拟胆碱药和抗胆碱药
7-2 拟胆碱药与抗胆碱
毒蕈碱(Muscarine)
从捕蝇蕈中分离提取。 与M胆碱受体结合，产生M样作用。 民间常因食用野生蕈而中毒，表现为流涎、流泪、恶心、呕 吐、头痛、视觉障碍、腹绞痛、腹泻、支气管痉挛、心动过 缓、低血压、休克等。中毒除采用支持疗法外，可多次肌内 注射阿托品。 毒蕈碱虽具有重要药理活性，但不作为治疗药物。
三种胆碱酯类药物的作用比较
理化性质 药理作用 M样作用 稳定性 对AchE的 敏感性 心血管 胃肠 膀胱 眼（局部） 阿托 品拮 抗 N样作用
胆碱 酯类
乙酰 胆碱
氨甲 酰胆 碱 氨甲 酰甲 胆碱
不稳定
+++
++
++
++
+
+++
++
稳定
-
+
+++
+++
++
+
+++
稳定
-
+/-
+++
+++
++
+++
-
胆碱酯酶复活药
是一类能使已被磷酰化的胆碱酯酶恢复活性的药物，它不 仅可使单用阿托品不能控制的严重有机磷中毒得到解救， 而且可显著缩短中毒的病程。
常用的胆碱酯酶复活药有碘解磷定和氯解磷定等，均为肟 类化合物。
该类药物与磷酰基的结合力比AchE更强，可置换出游离的 AchE，恢复其活性。
拟胆碱药的合理选用
吡啶斯的明(Pyridostigmine, Mestinon)
拟胆碱药和抗胆碱药
拟胆碱药和抗胆碱药乙酰胆碱（Acetylcholine ）是躯体神经、交感神经节前神经元和全部副交感神经的化学递质。
药物可通过影响乙酰胆碱与受体的相互作用和乙酰胆碱的代谢等环节，达到增强或减弱乙酰胆碱作用的结果，调节胆碱能神经系统兴奋低下和过度兴奋的病理状态，用于治疗的目的。
3N OOH 3CH CH 3乙酰胆碱第一节 拟胆碱药拟胆碱药物是一类作用类似乙酰胆碱作用的药物。
依药物的作用机制，可分为直接作用于胆碱受体的胆碱受体激动剂，和作用于胆碱酯酶的胆碱酯酶抑制剂。
本类药物可使心率减慢、瞳孔缩小、血管扩张、胃肠蠕动及分泌增加，临床上用于青光眼、肠麻痹和血管痉挛性疾病。
1、胆碱受体激动剂在研究中，把胆碱受体依其对毒蕈碱（muscarine ）和烟碱（nicotine ）的敏感性，分为M-胆碱受体和N-胆碱受体。
乙酰胆碱在胃肠道和血液中易水解，且选择性不高，未能直接用于治疗的目的。
长期以来，人们直接使用毒蕈碱和毛果芸香碱(Pilocarpine)等植物来源的药物。
对乙酰胆碱进行结构改造的研究，又得到一些胆碱受体激动剂，如卡巴胆碱（Carbachol), 氯贝胆碱(Bethanechol chloride)等。
CH 3N O NH 2O 3CH 3 CH 3N ONH 2O 3CH 3CH 3卡巴胆碱 氯贝胆碱*硝酸毛果芸香碱化学名为4-[(1-甲基-1H -咪唑-5-基) 甲基]-3-乙基二氢-2（3H ）-呋喃酮硝酸盐。
本品是芸香科植物毛果芸香（Pilocarpine ）中分离出的一种生物碱。
为无色结晶或白色结晶性粉末，无臭，遇光易变质。
毛果芸香碱 的pKa 值7.15和12.57，分别表示咪唑环上N-3和N-1的碱性。
毛果芸香碱有两个手性中心，本品的旋光值为[α]D 20 +80º～ +83º。
毛果芸香碱具有M-胆碱受体激动作用，对汗腺、唾液腺的作用很大，造成瞳孔缩小，眼内压降低。
拟胆碱药和抗胆碱药ppt课件
Atropine来源
经提取法或全合成法制备 目前我国是从茄qié科植物颠茄、曼陀罗
及莨菪中分离提取 –得粗品后，经氯仿回流或冷稀碱处理 便会消旋化（外消旋，无旋光性）
Atropine全合成
与Mannich反应对比！
理化性质
1. 碱性 2. 水解性 3. 鉴别反应
Atropine碱性
Kb=4.5*10-5，pKa (HB+) =9.8 –在水溶液中能使酚酞呈红色 硫酸阿托品水溶液呈中性反应
烟碱型胆碱受体 –对烟碱（Nicotine）比较敏感位于神经节细胞和
骨骼肌细胞膜上
