药物逆转斑块
2015ASCVD患者逆转斑块他汀治疗专家共识
2015ASCVD患者逆转斑块他汀治疗专家共识共识回顾了REVERSAL、ASTEROID、IBIS-4、SATURN、COSMOS和ARTMAP等多项研究提出了以下逆转斑块的他汀治疗推荐。
1、主要适应人群所有ASCVD患者包括冠心病、动脉粥样硬化性卒中和外周血管疾病。
2、他汀逆转斑块的调脂目标值他汀治疗显著降低LDL-C同时升高HDL-C，才能逆转AS 斑块。
汇集六项他汀治疗AS患者以IVUS评价冠脉斑块变化的临床试验结果：他汀治疗后LDL-C显著降低到53～79mg/dL（1.4～2.1mmol/L）冠脉斑块保持不进展，若同时升高载脂蛋白A1（Apo-A1）＞9％（达到1.35～1.5g/L）和HDL-C＞8％达到45～55mg/dL（1.2～1.4mmol/L）可以观察到冠状动脉斑块的逆转。
这可以作为他汀类药物治疗减少胆固醇流入斑块和增加胆固醇流出斑块的目标值，对冠心病的防治具有重要指导意义。
升高HDL-C可以促进胆固醇逆向转运，从而实现斑块的逆转。
Apo-A1在肝和小肠合成后以乏脂的形式被分泌入血，接受经三磷酸腺苷结合盒转运蛋白-A1和G1（ABCA1和ABCG1）从外周组织转运出来的游离胆固醇，游离胆固醇在卵磷脂胆固醇酰基转移酶（LCAT）的作用下生成胆固醇酯，并逐渐形成成熟的HDL颗粒。
成熟的HDL将胆固醇转运回肝脏进行再循环或分泌入胆汁排出。
在AS形成过程中，既存在LDL-C将胆固醇运送到血管壁内，也存在HDL-C将血管壁内胆固醇转运回肝脏的逆向转运。
调脂药物通过对Apo-A1、HDL、ABCA1/G1等的协同作用，使胆固醇从动脉壁的流入减少和流出增加，实现胆固醇逆向转运，逆转AS。
3、具体方案ASCVD患者常规检测基线血脂水平。
ACS患者入院后在24小时内检测基线血脂，尽早开始服用他汀。
他汀剂量的选择可以参照临床试验的治疗方案。
由于缺乏中国人的资料，我们可以参照亚裔人群的临床试验剂量（瑞舒伐他汀：10～20mg；阿托伐他汀：20mg）。
依折麦布联合他汀类逆转斑块的研究
2 结果
2.1 治疗疗效 A 组 有 效、部 分 有 效、无 效 患 者 依 次 是 1 例（0.83%）、79 例
（65.29%）、41 例（33.88%），B 组有效、部分有效、无效患者依次是 11 例（5.64%）、152 例（77.95%）、32 例（16.41%），C 组有效、部分 有 效、无 效 患 者 依 次 是 0 例、2 例（2.02%）、97 例（97.98%），三 组 治疗疗效比较，存在统计学差异（P<0.05）。见表 1。 2.2 治疗前后患者各表分析
0 引言
脑血管类疾病已发展为我国致残率及死亡率最高的疾病之 一，发病趋势逐年增多。通过流行病学的相关研究结果表明，中国 每年新发脑卒中的患者约为 150 万 ~200 万例，校正年龄以后，脑 卒中发病率达（116~219）/10 万人，且每年的脑卒中患者死亡率达 (58~142)/10 万人口。根据 2014 年的急性脑卒中诊疗指南提示， 急性缺血性脑卒中，又称为急性脑梗死，是脑卒中中最常见的一种 类型，发病率占脑卒中的 60%-80%。近些年的研究结果表明，我 国因急性脑梗死住院接受治疗的患者，发病后 1 个月内病死率大 约是 3.3%~5.2%，3 个月内病死率大约是 9%~9.6%，病死率 / 致残 率 约 为 34.5%~37.1%，发 病 1 年 内 的 病 死 率 为 11.4%~15.4%, 病 死率 / 致残率约为 33.4%~44.6%。治疗急性缺血性脑卒中患者的 关键在于早期诊断、早期治疗、早期康复以及早期预防复发。高血 脂已被大家所了解为脑血管病的危险因素之一，降血脂尤其是降 低胆固醇，可预防脑血管疾病。临床上多种以降脂为主的治疗，通 过对结果进行分析表明，只有他汀类的药物能够起到降低患者脑 卒中的危险，因为该类药物能够通过预防患者发生全身动脉周洋 硬化性病变，从而延缓病情发展，临床上对于这类药物的降脂、抑 制炎症以及稳定斑块的作用，目前已被广泛认可。为了使患者血 脂水平达到相对理想的状态，从而使颈动脉粥样硬化的症状予以 逆转，选择合理有效的调脂方案十分重要和有必要，其中以“强化 他 汀 治 疗 ”以 及“ 联 合 降 脂”治 疗 方 法 在 临 床 上 备 受 关 注。 而 且 国内外已有不少研究证明，依折麦布联合他汀类优化降脂，并不增 加他汀类的不良反应，且能更好的降低胆固醇，尤其是低密度脂蛋 白，存在较好的疗效及安全性。本研究分别应用“瑞舒伐他 10mg qd”以及“依折麦布 10mgqd 联合瑞舒伐他汀 10mgqd”对脑血管 类疾病患者进行治疗，比较治疗有效性及其对颈动脉粥样斑块的 影响情况，以期为临床有效预防缺血性脑卒中提供更多选择依据。
