受体(Farnesoid X receptor,FXR)首先被确定为胆汁酸受体㊂随后发现,胆汁酸能激活包括FXR 在内的多种胆汁酸受体,参与调节胆汁酸合成㊁葡萄糖代谢㊁肥胖㊁甲状腺功能㊁能量稳态和心血管疾病等重要生理过程㊂近年关于BAs 在调节心血管功能中发挥重要作用的研究日益增多〔1〕㊂本文通过综述胆汁酸紊乱对心脏的损伤效应及心脏胆汁酸受体的研究现状,为明确BAs 及其受体在心血管系统疾病发生发展中的调节作用提供新的思路㊂1 血液中胆汁酸紊乱对心脏的损伤效应 血清中胆汁酸含量变化可以反映肝细胞功能㊁代谢状态以及肝细胞损伤㊂临床上,导致血清胆汁酸升高的常见疾病主要包括肝细胞损害相关疾病,导致胆道阻塞的疾病,妊娠期胆汁淤积症(Intrahe⁃patic cholestasis of pregnancy,ICP)几大类㊂BAs 紊乱对心脏功能的影响涉及多种方式㊂1.1 对线粒体的毒性作用 Bogin 等发现胆汁淤积大鼠黄疸血清中的DCA 和CA 可引起细胞膜破裂,减少线粒体的氧化磷酸化,导致心动过缓㊁负离子性㊁心律失常和心脏骤停㊂提示BAs 是使严重黄疸患者心脏功能发生改变的毒性物质㊂Ferreira 等人观察到胆汁酸对心肌线粒体的毒性作用,导致活性磷酸化状态呼吸㊁呼吸控制比㊁膜电位下降,诱导线粒体通透性转变,其大小取决于胆汁酸的亲脂性,毒性最强的胆汁酸依次为LCA㊁DCA 和CDCA 〔2〕㊂1.2 引起负变时效应 Joubert 对离体大鼠心房进行研究,发现BAs 在较低浓度下引起迷走神经介导的负变时效应,在较高浓度下会直接导致结构损伤相关的心脏骤停㊂深入研究发现,胆酸似乎引起了一种剂量依赖性的vim 负变时效应,由直接或迷走神经介导的心脏效应引起,而这可能与主动脉弓或心房迷走神经受体的迷走神经传入刺激相关〔3〕㊂1.3 降低内向电流,增加外向电流 体外研究表明,在胆汁淤积性黄疸患者㊁胆管结扎大鼠和门静脉狭窄大鼠血浆中观察到,亲脂胆汁酸损害心肌收缩力㊂在培养的心肌细胞上也观察到了胆汁酸和黄疸血清的负性肌力作用〔4〕㊂Binah 胆汁淤积性黄疸患者的胆汁酸浓度可引起负性肌力效应,与心室动作电位持续时间的减少有关,表现为活性张力㊁最大张力激活率和最大张力松弛率降低㊂并创新的认为这与TCA 降低内向电流,增加外向钾电流有关〔5〕㊂Kotake 发现牛磺胆酸钠通过减少向内和向外电流来抑制窦房结的自发放电㊂1.4 影响钙动力学 Gorelik等人证明,在成人心肌细胞中TCA影响肌浆网钙的释放,降低心肌细胞收缩幅度,导致心律失常㊂在新生儿心肌细胞和原代培养的新生大鼠心肌细胞中也出现相同情况,且变化不可逆〔6〕㊂因此,患有产科胆汁淤积症的孕妇,可能使胎儿出现心律失常和心脏骤停,甚至宫内死亡㊂1.5 降低心肌细胞脂肪酸氧化 腹腔内胆汁酸给药可复制WT小鼠心率的降低,表明胆汁酸在FXR或SHP功能丧失的情况下对心律紊乱的直接作用,即通过抑制激活受体-C共激活因子1A的表达,降低心肌细胞中脂肪酸氧化㊂2 心脏中的胆汁酸受体及其作用 胆汁酸受体主要分为两类,一类为核受体(Nu⁃clear receptors,NRs),即表达在细胞核内的受体;另一类为膜受体,是在细胞膜上表达的G蛋白偶联受体(G-protein-coupled receptors,GPCR)㊂2.1 核受体2.1.1 FXR 最近研究表明,FXR在心血管系统中表达,包括在血管平滑肌细胞㊁血管内皮细胞和心肌细胞中〔7〕㊂最有效的内源性FXR激动剂是CDCA, DCA㊁LCA及合成的GW4064㊁INT-777也可以激活FXR㊂近年来,关于FXR与心肌梗死的相关研究较多,Xia等人研究证实激活FXR可通过增加血管生成和线粒体生物合成,减少心肌细胞炎症,有效改善心肌重塑,仅对心肌梗死后的心脏有效〔7〕㊂而Pu 等研究发现,上调心脏中FXR的表达后,破坏线粒体,诱导心肌细胞凋亡,降低心肌细胞活力㊂且抑制或消融FXR则可逆转这一改变,表明FXR激活会加重心肌梗死/再梗死的损伤〔8〕㊂此外,Gao的研究结果也表明,敲除FXR可减少心肌纤维化和心肌细胞凋亡,改善心室功能〔9〕㊂2.1.2 孕烷X受体(Pregnant X receptor,PXR) PXR在内外源代谢中起主要作用,是LCA传感器〔10〕㊂PXR主要分布于肝脏㊁小肠㊁肾脏及血脑屏障等组织细胞中,在心脏㊁血管内皮细胞㊁平滑肌细胞中也有表达㊂PXR受体对于心脏及心血管疾病的调节作用是间接地㊂研究表明,PXR通过调控药物代谢酶介导的异源物清除,促进毒性物质的清除㊁解毒及代谢,从而降低血管的氧化应激水平〔11〕㊂Wang等人研究发现,增加内皮细胞PXR的表达可减少促炎黏附分子的表达,增加内皮细胞相关代谢酶的表达,而维持血管稳态〔12〕,从而发挥抗动脉粥样硬化(Atherosclerosis,AS)作用㊂2.1.3 维生素D受体(Vitamin D receptor,VDR) VDR在内皮和血管平滑肌细胞中表达,尚未发现其在心肌细胞中表达㊂动物实验证实,VDR缺失容易出现平滑肌细胞的增殖㊁动脉粥样硬化斑块的形成,适量补充的维生素D可以延缓AS的发生〔13〕㊂研究发现与对照组相比,VDR敲除小鼠心肌细胞的收缩和舒张速度加快〔14〕㊂其机制是维生素D能改变心肌细胞的收缩力和舒张速率,但尚不清楚其在BA 介导的效应中所起的作用㊂因此,VDR对心血管功能的调节作用尚待证实㊂2.1.4 肝脏受体(Liver X