拟胆碱药和抗胆碱药
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• 临床上第一个非去极 化型肌松药，作用较 强，但毒副作用大， 已少用。现制成注射 液用于腹部外科手术 。
勇于开始，才能找到成 功的路
氯筒箭毒碱 Tubocurarine Chloride
• 有两个手性中心（a和b）， 有活性的右旋体a为S-构型，b 为R-构型，a和b上的各一个 氢原子互呈反式。
nondepolarizing neuromuscular blocking agents
生物碱类N受体拮抗剂
氯筒箭毒碱
四氢异喹啉类N受体拮抗剂
苯磺阿曲库铵
甾类N受体拮抗剂
泮库溴铵
氯筒箭毒碱 Tubocurarine Chloride
• 化学结构属双-1-苄基 四氢异喹啉类，为单 季铵结构，另一氮原 子为叔胺盐。
天然茄科生物碱类及其半合成类似物 合成M受体拮抗剂
茄科生物碱类M受体拮抗剂
阿托品 Atropine
山莨菪碱 Anisodamine
东莨菪碱 Scopolamine
樟柳碱 Anisodine
硫酸阿托品 Atropine Sulphate
托品（莨菪醇） 托品酸（莨菪酸）
稳定性（碱性易水解）
酯
代谢
可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂 不可（难）逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂 乙酰胆碱酯酶复活剂
乙酰胆碱的生物合成及降解
乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制
ACh-AChE 可逆复合物
乙酰化酶
游离酶
广义碱催化乙 酰化酶的水解
乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制
可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂
生物碱类：毒扁豆碱 季铵类：溴新斯的明 叔胺类：盐酸多奈哌齐 其他类
鉴别反应（托品酸Vitali反应
）
托品Tropine的立体化学
托烷（莨菪烷）Tropane 有两个手性碳原子C-1和C-5， 但由于内消旋而无旋光性。 托品有3勇个于手开始性，碳才原能找子到C成-1、C-3 和C-5，功由的于路 内消旋也无旋光性。
椅式构象
船式构象
托品酸的立体化学
• 天然：S-(-)-托品酸 • 托品酸在分离提取过程中极易发生
• Propantheline中枢副作用小，外周抗M胆碱作用与Atropine类 似，及弱的神经节阻断作用。特点是对胃肠道平滑肌有选择 性，主要用于胃肠道痉挛和胃及十二指肠溃疡的治疗。
Synthesis of Propantheline Bromide
M受体亚型选择性拮抗剂
哌仑西平 Pirenzepine 替仑西平 Telenzepine M1，M4，胃及十二指肠溃疡，慢性阻塞性支气管炎
卡巴拉汀 Rivastigmine
第三节 M受体拮抗剂 muscarinic receptor antagonists
可逆性阻断节后胆碱能神经支配的效 应器上的M受体，呈现抑制腺体（唾 液腺、汗腺、胃液）分泌，散大瞳孔 ，加速心律，松弛支气管和胃肠道平 滑肌等作用。临床用于治疗消化性溃 疡、散瞳、平滑肌痉挛导致的内脏绞 痛等。
软药原理，加速药物代谢
Hofmann消除反应
生物碱类N受体拮抗剂的优化
以分子内对称的含四氢异喹啉的双季铵结构为母 体，在季铵氮原子的位上引入吸电子的酯基
勇于开始，才能找到成 功的路
苯磺阿曲库铵 Atracurium Besylate
避免了对肝、肾代谢的依赖性，解决了其它神经肌肉阻断剂 应用中的一大缺陷－蓄积中毒问题。其非去极化型肌松作用 强度约为d-Tubocurarine Chloride的1.5倍，起效快（1~2 min），维持时间短（约半小时），不影响心、肝、肾功能 ，无蓄积性，是比较安全的肌松药。
• 分子中芳香环系对四氢异喹 啉环平面呈垂直取向，整个 分子呈折叠构象。
• 甲基化得到的双季铵结构， 作用强于单季铵9倍。两个季 铵氮原子间隔10~12个碳原子 是活性必需的。