第1节 M胆碱受体激动剂
（拟胆碱药）Cholinergic Drugs
胆碱受体激动剂
一、拟胆碱药
乙酰胆碱酯酶抑制剂
定义：胆碱受体激动剂是指能够作用于胆碱M-受 体和N-受体，产生具有M样作用及N样作用的物质。
乙酰胆碱酯酶抑制剂是指能够抑制乙酰胆碱酯 酶的活性，使得体内的乙酰胆碱相对含量增高的物 质。这种药物都能够产生同乙酰胆碱相似的作用， 所以又都称为拟胆碱药物。
中枢作用 –东莨菪碱〉Atropine 〉山莨菪碱
合成M胆碱受体拮抗剂
2. 溴丙胺太林
–PropanthelineBromide –普鲁本辛（Probanthine）
作用
较强的外周抗M胆碱作用 及弱的神经节阻断作用 对胃肠道平滑肌有选择性
发现
从Atropine结构改造中发展
Atropine的缺点
发现
先导物 –乙酰胆碱 –1930s
乙酰胆碱
氯贝胆碱
乙酰胆碱无临床实用价值
十分重要的生理作用 选择性不高 极易被水解
–在胃部 被酸 水解 –在血液 被化学或胆碱酯酶 水解
拟胆碱药与抗胆碱药ppt课件
[作用特点]:
后马托品
1、散瞳和调节麻痹作用较阿托品弱、短暂、 维持 1-2天。
2、临床应用眼科检查、验光。
•
N胆碱受体阻断药
•
(神经节阻滞药)
• N胆碱受体阻断药
•
N胆碱受体阻断药
•
(骨骼肌松弛药)
•
除极化型肌松药
• 骨骼肌松弛药
•
非除极化型肌松药
• 琥珀胆碱 [药理作用] • 1.肌松作用 • 作用快、短，易于控制。静脉注射10~30mg琥珀胆碱后，
4、中枢作用弱。 常用于胃肠绞痛、中毒性休克
东莨菪碱
【作用特点】 1、抑制中枢作用： (1)小剂 量有明显镇静；
(2)较大剂量，催眠、麻醉。 2、 抑制腺体分泌作用强于阿托品。 3 、中枢抗胆碱作用。 4、防晕止吐
主要用于中药麻醉，震颤麻痹症，麻醉前给药、 晕动症、妊娠及放射病所致的呕吐。
人工合成阿托品类代用品
• 眼科应用
(1)虹膜睫状体炎：使环状肌、睫状肌松弛，充分休息有利 于炎症消退。常与缩瞳药合用。
(2)检查眼底： (3)验光配镜： • 抗缓慢性心律失常
用于迷走神经过度兴奋所致窦性心动过缓，房室传导阻滞等 心律失常。
• 感染性休克：
• 用于暴发型流脑、中毒性菌痢、中毒性肺炎所致的休克。
• 解救有机磷酸酯类中毒：
3、严重中毒可由兴奋转入抑制，出现昏迷，最终可因呼吸 麻痹而致死。
【中毒解救】
外周症状用M胆碱受体兴奋药毛果芸香碱对抗；可用地西泮或
小量苯巴比妥对抗中枢兴奋症状；呼吸抑制需给予吸氧及人工
呼吸。
用药护理
1.用药前注意病人心率，体温，眼压 2.用药前告知副作用如：面色潮红等。 3.抢救有机磷中毒时，区分阿托品中毒和有机磷中毒中枢兴奋 症状。 4.大剂量应用时，准备好新斯的明（解救有机磷中毒时不能 用），毛果芸香碱和镇静催眠药。 5.扩瞳时间较长，注意对眼的保护。
拟胆碱药和抗胆碱
※氯贝胆碱
毒蕈碱
以上三种毒蕈碱样作用拟胆碱药都为M受体激动剂
兴奋：治疗老年性痴呆
M1:大脑皮层
拮抗：消化道溃疡
M受体激动
M2:心脏 M3:兴奋
兴奋： （治疗冠心病） 拮抗：心率失常
可使平滑肌痉挛，治疗 术后腹气胀，尿潴留
※
3.拟胆碱药构效关系
CH3COOCH2C+H2N(CH3)3Cl-
（1）酯基：CH3-CO-、CH3CH2-CO-、 CH3（CH2）2-CO- 活性大大下降 （2）亚乙基：在α-C（β-C）上任何一位置， 特别β-C引入-CH3会使活性升高，且不易水解 ；αC引入-CH3拟烟碱作用升高，β-C引入-CH3 会形成 手性碳，S构型活性大R构型活性数倍
（AchE) 丝氨酸
OH
H3C C O CH2CH2N+(CH3)3
O Ser AChE
O
CH3C O Ser AChE + HOCH2CH2N+(CH3)3
乙酰化胆碱酯酶
胆碱
(无活性）
AchE-Ser-OH + CH3COOH