receptor,LXR) LXR分为LXRα和LXRβ,在调节胆汁酸代谢㊁转运和排泄中起重要作用㊂大量研究发现LXR对动脉粥样硬化的降低作用主要与巨噬细胞有关〔15〕㊂研究者体外培养乳鼠心肌细胞,并建立缺氧复氧环境干扰,发现给予LXR激动剂(T0901317)可以抑制炎症因子的表达,从而减轻心肌细胞损伤,这一保护作用主要为LXRα过表达,从而抑制NF-κB转录活性〔16〕㊂最近有研究称激活LXRα,可抑制氧化和氮化应激,减少细胞凋亡〔17〕,达到减轻心肌缺血再灌注损伤的作用㊂可见,LXR可通过直接或间接方式在心血管疾病中起到抑制作用㊂2.1.5 组成型雄甾烷受体(Constitutive androstane receptor,CAR) PCR显示CAR在乳鼠脑,肺,肠组织中表达显著高于肝,肾,心组织㊂Sberna等发现长期使用CAR激活物TCPOBOP可降低全身胆固醇含量,降低动脉粥样硬化的易感性〔18〕㊂随后,该团队将高脂喂养的LDLR-/-小鼠给予TCPOBOP干预两个月,发现,小鼠血浆中等密度脂蛋白和LDL水平降低,主动脉瓣中的动脉粥样硬化病变显著变小,可能与CAR激活,刺激胆固醇的逆向运输,增加胆汁中的胆固醇外排相关〔18〕㊂上述研究表明CAR凭借其参与糖,脂代谢的调节作用,可作为预防和治疗动脉粥样硬化的潜在作用靶点,然而,CAR对抗动脉粥样硬化发生与BAs的相关性仍有待证实㊂2.2 膜受体2.2.1 武田G蛋白偶联受体5(Takeda G-Protein-Coupled Receptor5,TGR5) TGR5是一种G蛋白偶联的胆汁酸受体,它在脾脏和胎盘表达水平最高,肝㊁肾㊁小肠㊁胃㊁肺㊁脂肪组织和骨髓表达水平次之㊂LCA㊁DCA㊁CDCA㊁TCA及其特异性受体激动剂可激活TGR5㊂在心脏中,激活TGR5能有效改善动脉粥样硬化㊂Pols等〔19〕用加有INT-777(TGR5激动剂)的高脂饮食喂养的LDLR-/-TGR5-/-小鼠和LDLR-/-TGR5+/+小鼠模型进行实验,证实激活TGR5可降低促炎因子的水平,抑制动脉粥样硬化斑块的形成㊂与此相似,Thomas等〔20〕发现经INT-767激活TGR5后, Aope-/-小鼠和LDLR-/-小鼠动脉粥样硬化斑块形成显著减少㊂进行牛主动脉内皮细胞实验,也有相似的结果㊂此外,TGR5激活还可以改善血管内皮功能,减少血脂异常㊁肥胖㊁糖尿病等多种AS危险因素,发挥抗AS作用;通过抑制Ang II诱导的乳鼠心肌成纤维细胞(Cardiac fibroblasts,CFs)增殖及胶原蛋白分泌,从而延缓心室重构〔21〕㊂Zeena等研究证实胆汁酸(特别是TGR5激动剂),可通过激活心脏中的Akt㊁PKA和ERK1/2等通路,发挥保护小鼠心肌细胞的作用〔22〕㊂TGR5还能通过间接作用保护心肌细胞㊂李煜等人发现高糖能上调小鼠心肌细胞上TGR5的mRNA 及蛋白表达,提高细胞内HO-1水平,减轻心肌细胞的凋亡〔23〕㊂还有研究表明,TGR5活化可诱导受磷蛋白的磷酸化,激活SERCA2a以去除心肌细胞内的Ca2+,同时降低钙调磷酸酶/NFAT途径信号,改善高糖诱导的心肌细胞肥大〔24〕㊂另外,激活TGR5还能通过Nrf2/ HO-1信号通路减轻心肌细胞氧化应激损伤〔25〕㊂2.2.2 毒蕈碱M2受体(Muscarinic2receptors, M2R) 毒蕈碱受体分为M1R㊁M2R㊁M3R㊁M4R和M5R,根据它们抑制腺苷酸环化酶(M2R和M4R)或刺激磷酸肌醇水解(M1R㊁M2R和M5R)的方式分为两类㊂在心脏中,副交感神经支配的毒蕈碱受体调节心脏收缩㊂Sheikh发现牛磺胆酸与M2R相互作用,会减少细胞内cAMP,并使心肌细胞产生负性变时效应〔26〕㊂研究发现,刺激哺乳动物心脏内的M2R 可调节心律和房室间传导,并直接(在心房)或间接(在心室)影响收缩力㊂此外,也有人认为结合胆汁酸TDCA和GDCA是M2受体的部分激动剂,通过胃肠途径部分介导其致心律失常作用〔27〕㊂有学者提出,相对低浓度的结合胆汁酸,如TCDCA㊁GDCA㊁TDCA㊁GDCA和TCA与M2R(可能还有其他GPCRs)结合可降低新生小鼠心室肌细胞收缩率㊂在高浓度下,CDCA和DCA可不依赖于M2R,减缓心室肌细胞收缩,这些胆汁酸还会引起细胞毒性并改变线粒体膜电位〔28〕㊂2.2.3 鞘氨醇-1-磷酸受体(Sphingosine1-phos⁃phate receptor,S1PR) S1PR有五种亚型,其中S1P1㊁S1P2和S1P3主要在心脏内表达㊂S1PR对心脏生理和病理方面都存在调控作用㊂据报道,心肌S1P受体的激活可影响心肌收缩力和心率,诱导心肌肥大,提供缺血保护,并动员细胞内钙离子㊂S1P1受体介导乳鼠心肌细胞肥大〔29〕S1P3受体也与调节心率有关,多项研究表明,刺激该受体可导致小鼠和人类的心动过缓㊂研究表明,心脏中的S1P1或S1P3受体可以保护心室肌细胞免受缺氧损伤,此过程由PI3激酶途径介导,可能涉及激活Akt和GSK-3b失活〔29〕㊂胆汁酸可以调节S1P的水平,每种受体亚型的下游作用由与其受体结合的G蛋白决定㊂S1PR途径决定细胞的命运,即启动促凋亡信号还是促生存信号㊂据Studer的研究发现,S1P2是结合胆汁酸TCA的受体,可激活啮齿动物肝细胞中ERK1/2和AKT信号通路㊂在心脏中,S1P1在血管生成和其他重要的心脏细胞机制中发挥重要作用〔30〕㊂然而,心脏中BA如何调控S1P1的机制尚未阐明㊂3 小结与展望 胆汁酸的作用不局限于调节脂肪代谢㊁胆汁分泌及胆固醇代谢,还可通过多种机制影响心脏的结构和功能,造成心肌损伤㊂近几年的研究发现,胆汁酸通过引起心肌线粒体毒性㊁诱导负性变时效应和负性肌力效应㊁以及影响心肌细胞钙离子浓度和脂肪酸氧化,导致心脏结构和功能损伤㊂目前心脏中已知的胆汁酸受体包括FXR㊁VDR㊁PXR㊁LXR㊁CAR 