勇于开始，才能找到成 功的路
生物碱类N受体拮抗剂的优化
目的：保持或强化活性，降低毒性 保留药效结构
双季铵结构 两个季铵氮原子间相隔10~12个原子 季铵氮原子上有较大取代基团 含有苄基四氢异喹啉结构
Neostigmine Bromide的代谢
主要代谢物是酯水解产物溴化3-羟基苯基三甲 铵，具有与Neostigmine相似但较弱的活性
勇于开始，才能找到成 功的路
Neostigmine与乙酰胆碱酯酶的相互作用过程
Neostigmine Bromide的发现
Neostigmine Bromide同型药物
M受体激动剂的临床应用
M样作用：引起心肌收缩力减弱，心率减慢 ；消化道、呼吸道及其他脏器平滑肌收缩； 动脉血管平滑肌松弛，血管舒张，但大剂量 又可使静脉血管收缩；腺体分泌增加。
M受体激动剂属于直接作用于胆碱受体的拟 胆碱药。
M受体激动剂主要用于手术后腹气涨；降低 眼内压，治疗青光眼；治疗阿尔茨海默症； 大部分胆碱受体激动剂还具有吗啡样镇痛作 用，可用于止痛。
溴新斯的明 Neostigmine Bromide 溴吡斯的明 Pyridostigmine Bromide 苄吡溴铵 Benzpyrinium Bromide
地美溴铵 Demecarium Bromide
非经典的抗胆碱酯酶药--抗AD药 （不是胆碱酯酶的底物）
他克林 Tacrine
多奈哌齐 Donepezil
卡巴胆碱 Carbachol 氯贝胆碱 Bethanechol
结构式
临床应用
—
口腔粘膜干燥症； 支气管哮喘诊断剂
青光眼；缩瞳
腹气胀；尿潴留
氯贝胆碱的手性
勇于开始，才能找到成 功的路
S-异构体的活性大大高于R-异构体
生物碱类M受体激动剂
名称
结构式
临床应用
毒蕈碱
—
Muscarine
毛果芸香碱 Pilocarpine
神经肌肉ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ断剂
neuromuscular blocking agents
去极化型（depolarizing）肌松药与N2受体结合 并激动受体，使终板膜及邻近肌细胞膜长时间 去极化，阻断神经冲动的传递，导致骨骼肌松 弛。
非去极化型（nondepolarizing）肌松药和乙酰 胆碱竞争，与N2受体结合，因无内在活性，不 能激活受体，但是又阻断了乙酰胆碱与N2受体 的结合及去极化作用，使骨骼肌松弛，因此又 称为竞争性肌松药。可给予抗胆碱酯酶药逆转 。
胆碱酯类M受体激动剂
氯贝胆碱 Bethanechol Chloride
勇于开始，才能找到成 功的路
（±）-2-[(Aminocarbonyl)oxy]-N,N,Ntrimethyl-1-propanaminium chloride
乙酰胆碱结构改造
• ACh对所有胆碱能受体部位无选择性，导致产生副 作用。
拟胆碱药和抗胆碱药
2020年4月28日星期二
拟胆碱药和抗胆碱药
Cholinergic and Anticholinergic Drugs
1. M受体激动剂 2. 乙酰胆碱酯酶抑制剂 3. M受体拮抗剂 4. N受体拮抗剂
第一节 M受体激动剂 muscarinic receptor agonists
第四节 N受体拮抗剂 nicotinic receptor antagonists
N受体的结构及功能 神经节阻断剂，在交感和副交感神经节选择性
拮抗N1受体，阻断神经冲动在神经节中的传递 ，主要呈现降低血压的作用，现多被其他降压 药取代。
神经肌肉阻断剂，与骨骼肌神经肌肉接头处的 运动终板膜上的N2受体结合，阻断神经冲动在 神经肌肉接头处的传递，导致骨骼肌松弛。临 床用作麻醉辅助药。
N受体的结构
配体门控受体家族，本身既是受体，又是 离子通道。神经节和肾上腺髓质为N1受体 亚型，骨骼肌为N2受体亚型。
由五个亚基围成一个百合花瓣状的中部较 细的跨细胞膜通道。随分布不同五个亚基 的类型和数目有所不同。
每一个亚基都有四段疏水性的跨膜区（ M1-M4），第二跨膜区M2在通道内壁表 面。
青光眼
槟榔碱 Arecoline
驱绦虫药， 泻药
生物碱类M受体激动剂
毛果芸香碱 Pilocarpine
勇于开始，才能找到成 功的路
