造血干细胞移植后的心力衰竭

５
Ｈｇ（１
ｍｍ
Ｈｇ＝０．１３３
ｋＰａ）、ＬＶＥＦ小于５０％或合并未
控制的心律失常的患者移植后心脏事件的发生风险较高，不 建议移植‘”：。而２００４年Ｓａ（：ｃａＭｉ等”。提出了自体移植前 的心脏评估流程：第一步为临床评估，包括与呼吸困难、胸 痛、心悸及晕厥有关的临床检查，以及心电图、胸片及肾功能 评估；对于通过第一步评估的患者，接受第二步评估，包括超
ｍｇ／ｍ２和≥３５０ ｒａｇ／ｍ２的患者中，ＨＦ风险分别增加９．９倍
ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｉ．ｉｓｓｎ．０５７８—１４２６．２０１３．０１．０２４
基金项目：国家自然科学基金（３０９７１２９２）；国家８６３计划项目
（２０１
１
ＡＡ０２０１０５）
作者单位：１０００４４北京大学人民医院北京大学血液病研究所 通信作者：黄晓军，Ｅｍａｉｌ：ｈｕａｎｇｘｉａｏｊｕｎ＠ｂｊｌ］］Ｕ．ｅｄｕ．ｆｑｑ
＋３５
（３）移植前相对心动过速：Ｓａｋａｔａ—Ｙａｎａｇｉｍｏｔｏ等。４。建议 用心率一体温指数（ＨＲ—ＢＴ ｉｎｄｅｘ）来定义相对心动过速，公式 为ＨＲ—ＢＴ（次／ｒａｉｎ）＝ＨＲ（次／ｍｉｎ）一［８０＋（ＢＴ（℃）一３７）
Ｘ
２０］。研究发现，该指数升高者移植后ＨＦ的发生比例明
显升高（３７．５％比７．２％，Ｐ＝０．０２４），作者提出该指数升高 反映移植前心脏储备功能下降。 （４）移植前左室射血分数（ＬＶＥＦ）：关于移植前ＩＮＥＦ与 移植后ＨＦ的关系尚有争议？有研究发现移植前ＬＶＥＦ＜ ５０％一５５％与移植后ＨＦ的发生独立相关。ｏ”；但是在 Ｈｅｒｔｅｎｓｔｅｉｎ等。２。的研究中，虽然移植前ＬＶＥＦ下降的情况在 ＨＦ患者中更常见，但在ＬＶＥＦ小于５０％的患者中并未发生 移植后ＨＦ；而Ｌｅｈｍａｎｎ等。９ｌ和Ｓａｋａｔａ—Ｙａｎａｇｉｍｏｔｏ等。４ｌ的研 究则未发现移植前ＬＶＥＦ下降与移植后ＨＦ的发生相关。 （５）移植前心血管疾病危险因素：Ａｒｍｅｎｉａｎ等…。的研究 发现，ＨＦ组患者移植前高血压、糖尿病、肾功能不全、慢性肺 病及甲状腺疾病的比例与对照组相似。目前尚未发现移植 前心血管疾病危险因素与移植后ＨＦ的发生相关。 （６）干细胞来源：Ｓａｋａｔａ—Ｙａｎａｇｉｍｏｔｏ
４
ｄ）。而Ａｒｍｅｎｉａｎ等‘副对１２４４例患者进行的队列研究
发现，ＨＦ的发生风险随移植后存活时问的延长而增加，移植 后５年、１０年、１５年ＨＦ的累积发生率分别为（４．８± ０．６）％、（６．８±０．８）％、（９．１±１．０）％，与年龄及性别匹配 的正常人群相比，移植后患者ＨＦ的风险增加４．５倍。 二、移植后ＨＦ的危险因素 １．移植前特征： （１）性别：有研究发现，女性患者更容易于移植后罹患 ＨＦ。Ａｒｍｅｎｉａｎ等。８１报道，女性患者移植后５年、１０年、１５年 ＨＦ的累积发生率分别为７．６％、９．４％、１２．１％，远高于男性 的２．７％、５．０％、６．７％（Ｐ＜０．叭）。