等核受体,以及TGR5㊁M2R等膜受体,这些胆汁酸受体在心脏生理及病理进程中发挥重要作用㊂鉴于这些受体在心肌细胞中的独特作用,以及它们之间潜在的交叉调节功能,了解胆汁酸受体在心血管疾病中的作用,以及它们之间分子串扰的特性,将对阐明胆汁酸代谢紊乱致心血管损伤的分子机制提供科学依据㊂参考文献:〔1〕 VASAVAN T,FERRARO E,IBRAHIM E,et al.Heart and bile acids-Clinical consequences of altered bile acidmetabolism〔J〕.Biochimica et Biophysica Acta(BBA)-Molecular Basis of Disease,2018,1864(4Pt B):1345.〔2〕 FERREIRA M,COXITO P M,SARDAO V A,et al.Bile acids are toxic for isolated cardiac mitochondria〔J〕.Car⁃diovascular Toxicology,2005,5(1):63.〔3〕 JOUBERT P.An in vivo investigation of the negative chro⁃notropic effect of cholic acid in the rat〔J〕.Clin ExpPharmacol Physiol,2010,5(1):1.〔4〕 BOGIN E,BETTER O S,HARARI I.The effect of jaun⁃diced sera and bile salts on cultured beating rat heartcells〔J〕.Experientia,1983,39(11):1307.〔5〕 BINAH O,RUBINSTEIN I,BOMZON A,et al.Effects of bile acids on ventricular muscle contraction and electro⁃physiological properties:studies in rat papillary muscleand isolated ventricular myocytes.〔J〕.Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology,1987,335(2):160.〔6〕 GORELIK J,HARDING S E,SHEVCHUK A I,et al.Tau⁃rocholate induces changes in rat cardiomyocyte contrac⁃tion and calcium dynamics〔J〕.Clinical Science,2002,103(2):191.〔7〕 GORELIK J,HARDING S E,SHEVCHUK A I,et al.Tau⁃rocholate induces changes in rat cardiomyocyte contrac⁃tion and calcium dynamics〔J〕.Clinical Science,2002,103(2):191.〔8〕 PU J,YUAN A,SHAN P,et 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hypovitaminosis D〔J〕.Osteoporosis International,2009(20):1807.〔14〕 TISHKOFF D X,NIBBELINK K A,HOLMBERG K H,et al.Functional Vitamin D Receptor(VDR)in the T-Tu⁃bules of Cardiac Myocytes:VDR Knockout Cardiomyo⁃cyte Contractility〔J〕.Endocrinology2008,149(2):558.〔15〕 CALKIN A C,TONTONOZ P.Liver X Receptor Signa⁃ling Pathways and Atherosclerosis〔J〕.ArteriosclerThromb Vasc Biol,2010,30(8):1513.〔16〕 殷然,王梦洪,郑泽琪,等.肝X受体抑制乳鼠心肌细胞缺氧/复氧损伤〔J〕.中国病理生理杂志,2011,27(9):1671.〔17〕 QING HE,JUN PU,ANCAI YUAN,et al.Activation of liver-X-receptorαbut not liver-X-receptorβprotectsagainst myocardial ischemia/reperfusion injury.〔J〕.Circulation Heart Failure,2014,7(6):1032.〔18〕 SBERNA A L,ASSEM M,XIAO R,et al.Constitutive Androstane Receptor Activation Decreases Plasma Apoli⁃poprotein B-Containing Lipoproteins and Atherosclerosisin Low-Density Lipoprotein Receptor-Deficient Mice〔J〕.Arteriosclerosis,Thrombosis,and Vascular Biology,2011,31(10):2232.