无菌液体制剂

25
（三）除去热原的方法－药液中热原
吸附法 配液时加入活性炭，煮沸、搅拌并过滤
离子交换法 超滤法 膜孔3~15nm可除去细菌与热原 反渗透法 最根本的方法是严格控制生产过程，减少微生物 污染及产生热原的机会 ！！！
26
四、注射剂常用的附加剂
27
（一）注射用溶剂
1、注射用水
注射用水为纯化水经蒸馏所得的水
皮下 脂肪 组织
肌肉和静脉
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三、热
原
PYROGEN
17
热原的定义
热原 指能引起恒温动物体温异常升高的
致热性物质
大多数细菌都能产生热原，致热能力 最强的是G—杆菌所产生的热原，真 菌与病毒也能产生热原
18
热原的组成
热原是能引起动物体温异常升高的物质
总称，是微生物产生的一种内毒素
细菌胞壁上的脂多糖和微量蛋白的复合
47
二、安瓿的干燥灭菌
1、安瓿的干燥灭菌
干燥灭菌：350℃ 5分钟
设备：远红外隧道式烘箱
2、安瓿的存放
净化空气保护
时间<24h
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三、配液与过滤
（一）原辅料质量要求与投料
原辅料符合国家标准或企业内部质量标准
附加剂和活性炭应用注射规格
投料量按公式计算后，再乘以105%
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22
3 水溶性 4 不挥发性 5 对强酸/碱/氧化剂敏感
23
（二）热原的污染途径
① 注射用水
② 原辅料
③ 容器、设备、管道污染
④ 制备过程与生产环境的污染
⑤ 临床输液器具污染
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（三）除去热原的方法－器具中热原
高温法 250℃加热30min以上
酸碱法
玻璃容器、用具等用重铬酸钾硫酸洗液 或2%NaOH处理
2）药液不沾瓶
3）易氧化药物灌封前后通入惰性气体防止氧化
现国内大多采用洗灌封联动机器
拉丝灌封
55
56
五、水针剂的检漏与灭菌
药液从灌封到灭菌（或除菌过滤）的时间
间隔应有规定 ：4h 为确保安全，灭菌后的安瓿应进行检漏
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六、水针剂的质量检查
注射液、注射用无菌粉末、无菌 原料药、滴眼剂
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注射液的过滤
二级过滤
钛滤器、砂滤棒、垂熔玻璃漏斗、板框压
滤器等，用于粗滤
微孔滤膜，用于精滤
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板框式（板式）、中空纤维、管式、卷式 预处理：纯化水冲洗→浸泡24h →灯检→ 注射水冲洗→灭菌→装滤器
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四、水针剂的灌封
过滤后立即灌注、封口，以防被污染
1）剂量准确 注入量比标示量稍多，抵偿瓶壁粘 附损失
物，细菌死亡或解体后才释放出来
一般可认为：热原＝内毒素＝脂多糖
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热原反应
在使用注射剂时，病人常发生冷感、寒
战、发热、恶心、休克等症状，严重时
导致死亡，此症状称为热原反应
20
热原的检测
1923年Seibert提出了用家兔检测热原
1942年美国药典收入家兔热原检查项
中国药典1953年版收载该方法
将一定剂量的供试品，静脉 注入家兔体内，在规定时间 内，观察家兔体温升高的情 况，以判定供试品中所含热 原的限度是否符合规定。
21
（一）热原性质
1 耐热性 180℃3～4小时；250℃ 30～
45min才能彻底破坏热原，玻璃容器可用
此方法除热原
2 滤过性 个头小1-5nm，能过一般滤器，但
3~15nm超滤膜可除去热原
局部定位：牙科、局麻
不方便、不安全 、疼痛
1
2
生产过程复杂，成本高
3
9
讨论
打针为什么会疼痛？ 如何消减疼痛？
10
无针粉末注射剂
1
11
（二）、注射剂的质量要求
1. 无菌、无热原
2. 澄明度
3. 安全性 无刺激性
4. pH 4～9
5. 渗透压
6. 稳定性及降压物质
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（三）注射剂分类和给药途径
氯化钠等渗当量：指与1g药物呈等渗效应的氯 化钠的量，一般用E表示 如硼酸的E值0.47，是指——？ 低渗溶液调为等渗溶液，需加入等渗调节剂的 量： W=0.009×V－C ×V ×E C：药物百分浓度 E：药物的氯化钠等渗当量 V：所配溶液的体积
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例题
配制2%盐酸普鲁卡因注射液150ml，问需 加氯化钠多少克使成等渗溶液？
