胆汁淤积性疾病

Cholestasis diagnosis
elevated serum bilirubin - in proportion to duration of cholestasis; returns to normal once cholestasis is relieved raised serum alkaline phosphatase - to more than 3X upper limit of normal; LFTs - aminotransferases mildly raised; raised gamma GT increased urinary bilirubin urinary urinobilinogen is excreted in proportion to amount of bile reaching the duodenum i.e. absence of urinobilinogen indicates complete biliary obstruction
慢性淤胆
纤维化形成, 纤维化形成,最终肝硬化 最重要病因:PBC,PSC 最重要病因:PBC,PSC
临 床 表 现
临床表现
黄疸：结合胆红素血症；金黄色（肝内胆汁淤 黄疸：结合胆红素血症；金黄色（肝内胆汁淤 积）、黄绿色（原发性胆汁性肝硬 化）、黄绿色（肝外胆管梗阻） 瘙痒：日轻夜重 瘙痒：日轻夜重 黄疣：扁平型（眼内眦、掌纹、乳下或颈胸、 背）；结节型（腕、肘、膝、踝及臀伸侧） 肝肿大 粪尿颜色改变：陶土色便、尿色深 脂肪泻：脂肪和脂溶性维生素吸收障碍 肝性骨病: 肝性骨病:骨质疏松和骨软化
梗阻性黄疸的发病机理
病因
胆汁淤积性疾病
肝外胆管梗阻
肝内胆管梗阻
肝细胞分泌方式改变
肝内型胆汁淤积
肝外胆道梗阻
良性狭窄 恶性狭窄
良性狭窄
炎症性狭窄( 炎症性狭窄(化脓性胆管炎、硬化性 胆管炎、急性胆囊炎、十二指肠憩室炎、寄生 虫) 创伤性狭窄( 创伤性狭窄(外伤性胆道狭窄、胆道手术损伤、吻合 口狭窄、T管放置不当致狭窄、肝移植后胆管狭窄) 口狭窄、T管放置不当致狭窄、肝移植后胆管狭窄) 胆管结石(原发性、继发性) 胆管结石(原发性、继发性) 外压性狭窄( 外压性狭窄(慢性胰腺炎、周围占位性病变致胆道狭 窄) 先天性狭窄( 先天性狭窄(先天性胆道闭锁、胆总管囊肿合并胆管 狭窄) 狭窄) 肿瘤性狭窄(胆管上皮细胞肿瘤、胆管间皮细胞肿瘤) 肿瘤性狭窄(胆管上皮细胞肿瘤、胆管间皮细胞肿瘤)
肝细胞性胆汁淤积
细胞骨架改变： 1）抑制微管，降低胆盐依赖的胆汁流（秋水仙碱）
2）干扰胆盐结合，降低胆汁酸分泌（吲哚美辛）
毛细胆管改变：
下调mrp2，降低阴离子分泌，包括胆盐、胆红素、 下调mrp2，降低阴离子分泌，包括胆盐、胆红素、 黄溴酞钠（雌激素、雌二醇、内毒素）
紧密连接的通透性增加 胆汁酸代谢异常
诊
断
Jaundice diagnosis(1)
history and examination urine, stools serum biochemistry bilirubin transaminases - AST, ALT albumin alkaline phosphatase
Jaundice diagnosis(2)
淤胆病理
基本病理: 基本病理:胆汁在肝细胞、毛细胆管和库普 弗细胞内储积,肝细胞羽毛状变性, 弗细胞内储积,肝细胞羽毛状变性,毛细胆管 内胆栓形成
淤胆病理
急性淤胆 慢性淤胆
急性淤胆
淤胆不伴有其它明显病变 淤胆伴有点或灶性坏死炎性病灶 淤胆伴有假性腺体和脂肪变性 淤胆伴有巨细胞形成 淤胆伴有小大包干管增生和胆栓形成 淤胆伴有急性胆管炎 淤胆伴有胆管变性和坏死
胆汁最大分泌压20mmHg>肝窦灌注压（3 胆汁最大分泌压20mmHg>肝窦灌注压（35mmHg） 5mmHg），心衰或肝静脉血栓形成时，肝静脉压 胆汁流
窦膜改变： 1）浆膜胆固醇含量增加使膜流动性降低（雌二醇、