〔19〕 POLS T W H,NORIEGA L G,Nomura M,et al.The bile acid membrane 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E,ZHOU X,ZHAO R,et al.Conjugated bile acids activate the sphingosine-1-phosphate receptor2in primary rodent hepatocytes〔J〕.Hepatology,2012,55.〔28〕 IBRAHIM E,DIAKONOV I,ARUNTHAVARAJAH D,et al.Bile acids and their respective conjugates elicit differ⁃ent responses in neonatal cardiomyocytes:role of Gi pro⁃tein,muscarinic receptors and TGR5〔J〕.Scientific Re⁃ports,2018,8(1):7110.〔29〕 ROBERT P,TSUI P,LAVILLE M P,et al.EDG1recep⁃tor stimulation leads to cardiac hypertrophy in rat neo⁃natal myocytes.〔J〕.Journal of Molecular&CellularCardiology,2001,33(9):1589.〔30〕 MEANS C K,BROWN J H.Sphingosine-1-phosphate receptor signalling in the heart〔J〕.Cardiovascular Re⁃search,2008,82(2):193.(收稿日期:2020-04-24;修回日期:2020-07-26)。
胆汁酸受体FXR与胆汁酸代谢课件
药物研发与个性化治疗
利用FXR的调控作用，开发针对肝脏 疾病（如脂肪肝、肝硬化、肝癌等） 的药物，改善患者的生存质量和预后 。
基于FXR在不同疾病中的功能和作用 机制，开展药物设计和个性化治疗策 略的研究，提高疾病治疗的针对性和 有效性。
代谢性疾病的管理
通过调节FXR信号通路，寻求治疗肥 胖、糖尿病等代谢性疾病的有效方法 ，降低疾病风险和改善患者的生活质 量。
总结词
FXR通过调节胆固醇代谢相关基因的表达，调控胆固醇的吸收、合成和排泄。
详细描述
FXR在肝脏和小肠中调节胆固醇代谢相关基因的表达，如胆固醇7α-羟化酶、低密度脂蛋白受体等。 当FXR被激活时，它会增加低密度脂蛋白受体的表达，促进胆固醇的排泄，同时减少胆固醇的合成和 吸收。这些调节作用有助于维持体内胆固醇的平衡。
副作用。
潜在联合药物
降脂药、抗炎药、免疫调节剂等。
研究展望
进一步探索FXR与其他药物的相互 作用机制，为联合治疗提供更多理 论依据和实践指导。
05
CATALOGUE
展望
FXR研究的未来方向
1 2 3
深入研究FXR的调控机制
进一步探索FXR的上游调控因子和下游靶基因， 揭示其在胆汁酸代谢中的精细调控作用。
胆汁酸受体FXR 与胆汁酸代谢课 件
contents
目录
• 介绍 • FXR的生理功能 • FXR的病理作用 • FXR作为药物靶点的潜力 • 展望
01
CATALOGUE
介绍
FXR的发现和历史
01
1999年，科学家发现了FXR基因 ，并确认其编码的蛋白为FXR受 体。
02
FXR受体在胆汁酸代谢中起到关 键作用，参与了胆汁酸的合成、 分泌、代谢等过程。
胆汁酸受体与胆汁酸代谢
3.2.1.1 FXR对胆汁酸分泌载体的作用
胆汁酸分泌:胆汁酸由肝细胞进入毛细胆管的过程
1、前言
参与脂类物质的消化、吸收
胆
汁
酸
胆 汁
作为分子信号参与调节物质代谢
代 谢 平
酸
衡 非
常
胆汁酸淤积会对机体产生各
重
种毒性作用
要
1957年，已发现胆汁酸受反馈激活或反馈 抑制的调节，其机理不清楚。
Wang（1999）
近年来随着核受体克隆及功能的研究，逐 步发现体内多种核受体参与胆汁酸代谢调 节。
3.1.1FXR对胆汁酸的合成酶的作用 3.1.1 调节胆汁酸的合成
FXR
CYP7A1
3.1.1 FXR对胆汁酸的合成酶的作用
以人肝脏肿瘤细胞HepG2细胞为模型：
没有转染FXR需添加25微摩胆汁酸能抑制 CYP7A1的活性 转染了FXR质粒时10微摩的浓度就能抑制 CYP7A1的活性
John等（2000)
制和CYP27A1的转录
Goodwin等（2000）
推测：FXR可以通过SHP途径抑制胆汁酸合成酶的表达。
可能的机制一：
胆固醇
CYP7A1、CYP27A1 胆汁酸
肝脏FXR
胆汁酸 肝 脏
SHP
HNF4α
SHP
LRH-1
SHP
SHP LRH-1 HNF4α 结合
3.1.2 FXR抑制合成酶表达的机制
胆汁酸 受体 FXR
肝受体 LXR
孕烷X 受体
PXR
维生素D 受体
VDR
FXR
2、FXR的概述
FXR
1995年FXR首次被Forman发现一类配体依赖 的核受体
中华糖尿病-综述
·综述·胆汁酸对糖代谢调节机制的研究进展李昆张频胆汁酸（BA）是由肝细胞合成和分泌，构成胆汁的重要成分，胆汁酸的合成是体内胆固醇分解代谢的主要途径，对脂类吸收和胆固醇代谢平衡起到重要作用，近年来的研究表明胆汁酸在糖代谢平衡中也起到重要作用。