叔胺类化合物。但在体内仍以质 子化的季铵正离子为活性形式。
毛果芸香碱的稳定性
Pilocarpine的衍生药物
前药：生物利用度，化学稳定性
勇于开始，才能找到成 功的路
M受体的结构及功能 M受体激动剂的临床应用 胆碱酯类M受体激动剂 生物碱类M受体激动剂 选择性M受体亚型激动剂
乙酰胆碱受体的分类
勇于开始，才能找到成 功的路
• M受体：M1，M2，M3，M4，M5 • N受体：N1，N2
ACh与M1受体相互作用模式俯视图
M受体上与乙酰胆碱季铵阳离子结合的负离子位点Asp105 位于第三跨膜区，与酰基相互作用的Thr189位于第五跨膜 区，与乙基桥相互作用的Tyr381位于第六跨膜区。
可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂
溴新斯的明 Neostigmine Bromide
勇于开始，才能找到成 功的路
• 3-[[(Dimethylamino) carbonyl]oxy]-N, N, N-trimethylbenzenaminium bromide
• 用于重症肌无力和术后腹气胀及尿潴留。
Neostigmine Bromide的结构特点
5、环取代基到氨基氮原子之间的距离，以n=2为最好 ，碳链长度一般在2~4个碳原子之间，再延长碳链则 活性降低或消失。
溴丙胺太林 Propantheline Bromide
勇于开始，才能找到成 功的路
• N-Methyl-N-（1-methylethyl）-N-[2-（9H-xanthen-9ylcarbonyloxy）ethyl]-2- propanaminium bromide
1、R1和R2部分为较大基团，功的通路过疏水性力或范德 华力与M受体结合，阻碍乙酰胆碱与受体的接近 和结合。当R1和R2为碳环或杂环时，可产生强的 拮抗活性，尤其两个环不一样时活性更好。R1和 R2也可以稠合成三元氧蒽环。但环状基团不能过 大，如R1和R2为萘基时则无活性。
合成M受体拮抗剂的构效关系
氨基醚类
将X去掉且R3为OH
氨基醇类
将X去掉且R3为H，R1为酚苯基 氨基酚类
X是酰胺或将X去掉且R3为甲酰胺，氨基酰胺类
格隆溴铵 托特罗定 托吡卡胺
奥芬那君 丙环定 异丙碘铵
合成M受体拮抗剂的构效关系
勇于开始，才能找到成
4、氨基部分通常为季铵盐或功叔的胺路 结构。R4、R5通常 以甲基、乙基或异丙基等较小的烷基为好。N上取 代基也可形成杂环。
勇于开始，才能找到成
2、R3可以是H，OH，CH2OH功或的路CONH2。由于R3为 O强H，或比CHR23O为HH时时，抗可胆通碱过活形性成强氢，键所使以与大受多体数结M合受增 体强效拮抗剂的R3为OH。
合成M受体拮抗剂的构效关系
3、X是酯键-COO-
勇于开始，才能找到成
功的路 氨基醇酯类
X是-O-
山莨菪碱 Anisodamine
Atropine的半合成类似物
Scopolamine的半合成类似物
M1，M3，长效吸入剂 支气管 胃肠道
合成M受体拮抗剂
勇于开始，才能找到成 功的路
药效基本结构：氨基乙醇酯 酰基上的大基团：阻断M受体功能
合成M受体拮抗剂的结构通式
合成M受体拮抗剂的构效关系
勇于开始，才能找到成
氨甲酸酯类似物 ：长效
选择性M受体亚型激动剂
• 西维美林 Cevimeline （M1/M3 ） 2000年上市，口腔干燥症
• 呫诺美林 Xanomeline （M1 ） 阿尔茨海默病
第二节 乙酰胆碱酯酶抑制剂 Acetylcholinesterase Inhibitors
乙酰胆碱酯酶的结构及其水解乙酰胆 碱的机理
• ACh为季铵结构，不易透过生物膜，因此生物利用 度极低。
• ACh化学稳定性较差，在水溶液、胃肠道和血液中 均易被水解或胆碱酯酶催化水解，失去活性。
胆碱酯类M受体激动剂的构效关系
五原子规则 氨甲酰基取代使酯键稳定
胆碱酯类M受体激动剂
名称 乙酰胆碱 Acetylcholine
醋甲胆碱 Methacholine
消旋化， 故Atropine为外消旋体。 • 左旋体抗M胆碱作用比消旋体强2倍 • 左旋体的中枢兴奋作用比右旋体
强8~50倍，毒性更大 • 所以临床用更安全、也更易制备的 外消旋体。
