无菌制剂最终可灭菌和最终不可灭菌制剂差别
非最终灭菌药品名词解释(一)
非最终灭菌药品名词解释(一)非最终灭菌药品名词解释1. 非最终灭菌药品•定义：非最终灭菌药品指在制剂过程中经过处理但没有进行最终灭菌的药品。
这些药品通常被用于临床试验、研究或实验目的。
•示例：一种开发中的新药需要在研究过程中进行初步实验，这时研究人员通常会使用非最终灭菌药品进行试验，以确认其疗效和安全性。
2. 灭菌•定义：灭菌是指通过物理或化学手段，将药品中的微生物完全杀灭或清除。
灭菌的目的是为了确保药品的无菌状态，避免微生物的污染和感染。
•示例：常见的灭菌方法包括高温蒸汽灭菌、热气灭菌、辐射灭菌等。
在药品制造过程中，药品通常需要经过最终灭菌处理，以确保其安全可靠。
3. 制剂过程•定义：制剂过程是指将药品原料经过一系列工艺步骤，如混合、加热、冷却、过滤等，制成最终药品的过程。
•示例：制剂过程通常包括原料准备、配料混合、溶解、过滤、灭菌、包装等环节。
在非最终灭菌药品的制剂过程中，灭菌环节被省略，为后续灭菌做准备。
4. 最终灭菌药品•定义：最终灭菌药品指在制剂过程中经过灭菌处理，无菌状态得到确认的药品。
这些药品常常是供患者直接使用的成品药品。
•示例：医院中的输液剂、注射剂等常见药品通常属于最终灭菌药品，它们在制剂过程中经过灭菌处理，确保在使用时不会引入微生物感染。
5. 临床试验•定义：临床试验是指在人体上评价药物疗效和安全性的研究活动。
通过临床试验，研究人员可以获得药物在真实病人中的疗效和副作用信息。
•示例：在新药研发过程中，临床试验是非常重要的环节。
针对开发中的非最终灭菌药品，临床试验可以帮助确认其疗效和安全性，评估其在真实患者中的表现。
6. 研究目的•定义：研究目的是指进行研究活动的目标或目的性。
不同的研究目的可以帮助实现不同的研究结果和发现。
•示例：对于非最终灭菌药品的相关研究，研究目的可能是验证其药效、毒性、稳定性等性质，为进一步的研究和开发提供实验数据。
以上是针对“非最终灭菌药品名词解释”的相关名词和解释。
可灭菌与非最终灭菌分类指导原则
的，且抽检样品的数量有限，故抽检的结果不能真实代表整批产品的无菌状态。
国际上更为注重无菌保证工艺的设计是否合理、所用的设备与工艺是否经过充分的验证，在此基础上，切实按照验证后的工艺进行生产，这样才能保证灭菌（无菌）工艺的可靠性。
在业界，常用“无菌保证水平”（Sterility Assurance Level,SAL）概念来评价灭菌（无菌）工艺的效果，SAL的定义为产品经灭菌/除菌后微生物残存的概率。
该值越小，表明产品中微生物存在的概率越小。
为了保证注射剂的无菌安全性，国际上一致规定，采用湿热灭菌法的SAL不得大于10-6，即灭菌后微生物存活的概率不得大于百万分之一；而采用无菌生产工艺的产品，其SAL一般只能达到10-3，故仅限于临床必需注射给药而确实无法耐受终端灭菌的产品。
无菌生产工艺只适用于粉针剂或部分小容量注射剂。
一、注射剂剂型选择的原则注射剂包括大容量注射剂（50ml以上）、小容量注射剂（20ml以下）以及粉针剂三种剂型。
不同的剂型所采用的灭菌工艺可能不同，进而会影响产品的SAL，因此在评价无菌保证工艺时，需首先评价剂型选择的合理性。
在遵循剂型选择一般原则的基础上，从无菌保证水平的角度考虑，注射剂剂型选择的一般原则如下：1．首先要考虑被选剂型可采用的灭菌工艺的无菌保证水平的高低。
