病毒性心肌炎发病机制的研究进展

病毒性心肌炎发病机制的研究进展病毒性心肌炎( viral myocarditis，VMC)是一种由病毒感染后发生的心肌组织的局限性或弥漫性炎症改变，包括病毒对心肌的直接损害、细胞免疫以及多种细胞因子等介导的心肌损害和微血管损伤。

近年来病毒性心肌炎的发病呈逐年上升趋势，其发病症状隐匿，且易发生心源性猝死，加重了其危害性。

本文就急性病毒性心肌炎发病机制进行综述。

1 病毒的直接损害作用目前引起心肌炎的病毒有30余种，最常见的有柯萨奇 B 组2-5型和A组9型病毒。

其次是艾柯病毒、腺病毒，还有流感病毒、心肌炎病毒、风疹病毒、脊髓灰质炎病毒、腮腺病毒、疱疹病毒、麻疹病毒、副流感病毒、肝炎病毒、狂犬病毒、天花病毒等[1]。

柯萨奇B 组( coxsackie viruses group B，CVB) 是引发VMC的常见病毒，国内报道柯萨奇B 组感染的人中占33-40%,以CVB3 最常见。

病毒感染后首先以补体介导的细胞毒作用使心肌直接损伤。

心肌细胞膜上有柯萨奇病毒－腺病毒共同受体及补体促衰变因子，柯萨奇病毒和腺病毒受体( coxsackie virus and adenovirus receptor，CAR) 是柯萨奇病毒的特异性受体，在感染宿主细胞过程中起着抗原识别和介导作用，其表达水平和分布在VMC 易感性上起决定作用［2］。

CAR是肠道病毒家族的受体，属于免疫球蛋白超家族的成员之一，在细胞表面的表达除受到细胞类型影响之外，当机体发生感染时表达水平会明显上升。

补体促衰变因子( DAF) 是增强CVB 与CAR －DAF 受体复合物结合效率的辅助受体，有助于CVB 通过CAR 介导的内吞作用及其后发生的病毒复制[3]。

病毒感染心肌细胞，首先粘附到细胞表面，CVB 与CAR 结合，DAF 作为协同因子，与CAR －DAF 复合体结合发生构象改变，病毒RNA 释放到胞质中复制病毒自身蛋白，即所谓的内在化［4］。

由于DAF 减少，大量补体激活，产生补体介导溶细胞损伤，同时多种TLR 活化激发对病毒的炎症反应，最终导致不可逆的心肌损伤［5］。

CVB 感染后亦可激活细胞外调节信号调节酶 1 和2( ERK1 / 2) ，促进病毒的大量复制并导致心肌发生严重的炎症反应［6］，还可通过其蛋白激酶- A( protease - A )引起心肌细胞主要骨架蛋白复合体崩解，直接损伤心肌细胞［7］。

病毒感染除直接导致心肌细胞结构破坏、功能损害外，还可激活Fas / FasL 通路、Bcl22 家族、Caspase 家族，启动心肌细胞凋亡[8][9]，导致心肌细胞损伤、细胞丢失、心功能减退，尤其是VMC 炎症早期，并且和病毒毒力有关。

2 免疫损伤由于VMC 临床表现是在急性病毒感染之后出现的，故很多专家认为心肌的损伤主要是免疫介导损伤，而非病毒直接损伤。

急性期的免疫应答是心肌炎恢复所必须的，VMC 急性期病毒特异性免疫应答可以去除感染的心肌细胞，促进心肌炎恢复；来自美国的研究指出，抗心脏的IgG滴度与心肌炎的预后密切相关，抗体对控制肠道病毒具有重要作用。

感染后期则以细胞免疫、自身免疫及体液免疫介导的心肌细胞损害为主，表现为更广泛的心肌坏死和单核细胞浸润。

2. 1 细胞免疫VMC 细胞免疫细胞主要包括T 淋巴细胞、NK 细胞和巨噬细胞等。

病毒感染第一周主要为NK 细胞和巨噬细胞浸润心肌，NK 细胞可通过释放穿孔素直接杀灭病毒感染的心肌细胞，在VMC 早期主要起抗病毒作用[10]。

病毒感染第二周T 细胞为主要浸润细胞，病毒特异性的T细胞可使受感染的心肌细胞溶解。

T 细胞被激活成为细胞毒性淋巴细胞( CTL ) 后，主要通过二种细胞介导途径杀伤靶细胞: 一是穿孔素/颗粒酶介导杀伤靶细胞[11]、Fas/FasL 作用诱导细胞凋亡[8]。

穿孔素是存在于细胞毒性T淋巴细胞核自然杀伤细胞等杀伤性效应细胞包浆中的嗜酸性颗粒中的一种蛋白，有学者用穿孔素基因敲除小老鼠来观察穿孔素在CVB3感染中的作用，发现PKO(一种小鼠名)对CVB3感染的耐受性强于穿孔素（+）小鼠，且心肌炎恢复后快，后遗的组织改变少，表明穿孔素在细胞介导的细胞毒作用及其引发的免疫损伤中起重要作用[12]。