原因可能为在相同体表 面积下女性体内脂肪比例较高，而绝大部分蒽环类药物在脂 肪组织的浓度较低，这就导致非脂肪组织（如心肌）中化疗 药物浓度较高，心肌毒性事件更常见。 （２）移植时年龄：在Ｓａｋａｔａ—Ｙａｎａｇｉｍｏｔｏ等４ １的研究中并 未观察到移植时年龄与移植后ＨＦ发生的关系，但该研究中 ＨＦ患者的例数较少，数据的说服力有限。在近期大规模的 队列研究中发现，ＨＦ组患者不仅平均年龄高于对照组 （４６．５岁【：Ｌ４３．３岁，Ｐ＝０．０３），而且４５岁以上患者的比例也 明显高于对照组（６０．２％比４７．７％，Ｐ＝０．０５）…。由于高龄 患者心脏储备功能下降，对化疗药物及移植后并发症的耐受 性下降，故移植后ＨＦ的发生风险—１）的升高Ｇｏｔｔｄｉｅｎｅｒ等。６‘对３２例 接受高剂量环磷酰胺预处理方案（＞１８０
ｍｇ・ｋｇ ・ｄ～，
持续≥４ ｄ）的患者的研究发现，９例（２８％）患者在用药后的 ３周内出现ＨＦ。Ｇｏｌｔｔｂｅｒｇ等５。报道，预处理方案中环磷酰胺 剂量＞１．５５ ｍｇ・ｎｌ一・ｄ“的患者移植后ＨＦ的发生率明显 升高（２５％比３％，Ｐ＜０．０２５）。 移植前化疗疗程：移植前接受多疗程化疗也被认为与移 植后ＨＦ相关”。Ａｒｍｅｎｉａｎ等…发现ＨＦ组患者移植前化 疗疗程明显多于对照组（８．６比４．９，Ｐ＜０．０１），且多疗程化 疗是移植后ＨＦ的独立危险因素。更多的化疗疗程意味着 更高的化疗药物累积剂量以及更多种类化疗药物的暴露： 除了上文提到的蒽环类和环磷酰胺外，阿糖胞苷。”。…、依托 泊苷““等常见化疗药物均有导致心脏毒性事件的报道。在 反复的化疗药物暴露中，亚临床的心肌损伤可能早已存在， 此类患者的心脏对预处理及移植后并发症更脆弱。圉此移 植前接受多疗程化疗的患者移植后ＨＦ的风险增高。 （２）全身放疗（ＴＢｌ）：Ｕｄｅｒｚｏ等”对１６２例儿童的研究 发现，ＴＢＩ及ＴＢＩ合并蒽环类药物均与移植后心功能下降相 关（分别为Ｐ＝０．０４和Ｐ＝０．００４），但在其他研究中并未观 察到ＴＢＩ与移植后ＨＦ的发生相关４’…Ｊ。 （３）移植相关并发症：目前关于移植相关并发症，如 ＧＶＨＤ与移植后ＨＦ关系的研究不多。在Ａｒｍｅｎｉａｎ等。“”的 研究中并未观察到ＧＶＨＤ与移植后ＨＦ的发生相关，但由于 其研究中接受异基网造血干细胞移植的患者例数较少（ｎ＝ Ｊ９），很难进一步评估ＧＶＨＤ与移植后ＨＦ的关系。在我们 的研究中，共有４２例接受异基因造血干细胞移植的患者移 植后发生ＨＦ，严重急性ＧＶＨＤ与移植后ＨＦ的发生显著相 关”。：有不同理论或许能解释ＧＶＨＤ与移植后ＨＦ的关 系：①心脏ＧＶＨＤ：Ｇｉｌｍａｎ等、“ｊ报道１例患者移植后出现全 心脏阻滞，给予强烈免疫抑制治疗１周后缓解；而 Ｐｌａｔｚｂｅｃｋｅｒ等”…报道１例患者在出现Ⅲ度皮肤ＧＶＨＤ的
＞１ １ Ｈｉｍ ｍｍ
Ｈｇ；②右房压力
Ｈｇ，心脏指数（ＣＩ）＜２．１
Ｌ・ｍｉｎ‘。・ｍ～；
ｎｌｎｌ
③ＬＶＥＦ＜５０％；④肺毛细血管楔压（ＰＣＷ）＞１６ 中ＬＶＥＦ＜３０％或ＰＣＷ＞２０
ｍ１１１
Ｈｇ。其
Ｈｇ的患者为极高危？但Ｅ