原则上首选剂型应能采用终端灭菌工艺（F0≥8），以保证SAL≤10-6。
2．对于有充分的依据证明不适宜采用终端灭菌工艺（F0≥8）且临床必需注射给药的品种，可考虑选择采用无菌生产工艺的剂型。
通常无菌生产工艺仅限于粉针剂或部分小容量注射剂。
3．注射剂中大容量注射剂、小容量注射剂和粉针剂之间的互改，如无充分的依据，所改剂型的无菌保证水平不得低于原剂型。
二、无菌保证工艺的技术要求1．大容量注射剂（1）应采取终端灭菌工艺，建议首选过度杀灭法（F0≥12），如产品不能耐受过度杀灭的条件，可考虑采用残存概率法(8≤F0<12)，但均应保证产品灭菌后的SAL不大于10-6。
无菌制剂生产关键的控制
无菌制剂生产关键的控制无菌药品一般指没有活体微生物存在的药品，具有无菌、无热原质、无不溶性微粒和高纯度等特性。
在药品制剂类别中，无菌药品也可称为无菌制剂。
无菌药品一般分为最终灭菌和非最终灭菌的药品。
最终灭菌和非最终灭菌的药品的根本区别是无菌性的过程或内容不同。
最终灭菌药品一般是在完成内包装工艺生产过程最终采取一个可靠的灭菌措施；非最终灭菌药品一般是在完成内包装工艺生产全过程始终未采取单独的灭菌措施。
非最终灭菌药品的生产过程可变因素较多，其生产条件、厂房装饰、生产设备、工艺用水、洁净环境（级别）、操作人员、检验等均有不同的特性要求，但必须保证无菌生产过程的时限性、操作性、完整性、真实性、追溯性，以达到无菌的目的。
无茵药品或无茵制剂主要有注射剂，其次为植入剂、冲洗剂、眼内注射溶液、眼内插入剂及供手术、伤口、角膜穿通伤用的眼用制剂，用于手术、创伤、烧伤或溃殇等的软膏剂、乳膏剂、气雾剂、喷雾剂、局部用散剂、耳用制剂、鼻用制剂、凝胶剂等。
为了加强对无菌药品生产过程的管理和监督，主要针对注射剂类风险产品的生产企业台帐管理，以及药品行政监督管理部门非现场监控.1培训1.1确保所有与药品生产有关的各级人员均经过与本岗位工作相适应的培训1.2对进入洁净区作业的人员还应进行微生物学基础知识、洁净区无菌控制、洁净区微粒控制、洁净区人员行为规范等内容的培训；1.3企业应及时对培训效果进行评估，对与药品生产有关的各级人员应进行持续的再培训。
2.物料2.1供应商确认2.1.1所有供应商均应经质量管理部门确认批准；2.1.2主要的原辅料及内包装材料供应商应进行现场审计。
现场审计内容可根据企业对物料的使用要求确定，但至少要包括对供应商的质量保证体系、工艺控制、卫生控制等内容进行审查；2.1.3质量管理部门应定期对供应商进行再评估，包括对供应商资质的变更情况、所供物料的质量情况等，并作为再确认的依据。
2.2物料购入从质量管理部门批准的供应商处采购。
最终灭菌与非最终灭菌小容量注射剂工艺设计的探讨
最终灭菌与非最终灭菌小容量注射剂工艺设计的探讨作者：廖锐仑来源：《中国卫生产业》 2014年第10期廖锐仑广州康臣药业有限公司，广东广州 510168[摘要] 随着各种新技术和新材料的出现，制药行业也取得了长足发展。
注射剂作为一种重要的剂型，因其特殊的性质，对于其生产工艺和质量有更严格的要求，以保证人们用药安全可控有效。
工业生产中根据药物的耐热耐敏性的差异，分别采用了两种不同的除菌方式即最终灭菌和非最终灭菌方式。
本文就这两种工业上常见除菌方式制成的小容量注射剂在工艺设计的差异性进行探讨。