茄科生物碱类的中枢作用：氧桥，羟基
东莨菪碱 Scopolamine
樟柳碱 Anisodine
阿托品 Atropine
勇于开始，才能找到成 功的路
氯筒箭毒碱 Tubocurarine Chloride
• 有两个手性中心（a和b）， 有活性的右旋体a为S-构型，b 为R-构型，a和b上的各一个 氢原子互呈反式。
nondepolarizing neuromuscular blocking agents
生物碱类N受体拮抗剂
氯筒箭毒碱
四氢异喹啉类N受体拮抗剂
苯磺阿曲库铵
甾类N受体拮抗剂
泮库溴铵
氯筒箭毒碱 Tubocurarine Chloride
• 化学结构属双-1-苄基 四氢异喹啉类，为单 季铵结构，另一氮原 子为叔胺盐。
天然茄科生物碱类及其半合成类似物 合成M受体拮抗剂
茄科生物碱类M受体拮抗剂
阿托品 Atropine
山莨菪碱 Anisodamine
东莨菪碱 Scopolamine
樟柳碱 Anisodine
硫酸阿托品 Atropine Sulphate
托品（莨菪醇） 托品酸（莨菪酸）
稳定性（碱性易水解）
酯
代谢
可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂 不可（难）逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂 乙酰胆碱酯酶复活剂
乙酰胆碱的生物合成及降解
乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制
ACh-AChE 可逆复合物
乙酰化酶
游离酶
广义碱催化乙 酰化酶的水解
乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制
可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂
生物碱类：毒扁豆碱 季铵类：溴新斯的明 叔胺类：盐酸多奈哌齐 其他类
鉴别反应（托品酸Vitali反应
）
托品Tropine的立体化学
托烷（莨菪烷）Tropane 有两个手性碳原子C-1和C-5， 但由于内消旋而无旋光性。 托品有3勇个于手开始性，碳才原能找子到C成-1、C-3 和C-5，功由的于路 内消旋也无旋光性。
椅式构象
船式构象
托品酸的立体化学
• 天然：S-(-)-托品酸 • 托品酸在分离提取过程中极易发生
• Propantheline中枢副作用小，外周抗M胆碱作用与Atropine类 似，及弱的神经节阻断作用。特点是对胃肠道平滑肌有选择 性，主要用于胃肠道痉挛和胃及十二指肠溃疡的治疗。
Synthesis of Propantheline Bromide
M受体亚型选择性拮抗剂
哌仑西平 Pirenzepine 替仑西平 Telenzepine M1，M4，胃及十二指肠溃疡，慢性阻塞性支气管炎
卡巴拉汀 Rivastigmine
第三节 M受体拮抗剂 muscarinic receptor antagonists
可逆性阻断节后胆碱能神经支配的效 应器上的M受体，呈现抑制腺体（唾 液腺、汗腺、胃液）分泌，散大瞳孔 ，加速心律，松弛支气管和胃肠道平 滑肌等作用。临床用于治疗消化性溃 疡、散瞳、平滑肌痉挛导致的内脏绞 痛等。
软药原理，加速药物代谢
Hofmann消除反应
生物碱类N受体拮抗剂的优化
以分子内对称的含四氢异喹啉的双季铵结构为母 体，在季铵氮原子的位上引入吸电子的酯基
勇于开始，才能找到成 功的路
苯磺阿曲库铵 Atracurium Besylate
避免了对肝、肾代谢的依赖性，解决了其它神经肌肉阻断剂 应用中的一大缺陷－蓄积中毒问题。其非去极化型肌松作用 强度约为d-Tubocurarine Chloride的1.5倍，起效快（1~2 min），维持时间短（约半小时），不影响心、肝、肾功能 ，无蓄积性，是比较安全的肌松药。
• 分子中芳香环系对四氢异喹 啉环平面呈垂直取向，整个 分子呈折叠构象。
• 甲基化得到的双季铵结构， 作用强于单季铵9倍。两个季 铵氮原子间隔10~12个碳原子 是活性必需的。
勇于开始，才能找到成 功的路
生物碱类N受体拮抗剂的优化
目的：保持或强化活性，降低毒性 保留药效结构