㈡、可逆性乙酰胆碱酶抑制剂
1、药物的发展
毒扁豆碱（依色林）
CH3NHCOO
CH3
NN CH3CH3
水解
O HO CH3NHC - +
CH3
NN CH3CH3
无效，毒 性大
溴吡斯的明Oຫໍສະໝຸດ CH3 CH3NCO
+ BrN CH3
毒性↓，用药后起效慢3-4min，作用时间长36h，副作用较溴新斯的明小
依酚溴铵（艾的酚，腾喜龙）
HO
CH3 N+ CH2CH3 Br-
药物化学拟胆碱药和抗胆碱药
有机磷农药、沙林毒气等
可逆的酶抑制剂(reversible inhibitors)：这类抑制剂 与酶蛋白的结合是可逆的。可用透析法除去抑制剂使 酶复活，大多数常用的酶抑制剂药物都是这种类型。
不可逆酶抑制剂(irreversible inhibitors)：这类 抑制剂通常以比较牢固的共价键与酶蛋白中的基团结 合而使酶失活，不能用透析、超滤等物理方法除去酶 抑制剂而使酶复活。
CH33NHCOO
CH33
NN CH33 CH33
毒扁豆碱（Physostigmine）
¾ 西非洲出产的毒扁豆中生物碱； ¾ 临床上第一个抗胆碱酯酶药，在眼科使用多年，治
青光眼； ¾ 因选择性低，毒性较大，现已少用； ¾ 急诊时用作中枢抗胆碱药中毒的解毒剂。
毒扁豆碱的结构简化：
CH33NHCOO
O H2NCOCHCH2N(CH3)3 . Cl
CH3
氯贝胆碱（Bethanechol Chloride）
¾ 结合了卡巴胆碱和氯醋甲胆碱的结构特点； ¾ 几乎没有N样作用，为选择性的M受体激动剂； ¾ 对胃肠道和膀胱平滑肌的选择性较高； ¾ 临床主要用于治疗手术后腹气胀、尿潴留以及其它
原因所致的胃肠道或膀胱功能异常。
3) 乙酰胆碱的化学稳定性差，在体内易被乙酰胆碱 酯酶水解而失活。
但乙酰胆碱可作为先导化合物，设计开发性质上较 稳定并且对受体有较高选择性的胆碱受体激动剂。
1. 乙酰胆碱类似物
O H2NCOCH2CH2N(CH3)3 . Cl
卡巴胆碱（Carbachol） ¾ 由于氮上孤电子对的参与，使羰基碳的亲电性较乙
本章主要内容
一、胆碱受体激动剂 1. 乙酰胆碱类似物：
拟胆碱药和抗胆碱药
第十章拟胆碱药和抗胆碱药外周神经系统:组胺作为一种重要的神经化学递质，广泛存在于哺乳动物的几乎所有组织中，发挥一系列复杂的生理功能。
已发现H1、H2、H3H1受体拮抗剂——抗变态反应药H2受体拮抗剂——抗溃疡药物（消化系统）局部麻醉药：在用药局部可逆地阻断感觉神经冲动的发生和传到，在意识清醒的条件下引起感觉消失或麻醉，是一类重要的外周神经系统用药。
第一节拟胆碱药拟胆碱药是一类具有和乙酰胆碱相似作用的药物。
按其作用环节和机制的不同，可分为:胆碱受体激动剂乙酰胆碱酯酶抑制剂一．胆碱受体激动剂与乙酰胆碱结合的受体——胆碱受体，分为：M受体——毒蕈碱（Muscarine）型受体N受体——烟碱（Nicotine）型受体M受体激动剂的临床应用M样作用：引起心肌收缩力减弱，心率减慢；消化道、呼吸道及其他脏器平滑肌收缩；动脉血管平滑肌松弛，血管舒张。
M受体激动剂属于直接作用于胆碱受体的拟胆碱药。
M受体激动剂主要用于手术后腹气涨、尿潴留；降低眼内压，治疗青光眼；治疗阿尔茨海默症；大部分胆碱受体激动剂还具有吗啡样镇痛作用，可用于止痛。
胆碱酯类M受体激动剂生物碱类M 受体激动剂毛果芸香碱 Pilocarpine叔胺类化合物。
但在体内仍以质子化的季铵正离子为活性形式。
二、胆碱受体激动剂构效关系位置1 被乙基或苯基取代活性下降。
位置2 若有甲基取代，N 样作用大为减弱，M 样作用与乙酰胆碱相似。
位置3 若有甲基取代可阻止胆碱酯酶的作用，延长作用时间，且N 样作用大于M 样作用。
位置4 带正电荷的氮是活性必须的，氮上以甲基取代为最好，若以氢或大基团如乙基取代则活性降低，若3个乙基则为抗胆碱活性。