有学者应用抗穿孔素抗体治疗,可减少小鼠急性病毒性心肌炎导致的心肌损伤[13]。

FasL/FasL 与靶细胞结合向细胞传递程序性死亡信号，使心肌细在数小时内发生凋亡［8］，同时Fas /FasL 亦存在负反馈机制，因此不至对心肌产生持续性损害。

研究还发现心肌组织骨桥蛋白( OPN) 在VMC 发病过程中高表达，在VMC 细胞免疫组织修复和细胞凋亡等发病机制方面起着一定的作用［14］。

2. 2 体液免疫VMC 急性期和恢复期血清中IgA 、IgG、IgM 明显升高，而补体C3 低于正常，说明体液免疫功能紊乱在VMC发病机制中起重要作用[15]。

多种细胞因子和炎性因子协同网络化参与免疫炎症反应，促成炎症的发生、发展，引起病理性心肌损伤［16］。

当CVB 感染心肌后，Th1 和Th2 平衡失调诱导产生多种细胞因子参与了VMC 发病过程[17]，甚至病毒感染3 月后心肌中仍能检测至TNF- α、IL － 1 、IFN 、IL －10 、IL －18、TGF－β等细胞因子持续性表达。

Th1 细胞产生IL －2 、TNF 、IFN 等细胞因子，在VMC 早期占优势，用IFN 单克隆抗体可以加重心肌炎［18］，TNF –α、IL － 2 等细胞因子有清除病毒感染心肌细胞并加重炎性反应作用，阻断IL －1 细胞因子治疗对心肌炎治疗有效，因此TH1 对诱导细胞免疫起关键作用，与VMC 发病密切相关。

而Th2 产生IL －4、IL －5、IL －10 、IL －13等细胞因子，在VMC 恢复期比例升高，用抗IL － 4 单克隆抗体阻断IL －4，可以减轻小鼠自身免疫性心肌炎病变程度，因此TH2 应答对增强体液免疫起关键作用，对疾病恢复有利。

研究还发现IL － 6 缺陷的小鼠心肌细胞炎症病变程度明显减轻，患病率显著下降，可作为一种判断预后的指标[19]。

近年来发现VMC 病毒感染后期核因子－kB 活性继续增强，与心肌病变程度呈显著正相关［20］。

在VMC 中心肌组织神经生长因子( NGF) 水平升高，通过增加免疫细胞活性参与VMC 的发生发展［21］。

研究还发现转化生长因子-1( TGF -1 )抑制细胞外基质降解，使其过度沉积参与VCM 产生和积聚[22]。

2. 3 自身免疫患者血清中检测出多种抗心肌成分的自身抗体，主要有抗心肌肌凝蛋白( myosin) 抗体、抗线粒体ADP/A TP 载体( ANT) 抗体、抗独特型抗体( Anti2Ids) 、抗心肌G 蛋白偶联受体等心肌抗体[ 23]。

病毒感染心肌后大量复制，并通过抗原模拟机制诱导产生自身免疫抗体发生自身免疫反应，损伤机体自身心肌细胞，演变为慢性心肌炎，甚至导致扩张性心肌病变［24］。

Th17 是新发现的T 淋巴细胞亚群，分泌IL －17 和IL － 6 导自身免疫[25]，研究发现IL －17 可中和自身抗体，使小鼠心肌炎症明显减轻以上研究均提示心脏自身抗体在VCM 发病过程起重要作用[26]。

3 生化机制目前对生化研究主要集中在氧自由基对心肌损害机制上。

当病毒感染心肌后，中性粒细胞吞噬病毒及免疫反应产生抗体复合物、体等，因耗氧量增加，可产生大量超氧阴离子由基而损伤心肌。

心肌缺血、缺氧时，能量代谢障碍，ATP降解为次黄嘌呤，并在组织中堆积，同时黄嘌呤脱氢酶(D型)转化为黄嘌呤脱氢酶(D型) ，催化次黄嘌呤核黄嘌呤代谢，产生自由基。

研究表明超氧化物歧化酶在VMC 患者急性期降低，恢复期前者升高，且抗氧化剂治疗有效，说明氧化自由基在VMC 心肌损伤中起着重要的作用[27] 。

在VMC 中一氧化氮( NO) 合成酶产生NO 增加，在自身免疫反应中过量产生的NO 可损伤心肌细胞和抑制心肌收缩力的作用［28］。

同时CVB 感染后心肌细胞钙负荷超载，诱导心肌细胞凋亡，亦是引起VMC 心肌损害的发病机制之一［29］。

在人群中并不是每个人都CVB 都易感，ERK1 /2 是影响心肌炎易感性的一个重要因素[30]，同时宿主对CVB 易感性还受年龄、性别、营养、妊娠、遗传背景等诸多因素的影响。

综上所述，病毒性心肌炎是病毒对心肌细胞的直接损伤机体的免疫反应损伤和有关生化机制等相互作用的复杂过程，研究病毒性心肌炎的发病过程及机制，可以有效控制病毒性心肌炎的发生和发展随着现代免疫学和分子生物学的不断发展，为VMC 发病机制的研究提供了重要手段，有关VMC 免疫机制的研究也是今后VMC 研究的重点，打断免疫连锁反应，抑制病毒性侵犯心肌的生化机制以及病毒与自身的免疫反应，将会为心肌炎的治疗开辟新的途径[31]。

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