双季铵结构 两个季铵氮原子间相隔10~12个原子 季铵氮原子上有较大取代基团 含有苄基四氢异喹啉结构
Neostigmine Bromide的代谢
主要代谢物是酯水解产物溴化3-羟基苯基三甲 铵，具有与Neostigmine相似但较弱的活性
勇于开始，才能找到成 功的路
Neostigmine与乙酰胆碱酯酶的相互作用过程
Neostigmine Bromide的发现
Neostigmine Bromide同型药物
M受体激动剂的临床应用
M样作用：引起心肌收缩力减弱，心率减慢 ；消化道、呼吸道及其他脏器平滑肌收缩； 动脉血管平滑肌松弛，血管舒张，但大剂量 又可使静脉血管收缩；腺体分泌增加。
M受体激动剂属于直接作用于胆碱受体的拟 胆碱药。
M受体激动剂主要用于手术后腹气涨；降低 眼内压，治疗青光眼；治疗阿尔茨海默症； 大部分胆碱受体激动剂还具有吗啡样镇痛作 用，可用于止痛。
溴新斯的明 Neostigmine Bromide 溴吡斯的明 Pyridostigmine Bromide 苄吡溴铵 Benzpyrinium Bromide
地美溴铵 Demecarium Bromide
非经典的抗胆碱酯酶药--抗AD药 （不是胆碱酯酶的底物）
他克林 Tacrine
多奈哌齐 Donepezil
卡巴胆碱 Carbachol 氯贝胆碱 Bethanechol
结构式
临床应用
—
口腔粘膜干燥症； 支气管哮喘诊断剂
青光眼；缩瞳
腹气胀；尿潴留
氯贝胆碱的手性
勇于开始，才能找到成 功的路
S-异构体的活性大大高于R-异构体
生物碱类M受体激动剂
名称
结构式
临床应用
毒蕈碱
—
Muscarine
毛果芸香碱 Pilocarpine
神经肌肉ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ断剂
neuromuscular blocking agents
去极化型（depolarizing）肌松药与N2受体结合 并激动受体，使终板膜及邻近肌细胞膜长时间 去极化，阻断神经冲动的传递，导致骨骼肌松 弛。
非去极化型（nondepolarizing）肌松药和乙酰 胆碱竞争，与N2受体结合，因无内在活性，不 能激活受体，但是又阻断了乙酰胆碱与N2受体 的结合及去极化作用，使骨骼肌松弛，因此又 称为竞争性肌松药。可给予抗胆碱酯酶药逆转 。
胆碱酯类M受体激动剂
氯贝胆碱 Bethanechol Chloride
勇于开始，才能找到成 功的路
（±）-2-[(Aminocarbonyl)oxy]-N,N,Ntrimethyl-1-propanaminium chloride
乙酰胆碱结构改造
• ACh对所有胆碱能受体部位无选择性，导致产生副 作用。
拟胆碱药和抗胆碱药
2020年4月28日星期二
拟胆碱药和抗胆碱药
Cholinergic and Anticholinergic Drugs
1. M受体激动剂 2. 乙酰胆碱酯酶抑制剂 3. M受体拮抗剂 4. N受体拮抗剂
第一节 M受体激动剂 muscarinic receptor agonists
第四节 N受体拮抗剂 nicotinic receptor antagonists
N受体的结构及功能 神经节阻断剂，在交感和副交感神经节选择性
拮抗N1受体，阻断神经冲动在神经节中的传递 ，主要呈现降低血压的作用，现多被其他降压 药取代。
神经肌肉阻断剂，与骨骼肌神经肌肉接头处的 运动终板膜上的N2受体结合，阻断神经冲动在 神经肌肉接头处的传递，导致骨骼肌松弛。临 床用作麻醉辅助药。
N受体的结构
配体门控受体家族，本身既是受体，又是 离子通道。神经节和肾上腺髓质为N1受体 亚型，骨骼肌为N2受体亚型。
由五个亚基围成一个百合花瓣状的中部较 细的跨细胞膜通道。随分布不同五个亚基 的类型和数目有所不同。
每一个亚基都有四段疏水性的跨膜区（ M1-M4），第二跨膜区M2在通道内壁表 面。
青光眼
槟榔碱 Arecoline
驱绦虫药， 泻药
生物碱类M受体激动剂
毛果芸香碱 Pilocarpine
勇于开始，才能找到成 功的路
叔胺类化合物。但在体内仍以质 子化的季铵正离子为活性形式。
毛果芸香碱的稳定性
Pilocarpine的衍生药物