解答：查表知盐酸普鲁卡因的氯化钠等渗 当量为0.18，已知需配制盐酸普鲁卡因注 射液的浓度为2% ，体积为150ml，则需 加入的氯化钠的量为： X= 0.009×150-0.18× 2%×150 = 0.81 (g)
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（六）其他
1、局部止痛剂
2%苯甲醇
0.5%三氯叔丁醇
2、助悬与乳化
字迹必须清晰不易磨灭
64
实
1、维生素C注射液
处方：
例
维生素C 主药
104g
依地酸二钠 络合剂
NaHCO3 pH调节剂
0.05g
49.0g
NaHSO3 抗氧剂
2.0g
注射用水 溶剂 加至 1000ml
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2、盐酸普鲁卡因注射液
处方
盐酸普鲁卡因
氯化钠
主药
等渗调节剂
盐酸
注射用水
pH调节剂
溶剂
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无菌制剂的分类：据除去活微生物的工艺不同
1、最终灭菌制剂——灭菌制剂
2、非最终灭菌制剂——无菌制剂
4
无菌制剂常见种类★
1、注射制剂 如水针、粉针、输液剂
2、眼用制剂 如滴眼剂、眼膏剂、眼用膜剂
3、植入型制剂 如植入小丸、植入片
4、创面用制剂
气雾剂等
如溃疡、外伤、烧伤用溶液、软膏、 如止血海绵海绵剂、骨蜡
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热原检查法
② 细菌内毒素检查法
用鲎试剂与细菌内
毒素产生凝集反应
的机理，判断供试品中细菌内毒素的 限量是否符合规定的一种方法
61
62
(四)其他检查项目
无菌检查
装量、装量差异
降压物质的检查
鉴别、含量测定、pH测定、毒性试验、刺 激性试验等
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七、水针剂的包装
安瓿上印字至少包括品名、批号、规格等，
历了几代变化
73Leabharlann Baidu
第一代-----全开放式
输液容器为广口玻璃瓶
广口玻璃瓶使用时需打开瓶盖倾注液体，
故液体大量暴露与空气中，微生物及微粒
可严重污染液体
已淘汰
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第二代----半开放式
输液容器为玻璃瓶(或塑料瓶)。
在使用过程中需插入空气针， 建立空气通路，使得输液能 够顺利滴注 包括玻璃瓶、隔离膜、橡胶 塞和铝盖几部分
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输液容器
输液瓶以硬质中性玻璃瓶为主
输液瓶的洗涤一般有直接水洗、酸洗和碱
洗等方法。
能否用洗涤剂洗？
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（三）输液的配制与过滤
可加0.01～0.5%针用活性炭，吸附热原、
杂质和色素
多用浓配法
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滤过
与小容量注射剂类似
预滤→精滤→终端过滤（三级滤过）
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（四）输液的灌封
（一）装量 （二）可见异物检查（原澄明度检查） ① 灯检法 ② 光散射法 ③ 显微镜法
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（三）热原检查
① 热原检查法（家兔体温升高法）
② 细菌内毒素检查法（鲎试剂法）
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热原检查法
① 家兔发热检查法 本法系将一定剂量的
供试品，静脉注入家兔体内，在规定时间
内，观察家兔体温升高的情况，以判定供
试品中所含热原的限度是否符合规定
第七章 无菌液体制剂
1
学习要求
掌握无菌制剂、注射剂的概念、特 点、质量要求 掌握热原性质、污染途径、除去方 法及其检查方法
2
第一节
概 述
3
一、无菌制剂
无菌制剂：指采用无菌操作方法或技术制备
的不含任何活的微生物繁殖体和芽孢的； 或采用物理、化学方法杀灭或除去所有活 的微生物繁殖体和芽孢的一类药物制剂。
⑥ 其它作用-助悬、局部止痛、乳化、延效
31
等渗溶液
等渗溶液：在体内的渗透压与血浆的 渗透压相等的注射液
半透膜：细胞膜、膀胱膜、毛细血管壁等
生物膜；人造火棉胶膜、玻璃纸等。
32
人体血液的渗透压在正常体温（37℃）时
约为769.9kPa，相当于0.9%氯化钠溶液；
5%葡萄糖溶液
高渗：红细胞皱缩
HPMC
卵磷脂、泊洛沙姆188
40
第二节 小容量注射剂
41
概念
小容量注射剂也称为水针剂
装量小于50ml
D
C
A
43
安瓿的洗涤
（一）水针容器
1、安瓿的种类与式样
现在国内易折安瓿强制使用
无色容器，对光敏感药物使用 棕色瓶
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安瓿的质量要求