氯丙嗪、单羟胆汁酸等） 2）Na-K-ATP酶活性降低，膜转运器功能下降 Na- ATP酶活性降低，膜转运器功能下降
Primary sclerosing cholangitis in childhood
诊断步骤
病史症状体征、生化、免疫检验 B超 胆管扩大 结石？ 胰腺癌 难定 ERCP/PTC 胆管不扩大 肝内胆 汁淤积
肝活检
胆管疾病
结石 ERCP/PTC/内镜超声 ERCP/PTC/内镜超声
内镜超声 MRCP/CT/ERCP
胆管细胞肝癌 转移性肝癌 原发性胆汁性肝硬化 肝内型胆汁性肝炎 肝内胆管梗阻 肝内型胆道闭锁 华支睾吸虫病 囊性纤维化 胆管消失综合征 GVHD
发 病 机 制
肝细胞膜可分为窦膜(基膜) 、侧膜和毛细胆管膜, 肝细胞膜可分为窦膜(基膜) 、侧膜和毛细胆管膜, 二个邻近肝细胞的胆管膜组成毛细胆管 二个邻近肝细胞的胆管膜组成毛细胆管 (canalculus) ,胆管系统以此为起点,集合成小胆管 ,胆管系统以此为起点,集合成小胆管 (ductule) 、叶间胆管(intralobular bileduct) 和间隔胆 叶间胆管(intralobular 管(septal bile duct) 。胆汁排泄依靠细胞支架的功能 完整。细胞支架由微丝和微管组成, 完整。细胞支架由微丝和微管组成,微丝由肌动蛋 白组成,起自细胞侧膜的带状桥粒,围绕毛细胆管, 白组成,起自细胞侧膜的带状桥粒,围绕毛细胆管,以 维持其张力, 维持其张力,使胆汁排泄至小胆管。在肝细胞分泌 的胆汁分为胆盐依赖性和胆盐非依赖性两种, 的胆汁分为胆盐依赖性和胆盐非依赖性两种,二类 各占一半,前者是主动耗能过程, 各占一半,前者是主动耗能过程,后者是依赖电解质 ( K+、Na + 等) 的转运及HCO-3 的分泌。胆汁淤 K+、 的转运及HCO积可发生于胆汁排泄过程中任何部位。
The proportion of conjugated bilirubin to the total raised bilirubin
20-40% of total: more suggestive of 20hepatic than posthepatic jaundice 40-60% of total: occurs in either hepatic 40or posthepatic causes > 50% of total: more suggestive of posthepatic than hepatic jaundice less than 20% :secondary to haemolysis or constitutional e.g. Gilbert's disease, CriglerCrigler-Najjar syndrome
原发性胆汁性肝硬化(PBC) 原发性胆汁性肝硬化(PBC)
自身免疫性肝病 原因不明 肝内小胆管渐进性破坏和炎症 肝内慢性淤 胆 肝纤维化和肝硬化 中年女性好发 表现为倦怠乏力, 表现为倦怠乏力,皮肤搔痒 ALP ,GGT 特征性免疫学标志:AMA阳性 特征性免疫学标志:AMA阳性
IdentificHale Waihona Puke Baidution of cause
dilated ducts on ultrasound percutaneous transhepatic cholangiograpy undilated ducts on ultrasound endoscopic retrograde cholangioholangiopancreatography needle biopsy of the liver
肝外胆管梗阻
肝细胞质膜上极性倒转 各种酶和 载体从毛细胆管顶膜反向分布在肝窦底侧 膜 毛细胆管底物进入肝细胞后 泌入血 胆汁淤积
肝内胆管梗阻
胆管梗阻 毛细胆管扩张 肝细胞膜极性改变
毛细胆管通透性增加
酶和转运器转移至窦面和 侧面
胆汁反流入血液和淋巴液
进入肝细胞的底物入血
肝细胞性胆汁淤积
血液动力学改变：
获得性
