常用质子泵抑制剂的不良反应综述

第37卷2013年第4期黑龙江医学H E I L O N G J I A N G M E D I C A L J O U R N A LV01．37，N o．4A pr．2013301临床用药常用质子泵抑制剂的不良反应综述陈翠(广西北海市卫生学校附属医院药剂科，广西北海536100)摘要：目的对质子泵抑制剂的不良反应相关文献报道进行综述，揭示其不良反应的种类及对人体系统造成的损害，为临床安全用药提供参考。

方法搜集整理2006～2012年国内外公开发表的有关质子泵抑制剂的不良反应医药期刊文献及资料。

结果质子泵抑制剂的不良反应累及包括消化、免疫、血液、神经、泌尿等多个器官系统，临床表现复杂多样。

结论临床应高度重视质子泵抑制剂不良反应的危害性，科学规避用药风险，确保用药安全合理。

关键词：质子泵抑制剂；药品不良反应；综述doi：10．3969／j．i ssn．1004—5775．2013．04．032学科分类代码：350中图分类号：R917文献标识码：A质子泵抑制剂(PPI)被认为是一种相对安全、药品不良反应(A D R)小的药物。

但近年来，随着PPI如奥美拉唑(O M E)、兰索拉唑、泮托拉唑(PT Z)、雷贝拉唑(R PZ)、埃索美拉唑(E SO)在治疗酸相关性疾病领域的广泛应用，其各种A D R的报道不断增多，严重的可危及生命。

本文拟对国内外有关PPI所致的A D R的文献报道综述如下，以引起临床足够重视。

1消化系统A D R1．1胃肠道反应胃肠道反应是PPI最常见的A D R，主要表现为腹痛、腹泻、腹胀、便秘、恶心、呕吐等，发生率为1％～4％，一般无需停药或停药后可自行缓解，个别严重者需对症治疗。

据文献…报道，兰索拉唑引起的腹泻较为突出，PT Z次之，腹泻的原因可能是PPI抑制了结肠泵，使结肠pH值升高，进而影响胆盐的溶解性，导致腹泻。

1．2肝损害PPI主要通过肝脏P450酶系统代谢，对肝脏有一定的毒性。

轻者表现血清A ST、A L T、胆红素等一过性升高，停药后可恢复，严重的可引起急性暴发性肝炎。

据国外报道，服用O M E后，人P450L A2免疫活性蛋白及P450LA l酶的活性显著增高，可引发严重暴发性肝衰竭。

王华光等旧1报道1例54岁女性口服E SO20m g，约1．5月后出现巩膜黄染伴皮肤瘙痒，转氨酶和胆红素显著升高，经1周的保肝对症治疗才逐渐恢复正常。

因此，肝功能异常者应慎用。

1．3胃嗜铬细胞增生和类瘤的形成长期服用PPI可抑制胃酸分泌，致胃内细菌过度生长，促进胃内亚硝酸盐合成和胃泌素升高，引起胃嗜铬细胞增生和类瘤的形成。

王建民等旧1报道1例53岁女患在静脉滴注O M E12d后胃镜检查发现类瘤，停药后消失。

建议长期服用者，每年进行胃镜检查一次，防止类瘤形成H J。

2免疫系统A D R2．1过敏反应使用PPI可出现多种过敏症状，常见有皮疹、红斑及全身瘙痒，少见荨麻疹、疱疹及皮肤过敏性水肿，严重的可引起急性弥漫性表皮坏死及过敏性休克。

王荔等"o报道l例4l岁男患者连续2d静脉滴注PT Z约10m i n后出现寒战高热、全身紫绀、呼吸困难、手脚冰凉伴全身肌张无力，立即停止输液给予吸氧、异丙嗪、地塞米松治疗后症状明显缓解。

H ea t on N．R等和R evuzJ也先后报道由兰索拉唑引起的致死性中毒性表皮坏死症各1例；还有报道PPI间可能存在交叉过敏反应，临床应用此类药物时要注意观察。