[关键词] 灭菌；注射剂；工艺设计[中图分类号] R460.6[文献标识码] A[文章编号] 1672-5654（2014）04（a）-0028-02无菌产品是指中国药典规定需要进行无菌项目检查的原料药和制剂。
按照生产工艺的不同可将注射剂分为最终灭菌和非最终灭菌两种。
而小容量注射剂是工业生产中常见的制剂。
最终灭菌和非最终灭菌两种剂型在生产工艺上有相近之处，但二者之间存在本质区别。
其区别在于最终灭菌小容量注射剂是在药液灌装时完成灭菌的，而非最终灭菌注射液除了对于药液进行过滤除菌外，还需要对于操作的每个环节和步骤进行无菌控制。
其中灌封和除菌过滤操作应该在无菌操作区中完成，这是二者在生产工艺环节中最大的区别。
无菌药品的生产对于生产的环境、人员和设备的洁净等级要求必须符合GMP的要求。
在生产过程中应避免药液的二次污染。
下面就结合自身的工作经历讨论下最终灭菌和非最终灭菌在生产工艺上的差异。
1设计的依据不同1.1 对于生产环境洁净度的要求不同根据《药品生产质量管理规范（2010年修订）》附录中对于无菌药品的要求。
小容量注射剂采用联动线进行操作时，由于灭菌烘箱和灌封机带有A级洁净区系统，洗瓶在D级的操作环境下，灌封操作则在C级洁净区背境下的A级洁净区操作，就能够达到最终灭菌药品的环境要求。
而对于采用非最终灭菌操作的药品，洗瓶时在D级的操作环境下，灌封操作只允许在B级洁净操作环境下采用局部A级洁净区操作。
培养基模拟灌装试验
关键因素十一: 干预措施
干预措施应该模拟实际运行时可能发生的情况；培养基灌装 记录中应该记录所有发生的干预措施，以及被移走产品的数 量。
常规的干预措施：对于无菌生产线的安装、拆卸和连接， 如果已经灭菌的部件脱离保护措施而被安装的话，是一个潜 在危险。因此，开始灌装的容器更容易反映出无菌设备装配 的潜在问题（注：如果正常生产过程中开始会有部分产品丢 弃的话，可以不进入培养计数，但是也可以进行培养，能提 供额外的信息）。
关键因素一:起始步骤
新版GMP第四十八条：。。。应尽可能模拟常规的 无菌生产工艺，并包括所有对结果有影响的关键生 产工序。。。 1、从配制开始：冻干制剂从液体配料开始，需要更多 量的培养基，考察的最全面。（如工艺要求配好的 液体需要在配制罐中蒸汽灭菌的应从配制开始） 2、从除菌过滤前开始：考察的内容包括除菌过滤系统， 考察较全面，培养基不需要灭菌，需要考虑生物负 荷。 3、从除菌过滤后面开始：只考察灌封等操作过程，培 养基需要事先灭菌。
培养基模拟 灌装试验
无菌的概念
什么是无菌? 理论上：无菌＝没有任何活的微生物 实际上：我们无法证明产品中没有活微生物 存在
无菌的概念
“无菌”的实际定义: ������ 经生长和繁殖证明无生物 ������ 实际为概率上的无菌，普遍接受的标准是： 最终灭菌无菌制剂：微生物存活的概率达到10-6，即保证一百
关键因素三: 培养基及培养条件 (1/3)
培养基必须适应广谱微生物的生长，包括需氧菌、 酵母菌和霉菌（非选择性培养基）。
较好的澄明度，较小的粘度，易于除菌过滤。 推荐使用大豆消化酪素琼脂培养基(SCD) ，以及大
豆胰蛋白胨肉汤(TSB)。 如果产品在缺氧条件、通常在氮气保护下灌装时，
最终灭菌与非最终灭菌的区别
无菌药品的普遍定义是要求没有活体微生物的存在，为了达到产品中没有活体微生物，无菌药品在制造过程中需要采取各种方法来去除制品中原有的微生物和防止制品受到微生物的污染[1]。