对亚乙基桥部分“五原子规则” 三、乙酰胆碱酯酶抑制剂 作用机制进入神经突触间隙的乙酰胆碱会被乙酰胆碱酯酶（AChE ）迅速催化水解，终结神经冲动的传递。
抑制AChE 将导致乙酰胆碱的积累，从而延长并增强乙酰胆碱的作用。
溴新斯的明 Neostigmine BromideON NO+.Br -化学名：溴化-N,N,N-三甲基-3-[(二甲氨基)甲酰氧基]苯胺 Neostigmine Bromide 的结构特点ON ON +氨甲酸酯芳环部分季铵碱部分. X -X = -Br, -CH 3SO 4ONO1234用途属于抗胆碱酯酶药。
拟胆碱药和抗胆碱药
（2） 毒蕈碱样作用拟胆碱药。如：氯醋甲胆碱：
+ CH3COOCHCH2N(CH3)3 .ClCH3
•拟胆碱药结构与活性关系：
（1） 乙酰胆碱分子中的三甲铵基阳离子头对拟胆碱活性是必 须的； （2） 主链上带有一个甲基侧链时，作用较为持久； （3） 酰基部分以乙酰基或氨甲酰基为最好； （4） 氮原子和氧原子间的距离以相隔二个碳原子为最合适。
1. 氯化氨甲酰胆碱
+ •结构：H2NCOOCH2CH2N(CH3)3 .Cl-
•又名：卡巴胆碱
HOCH2CH2Cl + N(CH3)3 + HOCH2CH2N(CH3)3 .Cl-
H2NCOCl
+ H2NCOOCH2CH2N(CH3)3 .Cl-
2. 硝酸匹鲁卡品 •结构：
H H C2H5 O O CH2 N N CH3 .HNO3
•化学名：6β-羟基莨菪醇-S-莨菪酸酯氢溴酸盐
二、合成抗胆碱药
•合成抗胆碱药分子设计时有两条原则：
（1） 分子中具有同乙酰胆碱相似的结构部分，使它能与受体 的活性部位相结合； （2） 分子中还应具有较大的“阻断基团”，通常是环状基团， 它能阻断乙酰胆碱的作用。
•合成抗M-胆碱药基本上可分为：季铵盐和叔胺二大 类。
（1） 利用抑制心血管的作用，治疗痉挛性血管病和阵发性心 动过速； （2） 利用收缩平滑肌的作用，用于手术后腹气胀与尿潴留；
（3） 利用收缩瞳孔括约肌和睫状肌，降低眼内压以治疗青光 眼； （4） 利用对横纹肌的兴奋作用以治疗重症肌无力。
一、直接作用于胆碱受体的拟胆碱药
•两种类型： （1） 完全拟胆碱药。如：氯化氨甲酰胆碱：
拟胆碱药和抗胆碱药
毛果芸香碱 烟碱
类 间接作用
易逆性 新斯的明
（抑制AchE ） 难逆性
有机磷酸酯类
一 、胆碱受体 激动药
AC
h
O
CH3
O
M胆碱受体激动 剂
毛果芸香碱
N+(CH3)3
结 构 改 造
①作用复杂 ②工具药
N胆碱受体激动 剂
烟碱（尼古丁）
胆 碱受体激 动药
硝酸毛果芸香碱
Pilocarpine Nitrate
溴新斯的明
【药理作用及临床应用】
① 兴奋骨骼肌：用于重症肌无力。 抑制AChE活性，ACh堆积，兴奋N2受体。 促进运动神经末梢释放ACh，兴奋N2受体 。 直接兴奋N2受体。
② 兴奋胃肠和膀胱平滑肌：用于手术后腹气胀和尿潴留 ③ 心脏抑制：用于阵发性室上性心动过速。
抑制AChE活性，减慢心率。
（ 一）易逆 性抗胆碱酯酶药
乙酸
(2E)抗AChE药的药理作用
ACh E
药物+ AChE
复合物（AChE失活
ACh 堆积 ） 与受体结合(M样、N样作
用)
（ 一）易逆 性抗胆碱酯酶药
溴新斯的明
Neostigmine Bromide
【化学稳定性】属季铵型生物碱，碱性较强，可与一元 酸形成稳定的盐。
（ 一）易逆 性抗胆碱酯酶药
拟胆碱药
拟 胆碱药
拟胆碱药 （Cholinergic Drugs） 是一类作用与乙酰胆碱相似的药物
拟胆碱药
胆碱受体激动药 抗胆碱酯酶药
拟 胆碱药分 类
拟胆碱药（cholinomimetic drugs）是一类作用 与 乙酰胆碱相似的药物
M、N-R激动药 Ach
药物化学-拟胆碱药和抗胆碱药
N CH3 N H O CH3 H O
.