降脂药物可以逆转血管斑块吗
降脂药物都有哪些降脂药物有很多，第一类是常见的他汀类药物，代表药物有很多，如阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、辛伐他汀、匹伐他汀等等；第二类是贝特类药物，其主要降低甘油三酯效果显著；第三类是烟酸类药物，烟酸类药物其实是维生素中的一种，但其用药量超过维生素的使用量时，就有了降脂的作用，第四类是胆酸螯合剂，其可阻碍胆酸的肠肝循环，通过反馈机制降低血脂，第五类是胆固醇吸收抑制，主要代表药物是依折麦布，其抑制肠道内饮食和胆汁中胆固醇的吸收，来达到降低血脂的目的。
还有其他类的降脂药物，比如抗氧化剂普罗布考等，也有降脂作用。
降脂药物种类很多，但其针对不同类型的血脂升高，选用降脂药物还是有章可循的。
血管斑块形成后，使用哪种降脂药？血管斑块，是动脉粥样硬化的结果。
而对于动脉粥样硬化性疾病的治疗，降脂药物最多选用的是他汀类药物，代表药物如阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、辛伐他汀、匹伐他汀等，都是我们耳熟能详的名称。
如果单纯的使用他汀效果不佳，还可以联合使用胆固醇吸收抑制剂———依折麦布。
为什么斑块形成以后选用的药物是这两种而不是其他的降脂药物呢？因为斑块的形成主要原因是动脉粥样硬化，而动脉粥样硬化的始动因素是经典的胆固醇学说，甚至有人认为没有胆固醇就没有动脉粥样硬化，而降低胆固醇和低密度脂蛋白的经典有效药物就是他汀类药物，所以，斑块出现以后，选用最多的降脂药物就是他汀。
他汀类降脂药物可以逆转血管斑块吗有研究显示，他汀类药物可以使得斑块负荷减轻，所以在某些他汀类药物的推广中，就极力宣传其逆转斑块的作用。
但事实上，尽管斑块负荷和斑块的体积有减轻，但斑块成分改变有限，斑块纤维帽和脂质核心并不能被改变。
所以，我们往往认为他汀类药物主要是调脂和“稳定”斑块，而不是逆转斑块。
研究显示斑块负荷和斑块体积可以减小，但不能完全消失。
除此之外，患者还需要改变不良的生活方式，比如戒烟限酒，低盐低脂，避免熬夜劳累，避免负面情绪等等，才有可能使得斑块负荷有减轻。
立普妥更强逆转斑块
研究
治疗药物
治疗开始 时间
FLORIDA
氟伐他汀80 mg vs 安慰剂
PACT
普伐他汀 20/40 mg vs安慰剂
A to Z
辛伐他汀40/80 mg vs安慰剂/辛伐 20 mg
8天
24 小时 5 天到 4 个月
MIRACL
立普妥® 80 mg vs安慰剂
24–96小时
PROVE IT 立普妥® 80 mg vs 普伐他汀40 mg
立普妥®的临床获益在数月就显现出来
立普妥® 辛伐他汀 普伐他汀 氟伐他汀
数月
1.5-2年后 1.5-2年后 1.5-2年后
临床获益出现时间
Gresser U, et al. Eur J Med Res 2004;9:1-17
在5个主要 ACS 研究中，只有MIRACL和PROVE IT 显示：立普妥®显著降低ACS患者心血管事件
Tsimikas S et al . JAMA. 2001;285:1711-1718.
立普妥®代谢产物 抗氧化作用显著优于其它他汀
抑制氧化生成 (%)
60 †
50
†与对照组相比P<0.01
40
30
20
†
10
0 立普妥®代谢产物 立普妥®原体
-10
†
0
0
0
洛伐他汀 辛伐他汀 普伐他汀 瑞舒伐他汀
Walter MF et al. J Am Coll Cardiol. 2004;43(suppl A):529A. Abstract 882-4.