前药：生物利用度，化学稳定性
勇于开始，才能找到成 功的路
M受体的结构及功能 M受体激动剂的临床应用 胆碱酯类M受体激动剂 生物碱类M受体激动剂 选择性M受体亚型激动剂
乙酰胆碱受体的分类
勇于开始，才能找到成 功的路
• M受体：M1，M2，M3，M4，M5 • N受体：N1，N2
ACh与M1受体相互作用模式俯视图
M受体上与乙酰胆碱季铵阳离子结合的负离子位点Asp105 位于第三跨膜区，与酰基相互作用的Thr189位于第五跨膜 区，与乙基桥相互作用的Tyr381位于第六跨膜区。
可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂
溴新斯的明 Neostigmine Bromide
勇于开始，才能找到成 功的路
• 3-[[(Dimethylamino) carbonyl]oxy]-N, N, N-trimethylbenzenaminium bromide
• 用于重症肌无力和术后腹气胀及尿潴留。
Neostigmine Bromide的结构特点
5、环取代基到氨基氮原子之间的距离，以n=2为最好 ，碳链长度一般在2~4个碳原子之间，再延长碳链则 活性降低或消失。
溴丙胺太林 Propantheline Bromide
勇于开始，才能找到成 功的路
• N-Methyl-N-（1-methylethyl）-N-[2-（9H-xanthen-9ylcarbonyloxy）ethyl]-2- propanaminium bromide
1、R1和R2部分为较大基团，功的通路过疏水性力或范德 华力与M受体结合，阻碍乙酰胆碱与受体的接近 和结合。当R1和R2为碳环或杂环时，可产生强的 拮抗活性，尤其两个环不一样时活性更好。R1和 R2也可以稠合成三元氧蒽环。但环状基团不能过 大，如R1和R2为萘基时则无活性。
合成M受体拮抗剂的构效关系
氨基醚类
将X去掉且R3为OH
氨基醇类
将X去掉且R3为H，R1为酚苯基 氨基酚类
X是酰胺或将X去掉且R3为甲酰胺，氨基酰胺类
格隆溴铵 托特罗定 托吡卡胺
奥芬那君 丙环定 异丙碘铵
合成M受体拮抗剂的构效关系
勇于开始，才能找到成
4、氨基部分通常为季铵盐或功叔的胺路 结构。R4、R5通常 以甲基、乙基或异丙基等较小的烷基为好。N上取 代基也可形成杂环。
勇于开始，才能找到成
2、R3可以是H，OH，CH2OH功或的路CONH2。由于R3为 O强H，或比CHR23O为HH时时，抗可胆通碱过活形性成强氢，键所使以与大受多体数结M合受增 体强效拮抗剂的R3为OH。
合成M受体拮抗剂的构效关系
3、X是酯键-COO-
勇于开始，才能找到成
功的路 氨基醇酯类
X是-O-
山莨菪碱 Anisodamine
Atropine的半合成类似物
Scopolamine的半合成类似物
M1，M3，长效吸入剂 支气管 胃肠道
合成M受体拮抗剂
勇于开始，才能找到成 功的路
药效基本结构：氨基乙醇酯 酰基上的大基团：阻断M受体功能
合成M受体拮抗剂的结构通式
合成M受体拮抗剂的构效关系
勇于开始，才能找到成
氨甲酸酯类似物 ：长效
选择性M受体亚型激动剂
• 西维美林 Cevimeline （M1/M3 ） 2000年上市，口腔干燥症
• 呫诺美林 Xanomeline （M1 ） 阿尔茨海默病
第二节 乙酰胆碱酯酶抑制剂 Acetylcholinesterase Inhibitors
乙酰胆碱酯酶的结构及其水解乙酰胆 碱的机理
• ACh为季铵结构，不易透过生物膜，因此生物利用 度极低。
• ACh化学稳定性较差，在水溶液、胃肠道和血液中 均易被水解或胆碱酯酶催化水解，失去活性。
胆碱酯类M受体激动剂的构效关系
五原子规则 氨甲酰基取代使酯键稳定
胆碱酯类M受体激动剂
名称 乙酰胆碱 Acetylcholine
醋甲胆碱 Methacholine
消旋化， 故Atropine为外消旋体。 • 左旋体抗M胆碱作用比消旋体强2倍 • 左旋体的中枢兴奋作用比右旋体
强8~50倍，毒性更大 • 所以临床用更安全、也更易制备的 外消旋体。
茄科生物碱类的中枢作用：氧桥，羟基
东莨菪碱 Scopolamine
樟柳碱 Anisodine
阿托品 Atropine