HNO 3
硝酸盐的 鉴别反应
顺式构型 ，受热异构化内酯源自，易水解异毛果芸香碱，药效下降
毛果芸香酸，失去活性
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二、抗胆碱酯酶药 • 概念：
①抑制胆碱酯酶（AChE）将导致乙 酰胆碱的蓄积 ——延长并增强乙酰胆碱的 作用 ②属于间接拟胆碱药
结构与性质
CH2 CH2
+ COOCH 2CH2N(CH 3)3 + COOCH 2CH2N(CH 3)3
. 2Cl -. 2H2O
具有酯键，水溶液不稳定，易发生水解反应
19:46
19:46
• 阿托品的维他立（ Vitali ）反应 ——莨菪 酸的专属反应：
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一、平滑肌解痉药
• 合成的抗胆碱药
• 代表药：溴化丙安太林Propantheline Bromide 结构与性质
N+ O O
. Br _
O
酯键，与氢氧化钠试液煮沸 水解
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二、骨骼肌松弛药
• 氯化琥珀胆碱 Suxamethonium Chloride
胆碱酯酶水解乙酰胆碱的 过程及抗胆碱药的作用部位
19:46
抗胆碱酯酶 药作用部位
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二、抗胆碱酯酶药
• 分类:
可逆性抗胆碱酯酶药—溴新斯的明 不可逆性抗胆碱酯酶药及胆碱酶复 活剂—有机磷农药、碘解磷定
（一）、可逆性抗胆碱酯酶药
• 作用特点：
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药物与胆碱酯酶的结合可逆而不牢固，使酶暂时性失
+
CH3 + NaO C N + NaBr ONa CH3 -CO2 CH3 CH3
拟胆碱药和抗胆碱药
第六章拟胆碱药与抗胆碱药一 . 基本要求1．熟习拟胆碱药、抗胆碱药、拟肾上腺素药、组织胺H1受体结抗剂和局部麻醉药的发展和构造种类。
2．掌握代表药物的化学构造、命名、理化性质、体内代谢。
3．熟习各种药物的构造改造方法、构效关系、化学合成方法和药物作用的靶点。
二 . 教课内容1．掌握代表药物氯贝胆碱、溴新斯的明、硫酸阿托品氢溴酸山莨菪碱溴丙胺太林、右旋氯筒箭毒碱、肾上腺素、盐酸麻黄碱、沙丁胺醇、盐酸曲吡那敏、盐酸苯海拉明、马来酸氯苯那敏、盐酸赛庚啶、盐酸西替利嗪、阿司咪唑、盐酸普鲁卡因、盐酸利多卡因、盐酸达克罗宁的化学构造、命名、理化性质、体内代谢。
2．熟习上述代表药物的构造种类、构效关系和构造改造方法和化学合成方法。
三. 教课学时：3学时四 . 重点、难点和重点传着迷经和传出神经共同构成外周神经系统。
影响传出神经系统功能的药物依其药理作用的不同，传统上被分为四大类，即拟胆碱药、抗胆碱药、拟肾上腺素药和抗肾上腺素药。
抗肾上腺素药当前在临床上多用于治疗心血管系统疾病，所以抗肾上腺素药将在循环系统用药中介绍。
组织胺作为一种重要的神经化学递质，宽泛存在于哺乳动物的几乎所有组织中，发挥一系列复杂的生理功能。
迄今为止起码发现了 3 类组胺受体，并分别命名为 H1受体、 H2受体和 H3受体。
当前临床上使用的抗变态反响药主要为组胺H1受体拮抗剂，而抗溃疡药物主要为H2受体拮抗剂。
因为本书将抗溃疡药纳入消化系统用药，所以本章将介绍组胺H1受体拮抗剂。
局部麻醉药是一类重要的外周神经系统用药，本章将在第五章中介绍。
拟胆碱药Cholinergic Drugs 躯体神经、交感神经节前神经元和所有副交感神经的化学递质均为乙酰胆碱。
乙酰胆碱在突触前神经细胞内合成。
神经激动使之开释并作用于突触后膜上的乙酰胆碱受体，产奏效应。
以后，乙酰胆碱分子被乙酰胆碱酯酶催化水解为胆碱和乙酸而失活。
胆碱经主动再摄入返回突触前神经末梢，再为乙酰胆碱合成所用。
拟胆碱药和抗胆碱药
第五章拟胆碱药和抗胆碱药5.1 学习要求掌握胆碱受体激动剂的构效关系；乙酰胆碱酯酶抑制剂的作用机制及应用特点；硫酸阿托品的结构和性质特点；掌握典型药物氯贝胆碱、溴新斯的明以及溴丙胺太林的化学结构式、化学名称、理化性质和临床用途；熟悉胆碱能药物的分类；熟悉各类别胆碱能药物的结构特点以及临床作用特点，并能举例；熟悉软药的概念和原理，以及软药原理在新药研究与开发过程中的应用；了解毛果芸香碱的结构和用途；胆碱受体激动剂和乙酰胆碱酯酶抑制剂的发展和现状；M胆碱受体拮抗剂的发展以及莨菪类药物的构效关系；N胆碱受体拮抗剂的发展及结构类型。
5.2 内容简述胆碱能药物是一类作用于胆碱能神经系统、影响传出神经系统功能的重要药物。