立普妥®的作用＋活性代谢产物的作用可解释： 与其他他汀相比，立普妥®更早更大幅度获益
＋ 立普妥
活性代谢产物 （他汀独有）
逆转斑块，瑞舒伐他汀更强？瑞舒伐他汀和阿托伐他汀到底哪个好？
第一，在降脂强度方面，瑞舒伐他汀优于阿 托伐他汀。
瑞舒伐他汀的剂量有5mg、10mg、20mg，阿托伐他汀的剂量有10mg、20mg、40mg、 80mg。其中，瑞舒伐他汀最小剂量5mg的降脂效果相当于阿托伐他汀20mg。所以，瑞舒伐他 汀有“超级他汀”的美称。
第六，在联合用药方面，瑞舒伐他汀优于阿 托伐他汀。
大多数药物在体内代谢时，都要依赖P450酶，而阿托伐他汀也要经这种酶代谢，所以药物相互 作用多，容易与其他药物发生不良反应，如吉非贝齐、氨氯地平、氟康唑、克拉霉素、环孢素 等。而瑞舒伐他汀很少经这种酶代谢，因此药物相互作用少。
总体来说，瑞舒伐他汀和阿托伐他汀都是比较强的他汀类药物，没有明显的优劣之分，经得起 临床的检验。选用何种他汀，医生会根据患者的病情权衡利弊。
逆转斑块，瑞舒伐他汀更强？瑞舒伐他汀和阿托伐他汀到底哪个好？
说到他汀类药物，想必大家应该都不陌生，这是降血脂的常用药物，也是指南推荐的首选降胆 固醇药物。不仅如此，他汀还具有抗炎、稳定斑块的作用，可延缓动脉粥样硬化的发展，是心 脑血管疾病患者的常备药物。 市面上的他汀类药物多种多样，包括第一代他汀——洛伐他汀、辛伐他汀和普伐他汀，第二代 他汀——氟伐他汀，第三代他汀——阿托伐他汀、瑞舒伐他汀和匹伐他汀。其中，临床上常用 的是阿托伐他汀和瑞舒伐他汀，它们都属于长效他汀，可在一天中的任何时间服用。 瑞舒伐他汀是降脂效果最强的他汀类药物，这是毋庸置疑的。但是，阿托伐他汀的市场占有率 最高，这是为何呢汀是脂溶性他汀，更容易进入肝脏，且主要在肝脏代谢；瑞舒伐他汀是水溶性的，且 几乎不经过肝脏代谢。所以，阿托伐他汀更容易引起肝损伤。
强化他汀逆转动脉粥样硬化斑块的力证
– SATURN研究是一项双盲、平行阳性药物治疗对照、多中心、IIIb 期临床研究,在全球一七0个临床中心随机了一三八五例有冠状动 脉疾病的高胆固醇血症患者,研究治疗期为一0四周,旨在通过IVUS 检查,比较瑞舒伐他汀四0 mg/d和阿托伐他汀八0 mg/d对动脉粥 样硬化负荷的影响.
–
– 瑞舒伐他汀四0 mg较阿托伐他汀八0 mg能更显著地降低 LDL-C水平,分别降低至六二.六±一.0 mg/dL和七0.二±一.0 mg/dL[P<0.0一].在瑞舒伐他汀组,LDL-C水平降至七0 mg/dl的患 者比例达到七二.一%,而在阿托伐他汀组,该比例为五六.一%,两者 比较有显著差异[P＜0.00一].而瑞舒伐他汀组HDL-C水平显著高 于阿托伐他汀组,分别为五0.四±0.五 mg/dl和四八.六±0.五 mg/dl[P=0.0一
剂量他汀头对头比较用于冠心病患者观察其斑块负荷变化
的随机对照研究,结果表明强化他汀治疗不仅安全、有效 地大幅降低了LDL-C,而且显著逆转了目标冠状动脉内的 动脉粥样硬化斑块,为强效他汀逆转斑块增加了最新的强 有力证据.
• SATURN试验的临床启示
– 二0一一 ESC/EAS血脂异常管理指南对LDL-C目标值 做出了更严格的要求,如对极高危人群要求将LDL-C降 至<七0mg/dl或至少降低五0%.近年大量研究一致显示 将LDL-C降至更低水平产生更好的结局.而只有特定剂 量的特定他汀药物才能达到这一目标,如瑞舒伐他汀.多 数患者使用强效他汀可以达到<七0mg/dl的LDL-C目标 值,对极高危患者,这是非常有价值的.
聚焦他汀类药物
• 既往众多基础及临床研究均表明,低密度脂蛋白胆 固醇[LDL-C]水平升高是明确的心血管疾病[CVD] 致病性危险因素.他汀类药物是降低LDL-C水平的 最有效治疗药物,在大量安慰剂对照的临床试验中 被证实,他汀在冠心病一级和二级预防中降低心血 管事件.同时,医学科学家们还发现他汀具有显著的 抗炎、抗氧化、抗栓等作用,可改善与斑块纤维帽 破裂和急性缺血事件相关的斑块稳定性.可能与其 能干预动脉粥样硬化的自然进程相关.