α1-抗胰蛋白酶缺乏症 α1α1-抗胰蛋白酶缺乏症（α1-antitrypsin deficiency，ATTD） α1-抗胰蛋白酶缺乏症（α1deficiency，ATTD） 是一种常染色体隐性遗传性疾病 α1常染色体隐性遗传性疾病。 是一种常染色体隐性遗传性疾病。α1-抗胰蛋白酶是由位 于染色体14q31-32.3上的基因编码的 分子量约52KD， 上的基因编码的， 于染色体14q31-32.3上的基因编码的，分子量约52KD，含 394个氨基酸残基 能与靶蛋白酶结合形成一种1 个氨基酸残基， 有394个氨基酸残基，能与靶蛋白酶结合形成一种1：1的 紧密结构而抑制多种蛋白酶活性 抑制多种蛋白酶活性， 紧密结构而抑制多种蛋白酶活性，包括中性粒细胞弹性蛋 白酶（ elastase， NE）、组织蛋白酶G ）、组织蛋白酶 白酶（neutrophil elastase， NE）、组织蛋白酶G G）和蛋白酶3 3，PR3）， ），从而 （cathepsin G）和蛋白酶3（proteinase 3，PR3），从而 抑制相应组织的降解。 α1－AT缺乏时对蛋白酶的抑制 抑制相应组织的降解。当α1－AT缺乏时对蛋白酶的抑制 作用缺失，正常组织受到蛋白酶的降解而产生病变。 作用缺失，正常组织受到蛋白酶的降解而产生病变。 ATTD的临床表现虽然以肺气肿等慢性阻塞性肺病为主要 ATTD的临床表现虽然以肺气肿等慢性阻塞性肺病为主要 表现，但是肺部损害多在青年期后出现， 表现，但是肺部损害多在青年期后出现，而早期婴儿时期 则出现胆汁淤积性黄疸、进行性肝功能损害（慢性肝炎、 则出现胆汁淤积性黄疸、进行性肝功能损害（慢性肝炎、 肝硬化、肝癌）等肝病症状。其中α1－AT缺乏所引起的 肝硬化、肝癌）等肝病症状。其中α1－AT缺乏所引起的 婴儿时期胆汁淤积性黄疸是儿童肝病最常见的遗传原因 儿童肝病最常见的遗传原因。 婴儿时期胆汁淤积性黄疸是儿童肝病最常见的遗传原因。
haematology haemoglobin WCC platelets prothrombin time +/- parenteral vitamin K +/abdominal ultrasound and chest X-ray Xfurther investigations - determined by the basis of the jaundice, e.g. pre-hepatic, prehepatic, extra-hepatic extra-
生 化 变 化
生化变化
血清结合胆红素：>50％总胆红素 血清结合胆红素：>50％总胆红素 血清酶类：AKP 血清酶类：AKP GGT 血清总胆汁酸： 血脂：磷脂、胆固醇合成增加，排出减少， HDL同时增加 HDL同时增加 肝内铜增高：胆汁和粪排出减少 尿和粪变化：尿胆红素增高，粪胆原减少
胆汁淤积性疾病
胆汁淤积(淤胆) 胆汁淤积(淤胆)定义
胆汁流的障碍使正常数量的胆汁不能抵达 十二指肠，伴有胆汁内成分如结合胆红素、 胆汁酸、胆固醇和碱性磷酸酶等反流至血
血 结合胆红素
液 非结合胆红素
网状内皮系统 红细胞 血红蛋白 非结合胆红素
结合胆红素积聚
胆道系统阻塞水平
尿胆红素阳性, 尿胆原缺如或减少
恶性狭窄
肝外胆管癌(近端胆管癌、胆管中下端癌) 肝外胆管癌(近端胆管癌、胆管中下端癌) 壶腹癌( 壶腹癌(十二指肠乳头、乳头附近和壶腹内 粘膜、胰腺大导管口及胆总管十二指肠壁 间部粘膜上皮) 间部粘膜上皮)、胰腺头部癌等
肝内胆汁淤积
☺定义：任何病因引起肝细胞和/或毛细胆管 定义：任何病因引起肝细胞和/
胆汁分泌功能障碍, 胆汁分泌功能障碍,或肝内小胆管弥 漫性梗阻所致。 ☺病因：肝细胞性胆汁淤积 肝内胆管梗阻性胆汁淤积
α-抗胰蛋白酶缺乏 良性复发性肝内胆汁淤积 遗传性 妊娠期胆汁淤积 Byler综合征 异常胆汁酸合成 肝细胞性胆汁淤积 病毒性肝炎、慢性肝炎、肝硬化 酒精性肝炎、药物 充血性心衰、霍奇金病、淋巴肉瘤 急性妊娠脂肪肝、术后胆汁淤积