胆碱能神经的主要递质为乙酰胆碱，在胆碱能神经末稍内完成生物合成，具有内源性生物活性。
由于不同的天然物质作用于乙酰胆碱受体会产生不同的生物活性，因此认为存在两种类型的胆碱能受体，即毒蕈碱样胆碱受体（简称M胆碱受体）和烟碱样胆碱受体（简称N胆碱受体），毒蕈碱和烟碱分别是M受体和N受体的典型激动剂。
人体神经系统神经生理学分类：一、胆碱能药物分类——拟胆碱药和抗胆碱药二、乙酰胆碱受体分型及其性质三、软药概念：软药是指一类本身有治疗作用或生物活性的化学实体，在体内起作用后，经预料的和可控制的代谢作用，转变为无活性和无毒性的化合物。
如苯磺阿曲库铵结构中季铵氮原子β位上有吸电子基团存在，在生理条件下即可发生非酶性的Hofmann消除反应，以及非特异性血浆酯酶催化的酯水解反应，生成均无神经肌肉阻断作用的代谢物，解决了其他类神经肌肉阻断剂的一大缺陷——蓄积中毒，成为比较安全的肌松药。
5.2.1 M胆碱受体激动剂的构效关系拟胆碱药物（包括直接作用和间接作用的拟胆碱药）在临床上主要用于手术后腹气胀、尿潴留；降低眼内压，治疗青光眼；缓解肌无力；治疗阿尔茨海默症及其它老年性痴呆；大部分胆碱受体激动剂还具有吗啡样镇痛作用等。
拟胆碱药与抗胆碱药结构与作用
拟胆碱药和抗胆碱药结构和作用
拟胆碱药和抗胆碱药结构和作用
1.完全拟胆碱药 氯化氨甲酰胆碱
NH2
CH3 COOCH2CH2N CH3
CH3
拟胆碱药和抗胆碱药结构和作用
• 作用与乙酰胆碱类似，结构中的氨甲酰基 使其不容易被胆碱酯酶破坏，因此作用比 乙酰胆碱持久，对胃肠道，泌尿道平滑肌 选择性较高，用于术后腹气胀，尿潴留， 由于不良反应多，且阿托品解毒差，已经 基本不用作全身用药。
C H 2O H CPh
H
拟胆碱药和抗胆碱药结构和作用
• 理化性质：无色结晶或白色结晶性粉末， 无臭，味苦，在水或乙醇中易溶，在乙醚 或氯仿中不溶 。
• 药理作用：平滑肌松弛，散瞳，有机磷农 药中毒解救。散瞳，升高眼内压，调节麻 痹。
• 应用：各种内脏绞痛，检查眼底等。
拟胆碱药和抗胆碱药结构和作用
OMgCl
HCl H2OC来自CH2CH2 NOMgCl
HCl
拟胆碱药和抗胆碱药结构和作用
派仑西平
O NH
N COCH2 N
N
CH3
拟胆碱药和抗胆碱药结构和作用
• 是含内酰胺的三环化合物，其结构与丙咪 嗪相似，结构中的酰胺和侧链酰基对M受体 具有高度选择性的重要因素。可以用于抑 制胃酸分泌，同时有H2受体拮抗的作用， 治疗胃溃疡
山莨菪碱
CH3 N
HO
H
O O H
C H 2O H
拟胆碱药和抗胆碱药结构和作用
• 是从茄科植物山莨菪根中提取得到的一种 生物碱的氢溴酸盐。药理作用与阿托品相 似， 具有解痉，降压，抑制腺体分泌等作 用
拟胆碱药和抗胆碱药结构和作用
• *通过对阿托品，山莨菪碱，东莨菪碱等颠 茄类生物碱的药理实验表明：分子中的氧 桥和羟基的存在，对中枢具有重要作用。 氧桥可以增强中枢作用，而羟基则减弱中 枢作用。 东莨菪碱〉樟柳碱〉山莨菪碱
拟胆碱药和抗胆碱药
3、乙酰基部分如果被修饰为氨基甲酸酯称为卡巴胆碱为强的 胆碱受体激动剂，具有毒蕈碱样和烟碱样作用，对乙酰胆碱酯 酶较乙酰胆碱稳定，可以口服，但由于它的吸收不稳定和显著 的烟碱样作用，临床仅用作治疗青光眼。
相关链接
胆碱能受体的类型与生理效应
胆碱能受体分为毒蕈碱型受体（简称M受体）和 烟碱型受体（简称N受体）两大类。
➢ M受体兴奋时，出现心脏抑制、血管扩张、（胃肠道、 支气管）平滑肌收缩、瞳孔缩小和汗腺分泌等。
➢ N受体又分为N1和N2受体，N1受体兴奋时，植物神经 节兴奋，肾上腺释放肾上腺素；N2受体兴奋时，骨骼 肌收缩。当中枢神经系统的M受体和N受体与乙酰胆碱 结合而兴奋时，则出现兴奋、不安、震颤，甚至惊厥。
胆碱受体激动剂
类型
胆碱受体激动剂分为M胆碱受体激动剂和N胆碱受体激动 剂，是分别模拟乙酰胆碱与胆碱能受体结合而产生生理活性， 是基于对乙酰胆碱的结构改造发现的。
H3C
CH3 N+ CH2
CH3
O CH2 O C
乙酰胆碱
CH3
因为乙酰胆碱对所有的胆碱能受体部位无选择性，导致产 生广泛的不良反应，且性质不稳定，所以无临床实用价值， 不能成为治疗药物。
相关链接
乙酰胆碱的结构修饰
CH3
O
H3C N+ CH2 CH2 O C CH3
CH3
乙酰胆碱
通过对乙酰胆碱分子结构中季铵基部分、乙酰基部
分及连结季铵和酯基的中间亚乙基键均进行了结构修饰，
发展了用于临床的M胆碱受体激动剂。
课堂活动
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胆碱酯类M受体激动剂
氯贝胆碱 Bethanechol Chloride
勇于开始，才能找到成 功的路