（1）质量要求 透明 耐热、物理强度
包括灌注药液、加隔离膜、盖胶塞 和轧铝 盖等工序 应连续完成 从配液到灌装结束不超过4小时
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（五）灭菌
配制到灭菌的间隔不超过4小时
115℃灭菌30分钟
塑料袋输液可109℃灭菌45min
83
（六）质量检查
1、可见异物、不溶性微粒检查、热原、无菌 2、装量 3、渗透压摩尔浓度
5、手术用制剂
5
体内植入制剂
返回
6
海绵剂
7
二、注射剂概述★
注射剂 (Injections)，指将药物制成的供
注入体内的灭菌溶液、乳剂液或混悬液，
以及供临用前配成溶液或混悬液的无菌
粉末或浓缩液
8
（一）注射剂的特点★
药效迅速、作用可靠
适于不宜口服给药的患者
适于不宜口服的药物，青霉素、胰岛素
低渗：红细胞破裂，溶血
33
34
调节等渗的方法
（1）冰点降低法
冰点相同的稀溶液都具有相等的渗透压
血浆和泪液的冰点均为-0.52℃
35
冰点降低数据法
低渗溶液调整为等渗溶液，需加入等渗调 节剂的量：
W=（0.52－a）/b× V/100
a：药物溶液的冰点降低数 关于a的两点说明：加和；浓度 b： 1%（g/ml）等渗调节液的冰点降低数 V：所配低渗溶液的体积数
（二）配制用具
性质稳定，耐腐蚀
装有搅拌器的加热配液罐
使用前清洗
50
不锈钢加热型搅拌真空配液罐
51
（三）配液方法（洁净级别不同）
稀配法：将原料加入溶剂一次配成
浓配法：将原料加入部分溶剂中配成浓溶液， 滤除杂质，再稀释到需要的浓度 油性注射液：150℃1-2h→冷却→配制、过滤 （四）半成品检验
第三节 大容量注射剂
67
一、概述
将配制好的药液灌入不小于100ml的输液瓶
或袋内，密封后灭菌制得的注射剂
不含有抑菌剂
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（一）种类
1. 电解质输液:NaCl注射液
2.
胶体溶液可被迅速补充到血循 环中，由于其渗透压和血液相 营养输液：糖类、氨基酸、脂肪乳 似，不会“漏”到周围组织中， 能保证血容量和血压
分类——按分散系统 a. 溶液型注射液 b. 混悬型注射液 c. 乳液型注射液
d. 注射用无菌粉末
14
注射剂的给药途径
① 皮内注射i.d.
② 皮下注射s.c. (i.h.) ③ 肌肉注射i.m. ④ 静脉注射i.v./滴注if.
⑤ 脊椎腔注射it.
⑥ 动脉注射、心内注射、关节注射等
15
上皮 真皮 皮下 组织
熔点较低
化学性质稳定
无气泡、麻点和砂粒
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（2）安瓿的材质
低硼硅酸盐玻璃：中性 含钡玻璃：耐碱性能好 含锆玻璃：耐酸、耐碱性均好
46
（二）安瓿的洗涤技术与设备
割圆→圆口→洗瓶→干燥灭菌→冷却→存放
（1）汽水喷射洗涤法
气→水→气→水→气 （2）超声波安瓿洗涤 灌满水后经超声波前处理
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第三代----封闭式
输液容器为全封闭塑料软袋
软袋输液是利用大气压力在袋外
压缩袋体，无需引入外界空气即
可顺利滴注
加药口和输注口分开，防止污染
76
77
返回
第四代－－自动输注泵
使用加速通路特征设计程 序，自动计算流速，可使 用1-60ml的全部注射器， 具有间断给药的自动化释 放功能 可用于麻醉科、儿科、重 症监护室和肿瘤科
3. 胶体输液（血浆增容剂）：右旋糖酐注射
液、羟乙基淀粉注射液（HAES）
4. 含药输液
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（二）质量要求
a. pH尽量接近人体血液
b. 渗透压 等渗或偏高渗
c. 无菌、无热原要求更严
d. 不溶性微粒检查 e. 无抑菌剂
70
二、输液的制备
（一）生产工艺流程
71
D
C
A
72
（二）输液容器
静脉输液应用于疾病治疗以来，其容器经
灭菌注射用水为注射用水按照注射剂生产
工艺制备所得，稀释无菌粉末或浓注射液
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2、注射用油
a. 大豆油、芝麻油、茶油等，须精制
b. 应无异臭，无酸败味
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3、其他溶剂
乙醇
甘油
丙二醇
聚乙二醇
30
（二）注射剂的其它附加剂
① 增加主药的溶解度：“注射用”
② 防止主药氧化：抗氧、惰性气体 ③ 抑制微生物生长：大于15ml，不能加抑菌剂 ④ 调节pH：4-9 ⑤ 等渗调节剂
36
例题：
配制2%盐酸普鲁卡因注射液200ml，需加 多少氯化钠，使成为等渗溶液？
解：查表知1%盐酸普鲁卡因溶液冰点降低 为0.12℃，1%氯化钠溶液冰点降低为0.58 ℃，则需加入的氯化钠的量为： W＝(0.52-0.12×2)/0.58×200/100=0.96g
37
氯化钠等渗当量法
84
三、输液生产中存在问题