2008年考来维纶（一种胆汁酸螯合剂）被批准用于控制2型糖尿病人的血糖水平[1]，III期临床试验表明，考来维纶可以改善接受二甲双胍、磺酰脲类或胰岛素基础治疗后，血糖控制不理想的2型糖尿病患者的血糖和低密度脂蛋白胆固醇的水平[2]。
另外，INT-777（一种半合成胆汁酸衍生物）可以通过G蛋白偶联的胆汁酸受体，Gpbar1（TGR5）信号通路刺激胰高血糖素样肽1（GLP-1）分泌从而增加胰岛素分泌和改善糖耐量[3]。
Holst等[4]更进一步报道，考来维纶可以使肠道分泌GLP-1增加，改善2型糖尿病人的糖代谢。
胆汁酸类似物和胆汁酸螯合剂或许将成为未来治疗2型糖尿病的新选择。
同时，Patti等[5]还发现Roux-en-Y胃旁路术（RYGBP）术后肥胖患者体内的胆汁酸浓度升高，并且血浆胆汁酸和2h餐后血糖浓度呈负相关，与脂联素、餐后GLP-1浓度峰值呈正相关。
这些研究表明，胃旁路术后糖代谢的变化与胆汁酸水平有着密切的关系。
现就胆汁酸调节体内糖代谢的FXR-和TGR5-信号通路和Roux-en-Y术后胆汁酸的生物学效应做一综述。
一、胆汁酸-法尼酯衍生物X受体（BA-FXR）信号途径FXR作为胆汁酸的核受体，广泛参与到胆汁酸的代谢调节中。
胆汁酸不仅通过FXR来进行自身反馈抑制调节，而且Cariou等[6]的研究表明：FXR基因敲除的老鼠存在糖耐量受损和胰岛素敏感性降低。
并且通过FXR合成激动剂或诱导FXR过表达的方法[7]可以抑制肝脏糖异生和促进糖原合成和储存，降低血糖水平。
从而更进一步的阐明了胆汁酸可以通过FXR调节体内的糖代谢。
1.肠道BA-FXR途径反馈抑制胆汁酸合成：本文要点•近年来发现胆汁酸除对脂类吸收和胆固醇代谢平衡起重要作用外，还在糖代谢平衡中发挥重要作用•胆汁酸可以通过法尼酯衍生物X受体（FXR）和G蛋白偶联的胆汁酸受体（TGR5）等信号通路反馈调节自身合成和调节体内糖代谢平衡•Roux-en-Y胃旁路术（RYGBP）术后体重的减轻和糖代谢的改变或许与术后体内胆汁酸浓度升高有关Pandak等[8]假设胆汁酸进入肠道后，可以刺激肠道分泌一种肠道因子作用于肝脏，在肝脏中该肠道因子经过一系列反应反馈性调节胆汁酸合成。
妊娠期肝内胆汁淤积症中FXR调节胆汁酸代谢的分子机制研究进展
ＡＴ ８ １ 因又称 Ｆ Ｃ ， 于染 色 体 １ ｑ １ ２ 编 ＰＢ 基 Ｉ１ 位 ８ ２ ～２ ， 码 Ｐ型 ＡＴ Ｐ酶 ； Ｆ Ｃ ｌ型 ： Ｐ Ｉ Ｉ ＡＴＰ结 合 盒 （ ＡＴＰ ｂｎ — —ｉｄ
ｉｇｃｓｅｔ ， Ｃ １ ） 因 突 变 ， Ｃ １ ｎ ａｓｔｅ ＡＢ Ｂ １ 基 ＡＢ Ｂ １基 因 又 称
ＢＥ Ｓ Ｐ基 因 ， 码 胆 盐 转 运 泵 （ ｉ ａ ｘ ｏｔｐ ｍｐ 编 ｂｌ ｓｌ ｅ ｐ ｒ ｕ ， ｅ ｔ
大于 ８ 的结 合胆 汁酸 盐 和小 于 ５ 的 非结 合 胆汁 ０ ０
酸盐 ； 非 钠 离 子依 赖 的有 机 阳 离 子转 运 肽 （ ｒａ ｉ ② ｏｇ ｎｃ
邹姝 丽 综 述 刘 建 审 校
【 要 】 妊 娠 期肝 内胆 汁 淤 积 症 （Ｃ ） 因 及 发 病 机 制 目前 仍 不 清 楚 ， 年 来 关 于 其 分 子 机 制 摘 ＩＰ 病 近 方 面 的 研 究 取 得 了 较 大 的 进 展 ， 认 了多 种 胆 汁 酸 转 运 蛋 白及 其 基 因 ， 发 现 其 中 大 部 分 为 “ 汁 酸 确 并 胆 感 受 器 ” — 法 尼 醇 受 体 （ ｘ 的 靶 基 因 ， 汁 酸作 用 于 Ｆ Ｒ， 过 上 调 或 下 调 靶 基 因 的 转 录 水 平 降 — Ｆ Ｒ） 胆 Ｘ 通 低 胆 汁 酸 ， 成 胆 汁 酸 的 自身 反 馈 调 节 机 制 ， 护 肝 细 胞 免 受 毒 性 胆 汁 酸 成 分 的损 伤 。 形 保 【 关键 词】 胆 汁 淤 积 ， 内 ； 孕妇 ； 胆 汁 酸 类 和 盐 类 ； 代 谢 ； 分 子 作 用 机 制 肝
பைடு நூலகம்
ＭＤＲ ３基 因 ， 编码 多 药耐药 Ｐ 糖蛋 白一 （ ｌ ｄｕ ｅ 一 ３ ｍｕｔ ｒ ｇｒ — ｉ ｓ ｔｎ ｅＰｇｙ ｏ ｒｔｉ ＭＤ ３ 。 Ｉ、 ｉ ａ ｃ — ｌｃ ｐｏｅ ｓ ｎ， Ｒ ） Ⅱ型 基 因 突 变
肠道胆汁酸受体与糖脂代谢及肠肝疾病的研究进展
肠道胆汁酸受体与糖脂代谢及肠肝疾病的研究进展陶俊贤;冯文焕【摘要】肠道胆汁酸受体(FXR)作为核受体超家族的一员,主要由胆汁酸激活,肠道菌群可通过代谢胆汁酸,改变胆汁酸组成来影响肠道FXR活化状态.肠道FXR激活后,通过调节下游基因表达,参与调节胆汁酸、糖、脂质代谢;通过影响胆汁酸合成参与调节炎症反应及肝脏肿瘤发生,可作为胆汁淤积、代谢性疾病、炎症性肠病、肝脏肿瘤等疾病治疗的重要靶点.肠道FXR激活后可能不利于改善糖、脂代谢紊乱,但可减轻胆汁淤积、改善肠道炎症、减少肝脏肿瘤发生.