述筛选标准主要针对自身免疫病（如多发性硬化、系统性硬 化）的患者，目前尚缺乏血液肿瘤患者造血干细胞移植的ＨＦ 风险筛选流程，我们建议对于具备上述列出的危险冈素的患 者，均需高度警惕其移植后ＨＦ的发生： ２．药物预防：目前未见使用药物预防移植后ＨＦ的报 道，但一些在化疗患者中进行的临床试验或许可以给我们提 供经验。Ｓｉｌｂｅｒ等、”在１３５例曾接受蒽环类药物治疗的儿 童中进行的随机双肓对照研究发现，ｍ管紧张素转化酶抑制 剂（依那普利）可以降低左室舒张末期室壁压力，研究过程 中共有７例患者出现心功能下降，其中安慰剂组６例，依那 普利组１例（Ｐ＝０．０５９），依那普利组低血压和疲劳的发生 明显多于安慰剂组。但Ｌｉｐｓｈｕｈｚ等，一发现，对于蒽环类药 物治疗后已经出现ＨＦ的患者，依那普利仅能带来一过性的 左室结构和功能的改善。这就提示，对于有移植后ＨＦ危险 闪素的患者，在ＨＦ发生前就应该给予预防性的药物干预 （如依那普利），但这尚需进一步的研究证实。
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生堡凼型苤壹！！！！生！旦箜ｉ！鲞笠！塑￡！ｉ！』！！！！婴丛型：』塑！！型！！！！：ｙ塑：ｉ！：№：！
．综述．
造血干细胞移植后的心力衰竭
莫晓冬黄晓军
造血干细胞移植是血液恶性肿瘤最有效的治疗手段之 一，随着移植技术的发展，许多患者获得了长期缓解乃至根 治。但随着患者无血液病生存的延长，移植过程带来的脏器 损伤成为影响患者生存及生活质量的重要因素，其中心力衰 竭（ＨＦ）就是最严重的并发症之一。但目前关于造血干细胞 移植后ＨＦ的研究并不多，我们就发病情况、危险因素、预后 及预防对移植后ＨＦ作一综述。 一、发病情况 早期研究报道的移植后ＨＦ的发生情况差别较大 （２％～２８％）Ｈ…。２００１年，Ｍｕｒｄｖｃｈ和Ｗｅｉｓｄｏｒｆ＂。对１９７７ 年至１９９７年在明尼苏达中心行造血干细胞移植的２８２１例 患者进行回顾性研究发现，仅１１例患者出现移植后ＨＦ （０．４％），发生时间为移植前第６天至移植后第３５天（一６～
五、总结
ｄ后出现急性ＨＦ，尸检结果发现心肌中供者ＣＤ；淋巴细
胞弥漫浸润。也有研究发现，ＧＶＨＤ中激活的Ｔ细胞会对血 管内皮产生攻击‘”。，这就提示心ｍ管系统可能是ＧＶＨＤ的 潜在靶器官；②细胞因子风暴：严熏的ＧＶＨＤ等会导致体内 细胞因子，尤其是ＴＮＦａ水平的明显升高”‘２’，Ｉ面ＴＮＦｅｔ已 经证明与ＨＦ的发生及不良预后相关”。２”。故对于移植后 罹患严重ＧＶＨＤ的患者，ＨＦ的发生风险升高。 （４）移植后心血管疾病危险因素：有研究报道，移植后 高血压、糖尿病的发生风险升高（２９１。Ａｒｍｅｎｉａｎ等：…Ｉ发现， ＨＦ组患者移植后高血压、糖尿病、肾功能不全、慢性肺病的 比例均明显高于对照组，具有２种以上心ｍ管疾病危险冈素
ｒａｇ／ｍ２
Ｌ扎“。”一。蒽环类药物的心脏毒性是剂量依赖的，与
其产生的活性氧以及具有心脏毒性的代谢产物对心肌的直 接损伤有关。有研究中发现，移植前蒽环类药物累积剂量大 是移植后ＨＦ的独立危险因素”‘４‘…ｊ。在Ａｒｍｅｎｉａｎ等…的研 究中发现，蒽环类药物累积剂量在１５０～２４９ ｍｇ／ｍ２时移植 后ＨＦ的风险即出现明显升高（ＯＲ＝３．５），而在２５０～３４９