立普妥抗炎稳定逆转斑块
161名
已知对他汀类药物不耐受
患者
颈动脉内膜剥脱术病史
阿托伐他汀80mg/日
随访12个月
主要终点：1年后颈总动脉内膜中膜厚度(IMT)平均变化
Taylor AJ, et al.Circulation. 2002;106:2055-2060
ARBITER：
阿托伐他汀80mg/日强化降脂逆转颈动脉斑块
CRP
CRP
Nissen, Ganz NEJM 2005; 352:29-38
ARBITER： 降低胆固醇对动脉生物学影响的调查
• 研究设计：单中心、随机、开放性、平行组研 究
• 符与合N普CE伐PAT他P Ⅱ降汀脂治的疗标“准头对头”研究普伐他汀40mg/日
年龄≥18岁
排除标准： 目前正在接受降脂药物治疗
ESTABLISH: 立普妥®20mg治疗后斑块体积缩小
管腔面积 10.0mm2
血管截面 18.6mm2
管腔面积 10.5mm2
斑块面积 8.6mm2
血管截面 16.9mm2
基线时 斑块面积8.6mm2
立普妥治疗后 斑块面积6.4mm2
斑块面积 6.4mm2
REVERSAL研究： 阿托伐他汀积极治疗能阻断斑块进展
Steven E. Nissen,et al.JAMA. 2004;291:1071-1080
阻断斑块进展，立普妥只需降LDL-C 45％ 普伐他汀需降60％
立普妥®组 (n=253)
20
普伐他汀组 (n=249)
15
10
斑块体积变化, mm3
5
0
-5
-15
-20
-80 -70 -60 -50 -40 -30 -20 -10 0 10 20
动脉粥样硬化斑块可以逆转和完全消退吗
其他药物
还有其他一些药物，如降 压药、降糖药等，也有助 于逆转动脉粥样硬化斑块 。
03
完全消退动脉粥样硬 化斑块的挑战
斑块的形成和进展的不确定性
斑块形成和进展的机制尚不完 全明确，因此难以制定针对性 的治疗策略。
多种因素如年龄、性别、遗传 等均可影响斑块的形成和进展 ，增加了治疗的复杂性。
动脉粥样硬化斑块的进展速度 在不同个体中存在差异，难以 准确预测。
总结
动脉粥样硬化斑块是导致心血管疾病的 主要原因之一，其发生和发展与多种因 素有关，如血脂异常、高血压、糖尿病
等。
目前的研究表明，动脉粥样硬化斑块可 以通过药物治疗和改变生活方式等手段 得到一定程度的逆转和消退，但完全消
退的可能性较小。
针对动脉粥样硬化斑块的治疗，需要综 合考虑患者的病情、个体差异以及药物 副作用等因素，制定个性化的治疗方案
炎症细胞和泡沫细胞聚集在血管内壁。
随着时间的推移，这些炎症细胞和泡沫细胞逐渐发生坏死、钙化等变化 ，形成动脉粥样硬化斑块。
动脉粥样硬化斑块的危害
动脉粥样硬化斑块会导致血管狭窄，影响正常的血流和氧气供应，从而引发各种心 脑血管疾病。
如果斑块突然破裂，会导致血栓形成，从而引发心肌梗死、脑卒中等严重疾病。
戒烟
糖尿病患者动脉粥样硬化的发展会加速， 控制血糖可以减缓这一过程。
吸烟会加速动脉粥样硬化的发展，戒烟可 以大大降低这一风险。
健康的生活方式
01
02
03
饮食调整
低脂、低糖、高纤维的饮 食有助于控制血脂和血糖 ，从而减缓动脉粥样硬化 的进程。
规律运动
适量的有氧运动有助于提 高心肺功能，控制体重， 降低血脂和血压。
THANKS
关于逆转动脉斑块的有效措施
关于逆转动脉斑块的有效措施动脉粥样硬化是一种常见的动脉疾病，它往往通过斑块的形成产生严重后果，比如心脑血管事件。
对抗这种疾病的有效策略之一是逆转已经形成的动脉斑块。
在本文中，我们将探讨几种逆转动脉斑块的有效措施。
第一种方法是使用降脂药物。
这些药物可以降低血液中的低密度脂蛋白胆固醇水平，从而防止新斑块的形成并逆转旧斑块。
其中一种比较常见的降脂药物是他汀类药物，它们通过抑制胆固醇的合成而起效。
虽然降脂药物的使用受到一些争议，但是它们被广泛认为是预防和治疗动脉粥样硬化的有效工具之一。
第二种方法是使用降压药物。
高血压是动脉粥样硬化的一个重要危险因素。
通过使用降压药物来控制血压，可以逆转动脉斑块。
一项发表在英国医学杂志上的研究发现，将血压降低至140/90 mmHg以下可以降低心脏和脑血管事件的风险。
目前可用于降压的药物包括ACE抑制剂、钙通道阻滞剂和利尿剂等。
第三种方法是采用心血管保护药物。
这类药物可以优化心血管系统的功能，减少心脑血管事件的发生率。
其中常用的心血管保护药物包括阿司匹林和他汀类药物。
阿司匹林可以抑制血小板的聚集，以预防血栓的形成；他汀类药物则可以降低胆固醇水平并控制炎症反应。
最后，还有一些生活方式的改变可以逆转动脉斑块。
例如，戒烟可以防止新斑块的形成，并改善旧斑块的状况。
此外，加入体育锻炼和饮食的调整也可以帮助我们逆转动脉斑块。
在饮食方面，我们可以减少饱和脂肪酸的摄入，增加食物纤维、蛋白质和健康脂肪的摄入。
在运动方面，适量的体育锻炼可以提高心血管系统的健康状况，并促进血管的自我修复能力。
综上所述，逆转动脉斑块需要采用综合性的方法，涉及到药物治疗、生活方式改变等多个方面。
在未来的研究中，也需要更深入地探索逆转动脉斑块的机制，并寻找更有效的治疗手段。
病理基础-他汀稳定逆转斑块降低心血管事件
-0.6%
Δ LCBI
-10% -20% -30% -40%
- 24.4%
- 32.2%
P=0.03
P=0.02
Lesion LCBI
mLCBI/4mm
NIRS（近红外线光谱法）； 冠脉脂质负荷指数 (LCBI)
Kini AS, et al. J Am Coll Cardiol. 2013 Jul 2;62(1):21-9.
REACH I: 瑞舒伐他汀对中国ACA患者LRNC 的影响
共32例患者完成研究，78%患者合并有高血压；31%的患者合并有糖尿病；9%的患者合并有冠心病；31%患者有脑血管病史
n=43 18-75岁 无症状颈动脉粥样硬化患者 颈动脉斑块：B超测定狭窄16-18%，钙化 面积小于50% • 未接受他汀 • LDL-C：2.6-6.5 mmol/L， TC≤4mmol/L • • • •
血脂 24月
瑞舒伐他汀10mg
•TC≤3.0 mmol/L，减量为5mg/日 •LDL-C＜2.0mmol/L，维持10mg/日 •LDL-C≥2.0mmol/L，增量至20mg/日
LRNC：斑块脂质负荷
Du R, et al. BMC Cardiovasc Disord. 2014 Jul 14;14:83..