%Intestinal farnesoid X receptor (FXR),as a member of the nuclear hormone receptor superfamily ,is mainly activated by bile acids ,and intestinal flora can affect the activation of intestinal FXR by regulating the bile acid composi-tion.Activated intestinal FXR plays an important role in metabolism of bile acids ,glucose and lipid ,and is involved in the regulation of inflammatory response and the occurrence of liver tumors through controlling bile acid synthesis .Intestinal FXR could be a potential target for the treatment of cholestasis ,metabolic disease ,inflammatory bowel disease ,and liver tumors . Activation of intestinal FXR can facilitate the disturbance of glucolipidmetabolism ,but ameliorate cholestasis ,inflammatory bowel disease and the occurrence of liver tumors .【期刊名称】《医学综述》【年(卷),期】2017(023)018【总页数】5页(P3565-3569)【关键词】肠道胆汁酸受体;胆汁酸代谢;糖脂代谢;炎症性肠病;肝脏肿瘤【作者】陶俊贤;冯文焕【作者单位】南京大学医学院附属鼓楼医院内分泌科,南京210008;南京大学医学院附属鼓楼医院内分泌科,南京210008【正文语种】中文【中图分类】R589;R735.7胆汁酸受体，又名法尼醇衍生物受体(farnesoid X receptor,FXR)，首先是由Seol 等[1]于1995年分离得到，主要分布于肝脏、小肠、肾脏和肾上腺等组织。
胆汁酸与肝脏脂代谢的研究进展
·小专论·胆汁酸与肝脏脂代谢的研究进展张媛莹 王 广 李 晶△（北京朝阳医院内分泌科，北京１０００２０）摘要 在近些年的研究中，对于胆汁酸的认识越来越深入。
许多病理生理过程中存在胆汁酸代谢变化，胆汁酸已成为多种疾病的新型治疗靶点。
其中胆汁酸与肝脏脂代谢密切相关，通过激活法尼酯Ｘ受体和Ｇ蛋白偶联胆汁酸受体，调节脂代谢、糖代谢、炎症反应等，影响多种代谢疾病进展。
本文旨从胆汁酸代谢、肝脏代谢紊乱时的胆汁酸变化、胆汁酸紊乱对肝脏代谢功能的影响等方面对胆汁酸与肝脏脂代谢的研究现状进行综述。
关键词 胆汁酸；肝脏；脂代谢；糖代谢中图分类号 Ｒ５７５；Ｒ５８９；Ｒ３３３ 胆汁酸（ｂｉｌｅａｃｉｄ，ＢＡ）是胆汁的重要成分，在脂代谢中起着重要作用。
ＢＡ既往被认为是消化辅助分子，参与乳化和吸收膳食脂肪和脂溶性维生素（Ｍｏｎｔｅ等．２００９），在胆固醇稳态方面发挥重要作用。
近年的研究发现，ＢＡ结构上与甾体激素相似，具有代谢、内分泌和免疫功能多器官交互调控功能（Ｃｈａｖｅｚ Ｔａｌａｖｅｒ等．２０１７）。
ＢＡ的两个主要受体，法尼酯Ｘ受体（ｆａｒｎｅｓｏｉｄＸｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＦＸＲ）和Ｇ蛋白偶联胆汁酸受体（Ｇｐｒｏｔｅｉｎ ｃｏｕｐｌｅｄｒｅｃｅｐｔｏｒ５，ＴＧＲ５）在体内广泛分布，ＢＡ通过其受体激活下游信号影响并调节糖脂代谢及炎性反应等生理／病理过程。
一、胆汁酸代谢（一）胆汁酸的合成和代谢 ＢＡ是肝脏胆固醇代谢的终产物，是人体清除胆固醇的主要途径。
因此，ＢＡ的合成、转运和排泄对维持胆固醇稳态至关重要，而ＢＡ的产生和消除也受胆固醇摄入变化调节（ＭｃＧｌｏｎｅ等．２０１９）。
由肝细胞直接合成的胆汁酸称为初级胆汁酸，初级ＢＡ包括胆酸（ｃｈｏｌｉｃａｃｉｄ，ＣＡ）和鹅脱氧胆酸（ｃｈｅｎｏｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃａｃｉｄ，ＣＤＣＡ），其主要通过经典途径和替代途径两种方式合成。
在肝脏，初级ＢＡ与甘氨酸或牛磺酸结合生成结合型ＢＡ，通过胆盐转出泵（ｂｉｌｅｓａｌｔｅｘｐｏｒｔｐｕｍｐ，ＢＳＥＰ）、多药耐药相关蛋白２（ｍｕｌｔｉｄｒｕｇｒｅｓｉｓｔａｎｃｅａｓｓｏｃｉａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎ２，ＭＲＰ２）等转运蛋白分泌到胆小管，并暂时储存于胆囊。
胆汁酸受体FXR与胆汁酸代谢
FXR
NTCP
3.2.3.1 FXR对胆汁酸肝脏重吸收载体的作用
野生小鼠和FXR(-/-)小鼠为模型研究发现：
FXR(-/-)小鼠与野生型小鼠相比没有降低 NTCP、OATP1B1表达。
Sinal（2000）
3.2.3.1 FXR对胆汁酸肝脏重吸收载体的作用
3.2.3.2 FXR抑制胆汁酸肝脏重吸收载体表达的机制
• 研究发现，肝脏核因子HNF1α、 HNF4α都 可以调控NTCP表达，但后者作用是前者 的 7倍，SHP主要通过HNF4α发挥作用。
Andreas（2008）
• FXR通过诱导SHP与肝脏核因子4α结合来抑 制OATP1B1表达
Jung（2004）
酶蛋白
载体.蛋白
合成
肠肝
排泄
循环
胆汁酸代谢平衡
3、FXR与胆汁酸代谢
3.1
FXR对胆汁酸的合成酶的作用及机制
3.2 FXR对胆汁酸肠肝循环相关载体的作用及机制
3.1.1FXR对胆汁酸的合成酶的作用 3.1.1 调节胆汁酸的合成
FXR
CYP7A1
3.1.1 FXR对胆汁酸的合成酶的作用