有许多方法可以用来控制微生物的生长、杀灭或去除微生物，通常在药品制造工艺过程中把这些方法分成化学和物理两大类。
其中，化学方法有化学消毒剂、气化双氧水、臭氧和环氧乙烷等；物理方法有湿热或干热灭菌、辐射灭菌和过滤除菌等。
在无菌药品的生产中，灭菌温度、灭菌时间、灭菌设施等诸多环节与药品质量和用药安全息息相关。
“欣弗”事件的主要原因是该公司在药品生产过程中的违规操作，即该公司未按批准的工艺参数灭菌，降低灭菌温度，缩短灭菌时间，增加灭菌柜装载量，影响了灭菌效果。
本文就如何合理选择灭菌方法，如何保证灭菌稳定、可靠，同时又不危害自然环境进行了阐述。
1 最终及非最终灭菌制剂产品的生产要求无菌药品的生产分为最终灭菌和非最终灭菌两种类型。
如无菌冻干粉针剂等制剂就属于非最终灭菌类型，在生产过程中需采用无菌作业以确保成品的无菌状态。
1．1 最终灭菌产品在最终灭菌注射剂(如大输液等)的生产过程中，配液、灌装可在非无菌环境中生产，而产品灌装后最终需通过灭菌措施达到灭菌要求。
比如，最终灭菌的容量为5OⅡlL以上的大容量注射剂由于直接输入血液，因此在其生产的全过程中应采取各种技术措施防止微粒、微生物、内毒素污染，以保证人体用药安全。
在药液配制过程中，应根据具体产品的要求，设置0．22～O．45 Il m的微孔滤膜过滤器对药液进行过滤，以降低药液中微生物、微粒的污染。
大输液所用包装容器，即玻璃瓶和胶塞应按规定进行清洗，包括粗洗、精洗等。
大输液的灭菌是在灌装后进行的，玻璃瓶经灌装、扎盖后，由专用小车运至双扉式灭菌柜。
灭菌设施一般可用水浴式灭菌器，以过热水为灭菌介质，采用水喷淋方式对灌装后药品加热升温和灭菌，灭菌后以循环水冷却。
大输液的灭菌一般应按配液批号进行安排，同一批号需要多个灭菌柜时，应编制亚批号。
药品生产中卫生的管理
药品生产中卫生的管理药品生产中卫生的管理药品生产中卫生的管理切实地影响着药品的质量，本文主要介绍了药品生产中工艺卫生的管理方法，进而加强药品生产中卫生的管理，保证药品的质量。
摘要：药品生产中工艺卫生状况的优劣直接关系着药品质量的好坏，在国际、国内医药史上由于药品生产中工艺卫生管理不善导致了惨痛的教训。
因此，在药品生产中必须加强工艺卫生的管理工作，采取预防污染的有效措施，切实保证药品质量。
关键词：药品生产;工艺卫生;管理;药品质量药品是指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能并规定有适应症或者功能主治、用法和用量的物质。
药品是特殊商品，之所以特殊，是因为它与人类的生命健康密切相关，因此各国对药品的质量管理和要求比对其他商品更加严格。
工艺卫生包括原辅材料、设备容器、工艺流程、生产介质等的卫生。
在药品生产的全过程中要经过多个环节，极易造成污染，不仅影响药物的疗效，而且威胁患者的生命安全。
因此，制定了有效、可靠的工艺卫生管理制度，并严格执行，使药品质量在生产全过程中得到保障，患者用药得到了安全。
1、原辅材料卫生的管理药品生产使用的原料和辅料应按卫生标准和程序进行检验，只有合格的才能使阿用。
不合格的原辅料应及时按规定的程序处理。
2、设备卫生的管理设备的卫生应从设备的设计开始，应要求发尘少、脱落粒子少、易清洁和消毒。
药品生产中要求生产操作的设备、容器、工具等均应保持清洁，并有清洁保养制度。