47% 125.2 66.7
LRNC：斑块脂质负荷
-60
Du R, et al. BMC Cardiovasc Disord. 2014 Jul 14;14:83..
瑞舒伐他汀明显减少AS斑块内的脂质含量
*Ϯ: p＜0.05（与基线相比）
LRNC在3个月即 显著减少7.9 mm3
mm3
(7.3%)，下降幅度最 为明显
ASCVD患者逆转斑块他汀治疗专家共识(全文)
argets of statin therapy which effectively decrease cholesterol influx into plaque while increase cholesterol efflux from plaque and have important implications for prevention and treatment of ASCVD.
动脉粥样硬化性心血管疾病（Atherosclerotic Cardiovascular Disease, ASCVD）包括冠心病、动脉粥样硬化性卒中和外周血管疾病[1]，其病理基础是动脉粥样硬化（AS）。AS是脂代谢紊乱和炎症性血管疾病，他汀类药物具有调脂和抑制炎症作用，临床试验证明他汀治疗可以逆转AS斑块，降低心血管事件，为了采用循证依据指导临床实践，特撰写本专家共识。ASCVຫໍສະໝຸດ 患者逆转斑块他汀治疗专家共识（全文）
他汀降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）可以显著减少动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）事件。分析六项他汀治疗冠心病患者血管内超声（IVUS）评价冠脉斑块体积变化的临床试验：他汀治疗后LDL-C显著降低到53～79mg/dL（1.4～2.1mmol/L）冠脉斑块体积保持不进展，若同时升高载脂蛋白A1（Apo-A1）＞9％（达到1.35～1.5g/L）和高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）＞8％（达到45～55mg/dL）(1.2～1.4mmol/L) 可以观察到冠状动脉斑块的逆转。这可以作为他汀类药物治疗减少胆固醇流入斑块和增加胆固醇流出斑块的目标值，对ASCVD防治具有重要指导意义。
SATURN研究[13]是一项双盲、平行阳性药物治疗对照的多中心临床研究，共入选1385例冠状动脉疾病的患者，比较瑞舒伐他汀（40mg/d）或阿托伐他汀（80mg/d）治疗104周后冠脉斑块的变化。结果显示，瑞舒伐他汀40mg/d较阿托伐他汀80mg/d能更显著的降低LDL-C水平（瑞舒伐他汀组：62.6mg/dL；阿托伐他汀组：70.2mg/dL，P＜0.001）并升高HDL-C水平（瑞舒伐他汀组：50.4mg/dL，较基线升高11.3％；阿托伐他汀组：48.6mg/dL，较基线升高8.7％；两者比较P=0.01）。IVUS评价冠脉斑块进展的主要有效性参数PAV中位数的变化显示两组斑块均出现逆转（瑞舒伐他汀组-1.22％，阿托伐他汀组-0.99％，与基线比较均P＜0.001），两组间比较虽然瑞舒伐他汀组好于阿托伐他汀组，但差异未达到统计学意义（P=0.17）。次要有效性参数TAV中位数的变化同样显示斑块逆转（瑞舒伐他汀组-6.39 mm3，阿托伐他汀组-4.42 mm3，与基线比较均P＜0.001），两组间具有统计学差异（P=0.01）。这项研究进一步证实两种他汀均可以通过强效降低LDL-C并升高HDL-C逆转斑块，瑞舒伐他汀较双倍剂量阿托伐他汀比较将LDL-C降低至更低水平同时更大幅度的升高HDL-C，可以获得更强的斑块逆转效应。
他汀降脂逆转斑块 积跬步而至千里
他汀降脂逆转斑块积跬步而至千里复旦大学附属华山医院作者：李勇 2009-8-18 14:36:19 点击：次发表评论文字大小：大中小文章号：W030930长久以来，药物治疗使动脉粥样硬化斑块逆转或消退是心血管临床研究的热点，作为调脂药物的中坚力量，他汀类药物也一直是临床医生的关注的热点。
在冠心病治疗中，他汀类药物减少致死致残事件主要归因于其降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的作用，而且越来越多的证据表明，进一步地降低LDL-C（强化降脂治疗）在获得心血管保护作用增加的同时能够逆转斑块进展。
1 药物逆转斑块初步探索强化降脂逆转动脉粥样硬化（Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid Lowering, REVE RSAL）研究是最早探索他汀逆转斑块研究之一。