以人肝脏肿瘤细胞HepG2细胞为模型：
没有转染FXR需添加25微摩胆汁酸能抑制 CYP7A1的活性 转染了FXR质粒时10微摩的浓度就能抑制 CYP7A1的活性
John等（2000)
3.1.1 FXR对胆汁酸的合成酶的作用
雄性： 新西 兰兔、 渡边兔
去除 胆汁 酸池
测定FXR的mRNA水平，以 确定模型是否构建成功。
检测CYP7A1的mRNA及蛋 白活性。
mRNA变化 新西兰兔：29-94单位(增加3.2倍） 渡边兔：4-716单位(增加4倍）
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Hans Journal of Biomedicine 生物医学, 2018, 8(4), 62-68Published Online October 2018 in Hans. /journal/hjbmhttps:///10.12677/hjbm.2018.84008Advanced Progression in the Mechanism of Bile Acid Metabolism Targeting FXRXiuli Yang1, Sicong Tian1, Bo Pang1, Baolong Li2, Yujuan Shan1*1Department of Food Science and Engineering, Harbin Institute of Technology, Harbin Heilongjiang2Center of Drug Safety Evaluation, Heilongjiang University of Chinese Medicine, Harbin HeilongjiangReceived: Oct. 4th, 2018; accepted: Oct. 19th, 2018; published: Oct. 26th, 2018AbstractBile acids are important physiological factors that facilitate the digestion & absorption of dietary lipids and fat-soluble vitamins in the gut. In addition, they also act as signaling molecules to regu-late glucose homeostasis, lipid metabolism and energy expenditure. Disorders of bile acid meta-bolism can lead to a series of diseases. The nuclear receptor farnesoid X receptor (FXR) is a spe-cific bile acid receptor which plays an important role in the metabolism of bile acids through the regulation of multiple metabolic pathways and of corresponding target genes. Consequently, FXR is targeted to be a new drug for the therapy of disorders related to bile acid metabolism. This ar-ticle reviews the recent progressions of FXR in regulating bile acid metabolism and its mechanism, which aims to provide scientific strategies for the prevention/treatment of bile acid metabolic disorders, and new drugs exploration.KeywordsBile Acids, Farnesoid X Receptor, Bile Acid Metabolism以FXR为核心的胆汁酸代谢机制研究进展杨修利1，田思聪1，庞博1，李宝龙2，单毓娟1*1哈尔滨工业大学食品科学与工程系，黑龙江哈尔滨2黑龙江中医药大学药物安全性评价中心，黑龙江哈尔滨收稿日期：2018年10月4日；录用日期：2018年10月19日；发布日期：2018年10月26日*通讯作者。
杨修利 等摘要胆汁酸是膳食脂质和脂溶性维生素在肠道消化吸收的重要生理因子，同时也可作为信号分子，调节人体内葡萄糖平衡、脂质代谢和能量消耗。
胆汁酸代谢紊乱会导致一系列疾病。
法尼醇X 受体(farnesoid X receptor, FXR)是一种胆汁酸受体，可通过相应靶基因参与多种代谢通路调节，在胆汁酸代谢中发挥重要作用，有望作为治疗胆汁酸代谢紊乱相关疾病的新型药物靶点。
本文就FXR 在胆汁酸代谢中的调节作用及其机制进行综述，以期为制定胆汁酸代谢紊乱相关疾病的防治策略及其新药研发提供科学依据。
关键词胆汁酸，法尼醇X 受体，胆汁酸代谢Copyright © 2018 by authors and Hans Publishers Inc.This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY)./licenses/by/4.0/1. 引言胆汁酸是胆汁中一大类胆烷酸的总称，是肝脏胆固醇分解代谢的最终产物。