根据生产的不同品种、不同设备和生产工艺的卫生要求，制定出设备卫生清洁操作规程(SOP)，严格按照SOP规定的操作程序对生产设备定期进行清洁，以保证生产设备的卫生。
以下介绍一些清洗和消毒灭菌的`知识和方法。
2.1 卫生设备的清洗正确的清洗应使清洁剂与污染物紧密接触，从被清洗的表面上移去污染物，将污染物扩散至溶剂中，防止已扩散的污染物重新沉积回到清洁的表面上。
2.2 卫生设备的消毒灭菌消毒灭菌的主要目的是消灭清洗后仍可能残留于表面的那些微生物，消毒灭菌方法首先是化学消毒灭菌，目前有种类繁多的化学消毒灭菌剂。
最终灭菌与非最终灭菌的区别
无菌药品的普遍定义是要求没有活体微生物的存在，为了达到产品中没有活体微生物，无菌药品在制造过程中需要采取各种方法来去除制品中原有的微生物和防止制品受到微生物的污染[1]。
有许多方法可以用来控制微生物的生长、杀灭或去除微生物，通常在药品制造工艺过程中把这些方法分成化学和物理两大类。
其中，化学方法有化学消毒剂、气化双氧水、臭氧和环氧乙烷等；物理方法有湿热或干热灭菌、辐射灭菌和过滤除菌等。
在无菌药品的生产中，灭菌温度、灭菌时间、灭菌设施等诸多环节与药品质量和用药安全息息相关。
“欣弗”事件的主要原因是该公司在药品生产过程中的违规操作，即该公司未按批准的工艺参数灭菌，降低灭菌温度，缩短灭菌时间，增加灭菌柜装载量，影响了灭菌效果。
本文就如何合理选择灭菌方法，如何保证灭菌稳定、可靠，同时又不危害自然环境进行了阐述。
1 最终及非最终灭菌制剂产品的生产要求无菌药品的生产分为最终灭菌和非最终灭菌两种类型。
如无菌冻干粉针剂等制剂就属于非最终灭菌类型，在生产过程中需采用无菌作业以确保成品的无菌状态。
1．1 最终灭菌产品在最终灭菌注射剂(如大输液等)的生产过程中，配液、灌装可在非无菌环境中生产，而产品灌装后最终需通过灭菌措施达到灭菌要求。
比如，最终灭菌的容量为5OⅡlL以上的大容量注射剂由于直接输入血液，因此在其生产的全过程中应采取各种技术措施防止微粒、微生物、内毒素污染，以保证人体用药安全。
在药液配制过程中，应根据具体产品的要求，设臵0．22～O．45 Il m的微孔滤膜过滤器对药液进行过滤，以降低药液中微生物、微粒的污染。
大输液所用包装容器，即玻璃瓶和胶塞应按规定进行清洗，包括粗洗、精洗等。
大输液的灭菌是在灌装后进行的，玻璃瓶经灌装、扎盖后，由专用小车运至双扉式灭菌柜。
灭菌设施一般可用水浴式灭菌器，以过热水为灭菌介质，采用水喷淋方式对灌装后药品加热升温和灭菌，灭菌后以循环水冷却。
大输液的灭菌一般应按配液批号进行安排，同一批号需要多个灭菌柜时，应编制亚批号。
关于无菌制剂车间自动配料系统性能测试技术的研究
灭菌产品，而非最终灭菌产品作为高风险的品种，其配制过程，则需要尽可能的采取措施，防止污染和交叉污染，采用具备自动清洗和自动灭菌功能的自动化配料系统进行无菌药品的配制，可以有效降低微生物污染的风险，符合GMP的要求。
无菌制剂车间的自动配料系统，位于车间的C级洁净区，是无菌药品生产过程中最关键工序配料所使用的设备，为下一工序提供符合质量要求的中间体。
按照无菌药品工艺规程完成该配料过程，是产品质量有保证的前提，而自动配料系统安装完成后，需对该系统进行设计、安装、运行以及性能等测试，性能测试则作为整个过程中的重中之重。