声心动图及２４ ｈ动态心电图检查。对于第二步评估中出现
显著异常的患者（如ＩＮＥＦ＜５０％，或室性期前收缩＞１００ 次／ｈ、非持续性室性心动过速、心房颤动持续＞３０ ｍｉｎ、Ⅱ～ Ⅲ度房室传导阻滞等），需要接受第三步右心导管检查，以确 定是否存在肺动脉高压。通过三步检查，符合以下条件的患 者为高危：①静息平均肺动脉压力＞２５
（４∥ｍ２）８ ｈ后即可检测出血肌钙蛋白（ＴＮＩ），Ｂ型利钠肽
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的患者ＨＦ的风险是对照组的４．３倍。而且心血管疾病危 险因素会放大移植前高剂量葸环类药物暴露对移植后ＨＦ 的影响，在接受了高剂量蒽环类化疗的患者中，移植后合并 高血压者ＨＦ风险增加３５倍，合并糖尿病者ＨＦ风险增加２７ 倍…。因此，对于移植后长期存活的患者，控制心血管疾病 危险因素是预防ＨＦ的重要措施。 三、移植后ＨＦ的预后 虽然移植后ＨＦ的发生率不高，但预后较差。在 Ｇｏｌｄｂｅｒｇ等。“的研究中，移植后ＨＦ的病死率高达４３％；而 在Ｍｕｒｄｙｃｈ等。…的研究中，１１例ＨＦ患者全部死亡（１００％）。 在Ａｒｍｅｎｉａｎ等”ｌ的研究中，８８例ＨＦ患者中，６０例死亡，ＨＦ 诊断后的５年生存率仅４０％。 四、移植后ＨＦ的预防 造血干细胞移植后ＨＦ预后差，故其预防显得非常重 要。，预防主要包括两方面： １．术前评估：有作者认为，对于移植前肺动脉压力大于
Ｊ和Ｃａｚｉｎ等…１的
研究均未发现自体或异基困造血干细胞来源与移植后ＨＦ 相关。Ｍｕｒｄｙｅｈ等”１的回顾性研究发现，分别有３例 （０．３％）自体造血干细胞移植和８例（０．４％）异基因造ｍ干 细胞移植的患者发生移植后ＨＦ，两组比例基本相等。而 Ｕｄｅｒｚｏ等…纠发现，同胞全相合移植和非血缘移植发生移植 后心脏事件的比例相仿（１３％比１４％，Ｐ＝１．０００）。我们的 研究发现，同胞全相合移植和亲缘半相合移植发生移植后 ＨＦ的比例亦无明显差别Ｈ ３：。目前的研究尚未发现干细胞 来源与移植后ＨＦ相关。虽然心脏可能是移植物抗宿主病 （ＧＶＨＤ）的潜在靶器官（见下文），但由于移植后ＨＦ的影响 因素复杂，干细胞来源在其中所起作用可能有限。 ２．移植前治疗： （１）化疗：蒽环类药物：蒽环类药物有明确的心脏毒 性…４“”，其累积剂量的心脏毒性阈值为２５０～３００
和１９．８倍。除了累积剂量外，有报道一６０ ｄ内使用蒽环类 药物也与移植后ＨＦ的发生相关“。故对于移植前蒽环类
万方数据
ｇ！堡凼型苤壹！！！！生！旦笙！！鲞筮！塑ｇ！！！』！！！！翌丛型：』塑！！登！！！！：！！！：ｉ！：型！：！ 药物累积剂量大以及近期曾使用蒽环类药物的患者，需要高 度警惕移植后ＨＦ的发生。 环磷酰胺：环磷酰胺是造血干细胞移植预处理方案中常 ｊ！目的药物，有研究发现，高剂量的环磷酰胺预处理方案与移 植后ＨＦ相关。Ｚｖｅｒ等。”发现，使用高剂量环磷酰胺