（±）-2-[(Aminocarbonyl)oxy]-N,N,Ntrimethyl-1-propanaminium chloride
乙酰胆碱结构改造
• ACh对所有胆碱能受体部位无选择性，导致产生副 作用。
天然茄科生物碱类及其半合成类似物 合成M受体拮抗剂
茄科生物碱类M受体拮抗剂
阿托品 Atropine
山莨菪碱 Anisodamine
东莨菪碱 Scopolamine
樟柳碱 Anisodine
硫酸阿托品 Atropine Sulphate
托品（莨菪醇） 托品酸（莨菪酸）
稳定性（碱性易水解）
酯
代谢
氨基醚类
将X去掉且R3为OH
氨基醇类
将X去掉且R3为H，R1为酚苯基 氨基酚类
X是酰胺或将X去掉且R3为甲酰胺，氨基酰胺类
格隆溴铵 托特罗定 托吡卡胺
奥芬那君 丙环定 异丙碘铵
合成M受体拮抗剂的构效关系
勇于开始，才能找到成
4、氨基部分通常为季铵盐或功叔的胺路 结构。R4、R5通常 以甲基、乙基或异丙基等较小的烷基为好。N上取 代基也可形成杂环。
软药原理，加速药物代谢
Hofmann消除反应
生物碱类N受体拮抗剂的优化
以分子内对称的含四氢异喹啉的双季铵结构为母 体，在季铵氮原子的位上引入吸电子的酯基
勇于开始，才能找到成 功的路
苯磺阿曲库铵 Atracurium Besylate
避免了对肝、肾代谢的依赖性，解决了其它神经肌肉阻断剂 应用中的一大缺陷－蓄积中毒问题。其非去极化型肌松作用 强度约为d-Tubocurarine Chloride的1.5倍，起效快（1~2 min），维持时间短（约半小时），不影响心、肝、功能 ，无蓄积性，是比较安全的肌松药。
卡巴拉汀 Rivastigmine
第三节 M受体拮抗剂 muscarinic receptor antagonists
可逆性阻断节后胆碱能神经支配的效 应器上的M受体，呈现抑制腺体（唾 液腺、汗腺、胃液）分泌，散大瞳孔 ，加速心律，松弛支气管和胃肠道平 滑肌等作用。临床用于治疗消化性溃 疡、散瞳、平滑肌痉挛导致的内脏绞 痛等。
拟胆碱药和抗胆碱药
2020年4月28日星期二
拟胆碱药和抗胆碱药
Cholinergic and Anticholinergic Drugs
1. M受体激动剂 2. 乙酰胆碱酯酶抑制剂 3. M受体拮抗剂 4. N受体拮抗剂
第一节 M受体激动剂 muscarinic receptor agonists
第四节 N受体拮抗剂 nicotinic receptor antagonists
N受体的结构及功能 神经节阻断剂，在交感和副交感神经节选择性
拮抗N1受体，阻断神经冲动在神经节中的传递 ，主要呈现降低血压的作用，现多被其他降压 药取代。
神经肌肉阻断剂，与骨骼肌神经肌肉接头处的 运动终板膜上的N2受体结合，阻断神经冲动在 神经肌肉接头处的传递，导致骨骼肌松弛。临 床用作麻醉辅助药。
• ACh为季铵结构，不易透过生物膜，因此生物利用 度极低。
• ACh化学稳定性较差，在水溶液、胃肠道和血液中 均易被水解或胆碱酯酶催化水解，失去活性。
胆碱酯类M受体激动剂的构效关系
五原子规则 氨甲酰基取代使酯键稳定
胆碱酯类M受体激动剂
名称 乙酰胆碱 Acetylcholine
醋甲胆碱 Methacholine
神经肌肉阻断剂
neuromuscular blocking agents
去极化型（depolarizing）肌松药与N2受体结合 并激动受体，使终板膜及邻近肌细胞膜长时间 去极化，阻断神经冲动的传递，导致骨骼肌松 弛。
非去极化型（nondepolarizing）肌松药和乙酰 胆碱竞争，与N2受体结合，因无内在活性，不 能激活受体，但是又阻断了乙酰胆碱与N2受体 的结合及去极化作用，使骨骼肌松弛，因此又 称为竞争性肌松药。可给予抗胆碱酯酶药逆转 。
勇于开始，才能找到成
2、R3可以是H，OH，CH2OH功或的路CONH2。由于R3为 O强H，或比CHR23O为HH时时，抗可胆通碱过活形性成强氢，键所使以与大受多体数结M合受增 体强效拮抗剂的R3为OH。
合成M受体拮抗剂的构效关系
3、X是酯键-COO-
勇于开始，才能找到成
功的路 氨基醇酯类
X是-O-
卡巴胆碱 Carbachol 氯贝胆碱 Bethanechol
结构式
临床应用
—
口腔粘膜干燥症； 支气管哮喘诊断剂
青光眼；缩瞳
腹气胀；尿潴留
氯贝胆碱的手性
勇于开始，才能找到成 功的路
S-异构体的活性大大高于R-异构体
生物碱类M受体激动剂
名称
结构式
临床应用
毒蕈碱
—
Muscarine
毛果芸香碱 Pilocarpine
Neostigmine Bromide的代谢
主要代谢物是酯水解产物溴化3-羟基苯基三甲 铵，具有与Neostigmine相似但较弱的活性
勇于开始，才能找到成 功的路
Neostigmine与乙酰胆碱酯酶的相互作用过程