本文侧重研究自动配料系统的性能测试方面，设计了数项测试技术，验证其压力保持、升降温速度、称重功能、搅拌功能、在线清洗（CIP）以及在线灭菌（SIP）等功能，通过测试数据结果证明该自动配料系统能够按照既定工艺完成药品的配制工序，提高了无菌药品中间体的质量。
Part 1›自动配料系统描述及工作原理自动配料系统主要用于药品生产过程中产品的配制过程，主要由浓配罐、稀配罐、无菌储罐、缓冲罐、管道以及P1C控制系统组成，整套系统具有精密采水定容、系统在线CIP和SIP、吹干保压等功能，系统的排水口具有隔断排水装置，防止灭菌后冷却形成的负压倒吸，稀配罐按工艺进行定容，经过药液过滤器过滤暂存罐，可以在暂存罐对其进行无菌取样。
在取得灌装机供液信号后,将药液经除菌过滤器过滤后压入缓冲罐，供灌装机灌装药液。
以上自动配料系统的配料罐均采用不锈钢SUS3161,罐体设有夹套，可加热、冷却或保温。
内表面采用镜面抛光，无卫生死角，全封闭的设计确保物料始终处在隔离状态下。
封头均经旋压加工，搅拌装置采用卫生级机械密封，接口采用ISO标准快装卡箍式均符合GMP标准。
设备配有C1P重模块。
自动配料系统的工作原理，首先是在浓配罐进行药液配制，然后在稀配罐按药品工艺进行定容，药液经过除菌过滤器过滤至无菌储罐（可在无菌储罐对其进行无菌取样），在取得灌装机供液信号后，最终将药液经除菌过滤后压入缓冲罐，供灌装机灌装药液，其稀配罐和无菌储罐均配置无菌空气呼吸器和称重模块，并配有CIP清洗喷头，可通过视镜进行观察，其法兰式快开人孔装置可提供物料的进入。
药物制剂生产职业技能等级标准(2021年版)
3.1.3 能根据模板，正确填写记录
3.1.4 设备、仪器清洁：能明确清洗的方法
3.无菌制剂 （最终灭菌 制剂、注射 用无菌分装 制品）生产
3.2 物料管理
3.3 制 剂 生 产 过程管理
3.4 生 产 环 境 检查与监控
3.2.1 领料：根据领料单进行领料
[GB/T15692-2008，定义 2.8] 3.3 物料管理 Material management
物料管理是对药品生产过程中所需各种用品（包括原料、辅料和包装材料等） 的采购、验收、供应、保管、发放、合理使用、节约和综合利用等一系列计划、 组织、控制等管理活动的总称。 3.4 质量监控 Quality control
前言
本标准按照 GB/T 1.1-2020《标准化工作导则 第 1 部分：标准化文件的结构 和起草规则》的规定起草。
本标准起草单位：江苏恒瑞医药股份有限公司、重庆医药高等专科学校、太 极集团西南药业股份有限公司、重庆药友制药有限公司、重庆华森制药股份有限 公司等。
本标准主要起草人：王洪森、王天瑶、张德明、胡静、殷东梅、李海、李传 筠、王桂丽、李华锋、李小会、董秀芳、宁文超、张林波、李小会、徐香丽、刘 阳光、蒋猛、王敏、李思平、游洪涛、杨元娟、唐倩、杨宗发、付晓娟、王丽娟、 邱妍川、林凤云、徐倩、刘应杰。
2
础，运用综合管理技术、专业技术与现代化管理方法，努力控制各种因素，提高 药品生产管理水平，并建立全面科学质量保证体系的活动。 3.2 标准操作规程 Standard Operation Procedure
标准操作规程（SOP）是经批准用来指导设备操作、维护和清洁、验证、环 境控制、取样和检验等药品生产活动的通用性文件。
灭菌制剂和无菌制剂介绍和特点
※ (三)注射剂常用附加剂