REVERSAL研究为随机、双盲、平行组的临床试验,将有冠心病病史, 需行冠状动脉造影或经皮冠脉介入干预的654例患者随机分为阿托伐他汀组（n=253，80 mg/d）和普伐他汀组（n=249，40 mg/d）。
主要终点通过冠状动脉血管内超声（IVUS）定量评估整个冠状动脉斑块总体积（total plaque volume, TPV）在干预前后的18个月的变化百分率。
受试者分别在基线和干预1 8个月后两次行IVUS检查并计算TPV。
结果显示,阿托伐他汀组和普伐他汀组的LDL-C分别下降46 %和25 %（P<0.0001）；达标率（≤100 mg/dl）分别为97 %和67%；与基线比,普伐他汀组的TPV增加2.7%（P=0. 001）,而阿托伐他汀组TPV减少0.4%（P=0.98）,阿托伐他汀组TPV变化与普伐他汀组有显著差别（P=0.0 24）。
上述结果提示强化他汀治疗终止了冠状动脉斑块的进展, 而用标准剂量他汀治疗的研究仅显示斑块的进展延缓。
REVERSAL研究虽然提示他汀类治疗对冠状动脉粥样斑块的有益影响，但由于设计的局限性和偏倚，可能影响到粥样斑块体积的测量，他汀类药物是否能逆转动脉粥样硬化仍为悬而未决的问题。
斑块故事立普妥更强逆转斑块
斑块故事立普妥更强逆转斑块在医学领域，斑块是指血管内部的胆固醇和其他沉积物形成的一层固体物质，会导致动脉硬化和心脑血管疾病。
斑块通常会逐渐增长，阻塞血管并影响血液流动。
然而，最近研究发现一种名为立普妥的药物可以更强力地逆转斑块形成，这为预防心脑血管疾病带来了新希望。
立普妥是一种长效胰岛素样生长因子-1受体激活剂（IGF-1R），它通过刺激细胞生长和分化的过程，有助于修复损伤的动脉血管内皮细胞并减少斑块形成。
研究人员通过一系列的实验证明了立普妥的逆转斑块形成的潜力。
在一项研究中，科学家使用动物模型来评估立普妥的疗效。
他们选择了一群患有动脉粥样硬化的小鼠，这些小鼠与人类动脉硬化相似，具有斑块形成和血管狭窄等特征。
研究人员将立普妥注射到小鼠的体内，并观察了血管内皮细胞的恢复情况。
结果显示，立普妥显著促进了血管内皮细胞的再生和损伤的修复，减少了斑块的形成。
此外，立普妥还具有抗炎和抗氧化的作用。
动脉粥样硬化的发展过程中，慢性炎症和氧化应激是重要的促使因素。
立普妥可以通过抑制炎症因子的释放和减少自由基的生成，降低动脉粥样硬化的风险。
尽管立普妥在动物实验证明了其潜在的疗效，但目前仍需要进行更多的临床研究来评估其在人体内的有效性和安全性。
研究人员认为，立普妥可能成为预防和治疗心脑血管疾病的一种新型药物。
除了药物治疗，预防动脉斑块的形成也非常重要。
我们可以通过以下措施来降低动脉粥样硬化的风险：1. 健康饮食：均衡饮食，减少高胆固醇、高脂肪和高盐食物的摄入。
2. 运动：保持适量的体力活动，增强心血管健康。
3. 控制体重：保持适中的体重，避免肥胖。
4. 不吸烟：尽量避免吸烟，减少二手烟的接触。
5. 控制血压和血糖：定期检测并控制血压和血糖水平。
6. 减少压力：积极应对压力，避免过度紧张和焦虑。
在未来，立普妥作为一种具有潜力的斑块逆转药物，给心脑血管疾病的预防和治疗带来了新的可能性。
同时，加强健康生活方式的宣传和普及，促使人们更加重视预防和控制动脉粥样硬化，对于减少心脑血管疾病的发生具有积极的意义。
阿托伐他汀立普妥20mg逆转斑块进展
Cumulative probability of death
None (12,313)
.04
.03 .02 .01 0.00 0
只有他汀治疗 (4,707) 14天内进行血管再通术 (1,525) 14天内进行血管再通术 他汀治疗*(760)
34% (p<0.001)
46% (p<0.001) 64% (p<0.001)
130mg/dL#
130mg/dL
160mg/dL
190mg/dL (160-190mg/dL；可选 考虑降LDL药物
NCEP Report. Circulation. 2004:110;227-39
# 对于高危和中等高危患者，只要存在生活方式相关的危险因素，就应考虑TLC，而无论LDL水平如何
在AMI24小时内用他汀可使早期死亡率减半
国家心肌梗死注册300823例AMI病人,根据病人服用他汀情况,将病人分 为四组: 1组:AMI 入院前接受他汀治疗,入院后仍继续(17118人) 2组:在入院24小时内新开始他汀治疗(21978人) 3组:未早期接受他汀治疗(126128人) 4组:中断他汀治疗(9411人) 比较各组病人住院期间事件的发生率 死亡危险: 1组: 5.3% 2组:4.0% 3组: 15.4% 4组:16.5% 早期应用能够他汀心源性性休克、心律失常、心脏停搏以及心脏破裂的 危险性也降低 可能机制：减少在缺血心肌的炎症细胞聚集、氧化应激和单核细胞附着 等