2．2自身免疫性疾病PPI长期使用可能改变某些激素水平，诱导包括自身免疫性抗体在内的蛋白质合成，可能导致多关节炎、自身免疫综合征等。

有文献M o报道l例62岁患家族性包涵体肌病伴严重反流性食管炎的男性，每天服O M E20m g，2周后诱发红斑狼疮综合征。

第37卷3022013年第4期黑龙江医学H E I L O N G J I A N G M ED I C A LJ O U R N A LV01．37．N o．4A pr．20133神经系统A D R3．1中枢神经症状服用PPI后少数患者出现头疼、头晕、耳鸣、乏力、嗜睡、失眠、焦虑、抑郁、指端麻木等症状，严重者引发共济失调、神经精神错乱(发生率约1％)。

许元等一1报告2例男患者静注O M E后出现烦躁、易怒、多语、失控、幻觉等精神症状，停用O M E2～3d后上述症状消失；龙恩武【81报道1例43岁男患者服用R PZ10m g／d，第8d出现感觉迟钝、神志恍惚、口齿不清、听力下降、复视震颤等精神症状，停药后异常表现消失。

由于O M E和R PZ易使人产生幻觉，PPI被列入最易引发幻觉的十类药物之一。

3．2视力损害PPI中R PZ致视力障碍发生率最高，O M E次之，轻者视力下降、视物模糊、视野缩小等，停药可自行恢复，严重者可能出现不可逆转的失明。

研究者认为，PPI因抑制H+一k+一A TP酶，降低细胞内pH值，导致视网膜血管收缩或萎缩，进而影响视力，严重可致盲。

20世纪90年代德国布莱梅监控中心收到过9例与PPI有关的视力损伤病例，其中4例致盲。

陈慧归1报道1例44岁男患者口服O M E 20m g／d，次日致双视力下降，停用O M E后患者视力逐日好转。

4泌尿系统A D R研究者认为，PPI所致急性间质性肾炎(A I N)是PH的类反应，发病可能与特异性细胞免疫介导的反应有关，与用药剂量、患者年龄、性别无关。

其损害肾脏主要表现在腰部不适、发热、嗜睡、血肌酐及尿素氮升高、血尿、蛋白尿和尿闭，严重的引起A I N，最后导致急性肾衰竭。

据雷招宝等¨训不完全统计，到目前为止国外文献报道总病例数不会少于250例，而国内P PI致A I N的报告仅6例，其中O M E 所致A I N最多，至少200例。

P PI所致的A I N虽然罕见，但后果很严重，约1％～3％的急性肾功能损伤是源于急性间质性肾炎。

临床应用PPI一旦出现上述症状或体征，应立即停药观察。

5运动系统A D RPPI可诱发各类肌病包括肌无力、肌痛、肌炎、多肌炎等，甚至出现严重的横纹肌溶解，尤其与他汀类药联用更易发生。

D a vi d等人的统计分析结果显示：868例肌病病人中有292例与PPI有关，其中O M E l68例，F17_55例，E S025例，兰索拉唑23例，R PZ21例。

PT Z及E SO分别引起肌酸磷酸激酶(CPK)升高23例、7例，肌无力14例、7例，横纹肌溶解症12例、8例，肌病2例、2例，肌炎3例、l例和多肌炎l例、0例。

292例肌病(排除肌痛)中有69例停用PPI后，病情恢复；15例再次用药肌病再现；1例在不同阶段分别服用兰索拉唑、ESO和R PZ 后，均出现肌痛和肌无力症状；在35例横纹肌溶解症病例中，9例是发生在用药的第1w，3例是发生在用药14d一3个月；12例同时服用了H M G—C oA 还原酶抑制剂。

6血液系统A D R主要表现为溶血性贫血、白细胞减少、血小板减少、粒细胞缺乏和全血细胞减少症。

李旭梅等¨1]报道1例30岁男患者静滴O M E40m g+N S 100m l／d，2d后出现白细胞、中性粒细胞均不同程度进行性下降，停用O M E，给予升白细胞药物治疗后均逐步恢复正常。