Neostigmine Bromide的发现
Neostigmine Bromide同型药物
• 临床上第一个非去极 化型肌松药，作用较 强，但毒副作用大， 已少用。现制成注射 液用于腹部外科手术 。
勇于开始，才能找到成 功的路
氯筒箭毒碱 Tubocurarine Chloride
• 有两个手性中心（a和b）， 有活性的右旋体a为S-构型，b 为R-构型，a和b上的各一个 氢原子互呈反式。
M受体激动剂的临床应用
M样作用：引起心肌收缩力减弱，心率减慢 ；消化道、呼吸道及其他脏器平滑肌收缩； 动脉血管平滑肌松弛，血管舒张，但大剂量 又可使静脉血管收缩；腺体分泌增加。
M受体激动剂属于直接作用于胆碱受体的拟 胆碱药。
M受体激动剂主要用于手术后腹气涨；降低 眼内压，治疗青光眼；治疗阿尔茨海默症； 大部分胆碱受体激动剂还具有吗啡样镇痛作 用，可用于止痛。
• Propantheline中枢副作用小，外周抗M胆碱作用与Atropine类 似，及弱的神经节阻断作用。特点是对胃肠道平滑肌有选择 性，主要用于胃肠道痉挛和胃及十二指肠溃疡的治疗。
Synthesis of Propantheline Bromide
M受体亚型选择性拮抗剂
哌仑西平 Pirenzepine 替仑西平 Telenzepine M1，M4，胃及十二指肠溃疡，慢性阻塞性支气管炎
• 分子中芳香环系对四氢异喹 啉环平面呈垂直取向，整个 分子呈折叠构象。
• 甲基化得到的双季铵结构， 作用强于单季铵9倍。两个季 铵氮原子间隔10~12个碳原子 是活性必需的。
勇于开始，才能找到成 功的路
生物碱类N受体拮抗剂的优化
目的：保持或强化活性，降低毒性 保留药效结构
双季铵结构 两个季铵氮原子间相隔10~12个原子 季铵氮原子上有较大取代基团 含有苄基四氢异喹啉结构
1、R1和R2部分为较大基团，功的通路过疏水性力或范德 华力与M受体结合，阻碍乙酰胆碱与受体的接近 和结合。当R1和R2为碳环或杂环时，可产生强的 拮抗活性，尤其两个环不一样时活性更好。R1和 R2也可以稠合成三元氧蒽环。但环状基团不能过 大，如R1和R2为萘基时则无活性。
合成M受体拮抗剂的构效关系
鉴别反应（托品酸Vitali反应
）
托品Tropine的立体化学
托烷（莨菪烷）Tropane 有两个手性碳原子C-1和C-5， 但由于内消旋而无旋光性。 托品有3勇个于手开始性，碳才原能找子到C成-1、C-3 和C-5，功由的于路 内消旋也无旋光性。
椅式构象
船式构象
托品酸的立体化学
• 天然：S-(-)-托品酸 • 托品酸在分离提取过程中极易发生
溴新斯的明 Neostigmine Bromide 溴吡斯的明 Pyridostigmine Bromide 苄吡溴铵 Benzpyrinium Bromide
地美溴铵 Demecarium Bromide
非经典的抗胆碱酯酶药--抗AD药 （不是胆碱酯酶的底物）
他克林 Tacrine
多奈哌齐 Donepezil
山莨菪碱 Anisodamine
Atropine的半合成类似物
Scopolamine的半合成类似物
M1，M3，长效吸入剂 支气管 胃肠道
合成M受体拮抗剂
勇于开始，才能找到成 功的路
药效基本结构：氨基乙醇酯 酰基上的大基团：阻断M受体功能
合成M受体拮抗剂的结构通式
合成M受体拮抗剂的构效关系
勇于开始，才能找到成
可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂 不可（难）逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂 乙酰胆碱酯酶复活剂
乙酰胆碱的生物合成及降解
乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制
ACh-AChE 可逆复合物
乙酰化酶
游离酶
广义碱催化乙 酰化酶的水解
乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制
可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂
生物碱类：毒扁豆碱 季铵类：溴新斯的明 叔胺类：盐酸多奈哌齐 其他类
M受体的结构及功能 M受体激动剂的临床应用 胆碱酯类M受体激动剂 生物碱类M受体激动剂 选择性M受体亚型激动剂
乙酰胆碱受体的分类
勇于开始，才能找到成 功的路
• M受体：M1，M2，M3，M4，M5 • N受体：N1，N2
ACh与M1受体相互作用模式俯视图
M受体上与乙酰胆碱季铵阳离子结合的负离子位点Asp105 位于第三跨膜区，与酰基相互作用的Thr189位于第五跨膜 区，与乙基桥相互作用的Tyr381位于第六跨膜区。