主要内容
一、调脂治疗的重点: 高危患者-早期、强化 治疗 二、调脂治疗的难点:
1）糖尿病患者调脂治疗 2）特殊性脂质异常的处理 3）他汀类药物的安全性问题 4）联合用药中的问题 5）提升治疗达标率
什么药能逆转斑块
什么药能逆转斑块随着人们健康意识的提高，越来越多的人会主动定期去体检。
很多人并无明显临床症状，却发现有颈动脉斑块。
确实，颈动脉斑块在人群中已经十分常见，据2020年Lancet子刊上发表的一项研究数据，目前我国有将近2亿人患有颈动脉斑块，其中年龄40岁以上的人群中，颈动脉斑块的检出率超过40%！那么这个“不痛不痒”的颈动脉斑块是何方神圣，我们究竟该怎么办呢？颈动脉斑块是颈动脉粥样硬化的一种特征性表现。
对于其如何形成尚存在争议，目前多数学者支持“损伤-反应学说”，即颈动脉斑块是动脉对各种各样内膜损伤作出反应的结果。
从肉眼上看，颈动脉斑块是动脉内膜隆起的白色或黄色椭圆形丘。
根据病理解剖，可将颈动脉斑块进程分为4期：脂纹期、纤维斑块期、粥样斑块形成期及继发性病变期（包括斑块内出血、斑块破裂、血栓形成、钙化及动脉瘤形成）。
在临床上颈动脉斑块可分为稳定斑块和易损斑块，虽说随着年龄的增长，颈动脉斑块的出现是血管最终的“宿命”，但是实际上多种危险因素能够促进斑块的早期形成和加速斑块的沉积。
通常来讲，颈动脉斑块的危险因素可分为可调控和不可调控两类，其中不可调控因素是指非后天努力可以改变的，如年龄、性别及遗传因素等，而可调控因素则刚好与之相对，鉴于不可调控因素的不可逆转性，接下来主要来看一下可调控因素部分。
2019年一项荟萃分析探讨了颈动脉斑块的可调控危险因素，纳入了1962年至2018年的76项相关性研究，共涉及48847名参与者，结果显示9种危险因素（高脂血症、高同型半胱血症、高血压、高尿酸血症、吸烟、代谢综合征、高甘油三酯血症、糖尿病、高低密度脂蛋白血症）与颈动脉斑块的存在有显著相关性，其中4中危险因素（高脂血症、高同型半胱氨酸血症、高血压和高尿酸血症）可使颈动脉斑块的风险提高至少30%。
此外负性情绪、社会经济压力、酒精、空气污染和阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征等5个因素也与颈动脉斑块的存在有关。
值得注意的是，经常熬夜也与颈动脉斑块的形成密切相关。
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他汀类药物的里程碑研究
30 4S-PI
CHD事件发生率，%
25 20 15 4S-Rx LIPID-Rx CARE-Rx GREACE-Pl
2° Prevention
HPS-Pl LIPID-PI CARE-PI 10 WOSCOPS-PI GREACE-Rx ASCOT-Pl AFCAPS/TexCAPS-PI HPS-Rx 5 ASCOT-Rx 1° Prevention WOSCOPS-Rx AFCAPS/TexCAPS-Rx 0 2.3 2.8 3.3 3.9 4.4 4.9 5.4
LDL-C水平和AS进展速率的关系
REVERSAL 1.8
pravastatin
Median Change in Percent Atheroma Volume (%)
1.2 0.6
R2 = 0.95 p<0.001
CAMELOT
placebo
ACTIVATE
placebo
REVERSAL
atorvastatin
中国胆固醇教育计划（CCEP）系列讲座
主要终点：TAV的变化
校正后 的TAV的中位数变化，mm3
0 -2 -4 -6 -8 -10 - 9.1 - 6.8
病变最严重10mm 节段
*
*
*p<0.001，与基线值相比的差异，Wilcoxon符号秩和检验 JAMA 2006
中国胆固醇教育计划（CCEP）系列讲座
JAMA 2006
中国胆固醇教育计划（CCEP）系列讲座
中国胆固醇教育计划（CCEP）系列讲座
主要终点：PAV的变化
0
AS病变体积百分比的中位
数变化，%
-0.3
-0.6
-0.9
- 0.79% *
*p<0.001，与基线值相比的差异，Wilcoxon 符号秩和检验 PAV：AS病变体积百分比 JAMA 2006
Glagov’s血管重构模型
Progression
Compensatory expansion maintains constant lumen Expansion overcome: lumen narrows
Normal vessel
Minimal CAD
Glagov et al, N Engl J Med, 1987.
?