曾忠荣等[121报道100例使用注射用PTZ的患者，白细胞、粒细胞减少发生率为15％；祝锡聪u到报道长期服用ESO的患者出现血清铁、维生素B12、白细胞等下降，发生率为1．5％～2．3％。

因此，使用PPI时一定要定期进行血常规检查，如出现上述症状，及时停药，进行对症治疗。

7内分泌和生殖系统A D R一般少见，O M E报道相对较多。

女性表现月经紊乱、量多且延期；男性表现性功能异常、乳腺增生、乳房增大等，一般停药后7～14d症状会消失。

黄跃¨4o报道服用O M E20～40m g／d致阳痿、乳房增大各15例，平均用药时间分别为4d和2．9W。

8循环系统A D RPPI可引起心绞痛、心悸、胸闷、心律失常、束支传导阻滞、高血压等。

出现上述症状一般要及时停药，进行抢救。

孙成栋等u纠报道2例患者使用O M E后出现心率加快、心悸，停药后次日未发现不适。

另王津文也曾报道1例静脉注射O M E诱发心绞痛病例。

9呼吸系统A D RPPI致呼吸系统A D R罕见。

兰索拉唑偶会产生咽炎、鼻炎、咳嗽、流感样症状。

孙彩青等【l副报道了1例十二指肠球部溃疡患者服用O M E2d后开始出现咳嗽，并逐日加重，呈阵发性剧烈干咳，夜间明显伴少量白色黏痰，4d后还伴有哮喘，给予抗生素治疗未见好转，停O M E6d后，咳嗽停止。

10低镁血症临床2006年就认识到PP I治疗1年内即可引第37卷2013年第4期黑龙江医学H E I L O N G JI A N G M ED I C A L J O U R N A LV01．37，N o．4A pL2013303起低镁血症，似乎也属于PPI的类反应之一。

2011年3月2日，美国食品和药品管理局(FD A)向公众发布信息，警示如长期使用PPI可导致血液中镁含量降低，引起低镁血症【17J。

轻者表现恶心、呕吐、厌食及神经衰弱，严重时常发生如纤维颤动、共济失调、抽搐和强直、眼球震颤、反射亢进等神经肌肉及行为异常；同时，H oom等研究显示严重的低镁血症可伴低血钙、低血钾等。

因此，患者在使用PPI 治疗时出现难以解释的低镁血症、低血钙、低血钾或相关症状时，应警惕PPI引起的A D R。

11增加骨质疏松及髋骨骨折的风险文献u刮报道，长期(≥1年)特别是高剂量使用PPI，会增加骨质疏松发生的危险，且与药物剂量和疗程呈正相关，PP I治疗>5年会使骨质疏松发生的危险性增加1．62倍，>7年会使骨质疏松性髋关节骨折的危险增加4．55倍，而6～12个月的PPI治疗会增加患骨质疏松和骨折的危险。

这可能与PPI 抑制胃酸使钙吸收减少有关，建议有髋骨骨折风险的患者慎用或使用最低有效剂量的PPI，尤其老年患者还应补充足量钙和维生素D。

12增加感染风险正常胃酸pH值为0．9—1．8，是抑制病原体入侵的一个重要屏障。

长期使用PPI的人群，胃内pH升高，当pH值>4时，原有的正常胃酸防御屏障被破坏，导致医源性微生物过度繁殖。

有研究表明，梭状芽孢杆菌引起的胃肠道感染性腹泻与使用PPI相关。

13其他A D R此外尚有O M E致口腔溃疡、严重脱发、消化道出血、急性尿潴留、发热、关节痛，及PTZ致急性胰腺炎、脱发等罕见报道。

综上所述，PPI引起的A D R呈现多样化，几乎累及身体各个器官系统，虽然大多数较轻，停药后可逐渐恢复，较重的及时停药和采取对症措施进行治疗后也都能恢复正常，但有的如过敏性休克、暴发性肝衰竭等可危及生命。