胆汁酸作为一种两亲分子，能够降低脂、水两相表面张力，从而促进膳食脂质和脂溶性维生素的消化、吸收与转运。
其次，胆汁酸也可作为一种信号分子，通过激活核受体参与调节葡萄糖代谢、脂质代谢和能量代谢。
胆汁酸淤积会对机体产生各种毒性作用，包括炎症、细胞凋亡和细胞死亡。
此外，胆汁酸代谢紊乱会导致一系列疾病，包括胆汁淤积性肝病、高脂血症、脂肪肝疾病、心血管疾病和糖尿病等[1]。
因此，维持胆汁酸的代谢平衡非常重要。
法尼醇X 受体(farnesoid X receptor, FXR)是核受体超家族的一员，广泛分布在肝、小肠等富含胆汁酸的器官中，胆汁酸是其内源性配体，因此FXR 又被称为胆汁酸受体。
FXR 作为胆汁酸感受器，能够调节重要靶基因，在胆汁酸的合成、代谢及转运等过程中起重要的调控作用，有望作为治疗胆汁酸代谢紊乱相关疾病的新型药物靶点[2]。
本文就FXR 在胆汁酸代谢中的调节作用及其机制进行综述，以期为制定胆汁酸代谢紊乱相关疾病的防治策略及其新药研发提供科学依据。
2. 胆汁酸的合成代谢及肠肝循环两种主要胆汁酸——胆酸(cholic acid, CA)和鹅脱氧胆酸(chenodeoxycholic acid, CDCA)在肝脏中由胆固醇经两种途径合成。
经典(或中性)途径是胆汁酸合成的主要途径，由肝细胞滑面内质网上的胆固醇7α-羟化酶(cholesterol 7α-hydroxylase, CYP7A1)启动，后经一系列反应生成初级胆汁酸：CA 和CDCA 。
CYP7A1是胆汁酸合成的唯一限速酶。
在该途径中，产生CA 和CDCA 的比例由微粒体甾醇12α-羟化酶(sterol 12α-hydroxylase, CYP8B1)决定，CYP8B1是CA 合成必需酶，反应若缺少CYP8B1参与，则产生CDCA 。
替代(或酸性)途径由线粒体上的甾醇27α-羟化酶(sterol 27-hydroxylase, CYP27A1)启动，后经氧甾醇12α-羟化酶(oxysterol 7α-hydroxylase, CYP7B1)催化，最终生成CDCA 。
CYP27A1广泛存在于大多数组织和巨噬细胞中。
替代途径仅占人体肝细胞总胆汁酸合成的9%左右，但在经典途径障碍时，替代途径会被上调，成为肝病患者主要的胆汁酸合成途径[3]。
肝脏合成的CA 和CDCA 以酰胺键与牛磺酸/甘氨酸或硫酸盐/葡萄糖醛酸结合形成初级结合型胆汁酸，也称胆汁盐。
结合型胆汁酸pKa 低，溶解度大，有助于十二指肠酸性环境中胶束的形成，防止胆汁酸从胆道和小肠吸收，保证从回肠末端重吸收，在酸或Ca 2+杨修利等存在时不易沉淀出来。
胆汁盐由胆盐输出泵(bile salt export protein, BSEP)、多药耐药相关蛋白2 (multidrug resistance-related protein 2, MRP2)、多药耐药蛋白3 (multidrug resistant protein 3, MDR3)经胆小管进入胆囊转运至胆汁中，摄食后随胆汁分泌进入十二指肠参与脂质和脂溶性维生素A、D、E、K的消化、吸收与转运[4]。
90%~95%的胆汁盐在回肠末端经小肠刷状缘顶端钠依赖型胆汁酸转运体(apical sodium dependent transporter, ASBT)主动吸收进入肠上皮细胞，并与回肠胆汁酸结合蛋白(ileum bile acid binding protein, IBABP)结合，IBABP可以促进胆汁盐穿过肠细胞向基底外侧膜转运，胆汁盐随后在回肠基底层的异二聚体有机溶质转运蛋白α/β (organic solute transporter α and β dimer, OSTα/OSTβ)作用下进入门静脉。
一小部分胆汁盐在结肠经肠道微生物胆汁盐水解酶(bile salt hydrolase, BSH)解偶联，后经细菌7α-脱羟酶转化生成次级胆汁酸：脱氧胆酸(deoxycholic acid, DCA)和石胆酸(lithocholic acid, LCA)。
次级胆汁酸或由被动吸收进入门静脉或随粪便排出体外。
重吸收的初级和次级胆汁酸经门静脉循环至肝窦，并由Na+-牛磺胆酸盐转运多肽(Na+-taurocholatecotransporting polypeptide, NTCP)和有机阴离子转运多肽(organic anion trans-porters, OATPs)分别转运至肝细胞，在肝脏中，胆汁酸被重新结合，与新合成的胆汁盐一起再排入肠道，完成胆汁酸的一个肠肝循环[4][5][6]。
人体胆汁酸库含2~4 g胆汁酸，肠肝循环每天发生6~10次，在粪便中丢失的胆汁酸(0.2~0.6 g/d)由肝脏从头合成补充，以保持恒定的胆汁酸库[7]。
肝脏从门静脉回收胆汁酸(胆汁酸浓度10~80 μM)是不完全的，存在低水平的胆汁酸(胆汁酸浓度2~10 μM)在外周循环中，在通过肾脏中的肾小管时被重新吸收循环回肝脏[8]。
3. 胆汁酸的微生物修饰肠道微生物群在胆汁酸代谢中发挥重要作用。
肠道微生物群将结合型胆汁酸解偶联变成游离型胆汁酸，后者在细菌7α-脱羟酶的作用下进一步转化为次级胆汁酸。
胆汁酸解偶联是通过具有BSH活性的细菌进行的[9]。
BSH是N端亲核(N-terminal nucleophile, Ntn)水解酶超家族蛋白质的微生物酶，特别切割甘氨酸和牛磺酸与胆汁盐的类固醇核结合部分的酰胺键，具有底物特异性。