Moderate CAD
Severe CAD
中国胆固醇教育计划（CCEP）系列讲座
50 40 30 20 10 0
病人数
<20%
21-50%
51-70%
71-90%
>90%
MI前罪犯病变的狭窄程度
中国胆固醇教育计划（CCEP）系列讲座
心肌梗死与狭窄程度非直接相关
中国胆固醇教育计划（CCEP）系列讲座
0
阿托伐他汀组 常规治疗组
高回声-纤维组织、弹力组织 低回声-变性纤维、脂质、坏死组织
Circulation. 2001
中国胆固醇教育计划（CCEP）系列讲座
GAIN的结果提示
采用IVUS的方法发现： • 与常规的治疗相比，应用阿托伐他汀治疗将LDL-C降 低至100mg/dL以下，可以显著升高斑块超声的回声
Circulation. 2004
中国胆固醇教育计划（CCEP）系列讲座
随机、双盲、活性药物对照研究，稳定的冠心病患者 分组：阿托伐他汀(80mg) Vs 普伐他汀(40mg)
患者人数：阿托伐他汀 n=253
普伐他汀 随访：18个月 IVUS主要观察指标：斑块总体积（TAV）的变化
Am J Cardiaol 2006
Carotid Intima Media Thickness（CIMT）
采用B超直接在体测定劲动脉的厚度 血管壁的厚度和AS的严重程度及CV事件相关
AS是全身性疾病，颈动脉的AS可以预测其他血管床的
病变 CIMT是无创的，所以无法了解斑 块的形态
中国胆固醇教育计划（CCEP）系列讲座
Cardiac Magnetic Resonance(CMR) Imaging
中国胆固醇教育计划（CCEP）系列讲座
药物逆转斑块 梦想照进现实
动脉粥样硬化的进程
泡沫 细胞 脂质 条纹 中间阶 段损伤
动脉粥样化
纤维 斑块
复合病变破裂
内皮功能不全
从十几岁开始 从30岁开始 从40岁开始
平滑肌细 胞和胶原 稳定性心绞痛 栓塞 出血
主要为脂肪积聚
无临床症状
极高危
Am J Card, 1998
指数，这可能提高斑块的稳定性，但还需要大型的临
床研究予以证实 • 但患者动脉粥样硬化斑块的体积有轻度增加，两组比 较无统计学差异
中国胆固醇教育计划（CCEP）系列讲座
前瞻性、开放的研究 患者：接受了PCI的ACS患者
分组：阿托伐他汀20mg (n=24)
常规治疗 （n=24 ） 随访：6个月 IVUS主要观察指标：斑块总体积（TAV） 的变化
10
p>0.05
8 6 4 2 0
阿托伐他汀组 常规治疗组
2.5
Circulation. 2001
中国胆固醇教育计划（CCEP）系列讲座
治疗后AS斑块 超声回声指数的变化
50 高回声指数变化百分比 (%) LDL-C 155 86mg/dL
40
42% 30 20 10 10%
P< 0.05
LDL-C 166 140mg/dL
中国胆固醇教育计划（CCEP）系列讲座
患者对瑞舒伐他汀的耐受性
丙氨酸转氨酶* （ALT）升高 (0.2%) 未发现 CK# 有临床显著意义的升高，也无横纹肌溶解发 生
* 两次连续的随访时发现ALT>正常上限（ULN）3倍 # CK>正常上限（ULN）的10倍
JAMA 2006
中国胆固醇教育计划（CCEP）系列讲座
中国胆固醇教育计划（CCEP）系列讲座
中国胆固醇教育计划（CCEP）系列讲座
评价血管影像技术
Carotid IMT
IVUS
QCA
CMR
中国胆固醇教育计划（CCEP）系列讲座
Qualitative Coronary Angiography (QCA)
优点
能更准确地测定管腔：通过对狭窄的量化分析，改善 了血管造影的图像 检查结果与未来心血管事件相关
IntraVascular UltraSound（IVUS）
优点
IVUS可在体精确测量斑块负荷，重复性好
缺点
有创检查
虽然IVUS被证明是验证抗AS治疗减少 斑块负荷最直接的指标，但其对未来 心血管事件的预测价值还不十分确定
旋转式探头
正常冠脉解剖
中国胆固醇教育计划（CCEP）系列讲座
中国胆固醇教育计划（CCEP）系列讲座
-13.1
两组比较 p<0.0001 与基线比较 P<0.0001
Circulation. 2004
中国胆固醇教育计划（CCEP）系列讲座
Circulation. 2004
中国胆固醇教育计划（CCEP）系列讲座
ESTABLISH的结果提示
ACS患者早期应用阿托伐他汀治疗可以显著减少斑
块的增加、甚至缩小 这种作用与其有效地降低LDL-C有关
缺点
对动脉壁的检测效率很低： AS是动脉壁而不是腔的 病变
不能发现早期AS病变
中国胆固醇教育计划（CCEP）系列讲座
血管造影照片
IVUS
几乎没有AS病变
未显示有 AS病变
AS病变
Circulation 2001
中国胆固醇教育计划（CCEP）系列讲座
冠状动脉造影低估了AS病变
n=44，疑似CHD但关脉造影正常
经IVUS检查
无AS病变
52%
48%
经IVUS检查 有AS病变
Eur Heart J 1996
中国胆固醇教育计划（CCEP）系列讲座
动脉血管重构
腔径 血管 +
+
过度代偿 （动脉瘤）
-
AS斑块
“理想的”外向型R
不全性外向型 （正性）R 斑块破裂 瘢痕形成 内向型(负性)R
ACS
Circulation 中国胆固醇教育计划（CCEP ）系列讲座
n=249
中国胆固醇教育计划（CCEP）系列讲座
IVUS
REVERSAL研究
P<0.02
3
斑块体积变化，%
2.7 2
1
立普妥
0
80mg/日
-0.4
-1
普伐他汀 40mg/日
与基线比 p=0.001 中国胆固醇教育计划（CCEP）系列讲座
与基线相比 p=0.98
JAMA. 2004
他汀能否逆转AS进展
直接看血管腔和血管壁 可以再造三维图像 优点
无创检查 可提供动脉壁、腔和斑块的二或三维图像 可以分析斑块的成分
缺点
是一项新技术，其有效性还未得到充分验证
血管壁体积=1076mm3 中国胆固醇教育计划（CCT虽然可以作为各期AS进展的marker，但不能 直接看AS斑块 IVUS可以连续并细致的分析斑块体积，但几乎无法 显示斑块的成分 CMR是相对新的技术，显示了较好的前景，但缺乏 验证
中国胆固醇教育计划（CCEP）系列讲座
IntraVascular UltraSound（IVUS）
优点
IVUS可在体精确测量斑块负荷，重复性好
缺点
有创检查
虽然IVUS被证明是验证抗AS治疗减少 斑块负荷最直接的指标，但其对未来 心血管事件的预测价值还不十分确定