(1)缓冲剂 (2)抑菌剂 (3)局麻剂 (4)等渗调节剂 ：氯化钠、葡萄糖。 主要用于输液,小剂量注 射剂可不必调节 (5)抗氧剂 ：亚硫酸钠（弱碱）、亚硫酸氢钠及焦亚硫酸钠 （弱酸）、硫代硫酸钠（碱性） (6)螯合剂 ：（EDTA-2Na) (7)增溶剂，润湿剂，乳化剂 (9)填充剂 (10)稳定剂
质量检查
1、澄明度与微粒检查 2、热原与无菌检查 3、含量测定 4、pH检查 5、渗透压检查
第五节 注射用无菌粉末
概述
注射用无菌粉末又称粉针，适用于在水中不
稳定性药物，特别是湿热敏感的抗生素及生物技
术药物。生产必须在无菌室内进行。
注射用无菌粉末
注射用无菌分装产品 注射用冷冻干燥制品
一 注射用无菌分装产品
灭菌制剂和无菌制剂介绍和特点
第一节 概述
定义 直接注入体内或直接接触创伤面、 粘膜等的一类制剂
分类
① 注射用：注射剂、输液、注射粉针 ②眼用：滴眼剂、眼用膜剂 ③植入型：植入片 ④创面用：溃疡、外伤用溶液、气雾剂 ⑤手术用：止血海绵和骨蜡
※
无菌检查法 试管直接接种法 薄膜过滤法
灭菌参数
1、D值
灌封→灭菌→质检→包装 容器→洗涤→干燥
三 热原
定义
微生物代谢产生的内毒素 磷脂＋脂多糖＋蛋白质 内毒素=热源=脂多糖
热原性质
(1)耐热性 (2)水溶性 (3)滤过性 (4)不挥发性 （5）吸附性 (6)不耐强酸、强碱、强氧化剂和超声波
热原的主要污染途径
(1)溶剂：注射用水的污染是注射用水 存在热源的主要原因
五、滴眼剂处方及制备工艺分析
第七节 其他灭菌与无菌制剂
体内植入制剂 创面用制剂 溃疡、烧伤及外伤用溶液剂、软膏剂
灭菌无菌工艺验证指导原则sterile, aseptic process validation guideline
Contents1 概述Summary (2)2 制剂湿热灭菌工艺Moist heat sterile process (3)2.1 湿热灭菌工艺的研究Study on moist heat sterile process (3)2.2 湿热灭菌工艺的验证Moist heat sterilization process validation (6)3 制剂无菌生产工艺Preparation aseptic production process (10)3.1 无菌生产工艺的研究Research of aseptic production process (10)3.2 无菌生产工艺的验证Aseptic production process validation (11)4 原料药无菌生产工艺API aseptic production process (16)4.1 无菌原料药生产工艺特点Sterile API production process characteristics (17)4.2 无菌原料药工艺验证sterile API process validation (19)1 概述Summary无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药，一般包括注射剂、无菌原料药及滴眼剂等。
从严格意义上讲，无菌药品应完全不含有任何活的微生物，但由于目前检验手段的局限性，绝对无菌的概念不能适用于对整批产品的无菌性评价，因此目前所使用的“无菌”概念，是概率意义上的“无菌”。
一批药品的无菌特性只能通过该批药品中活微生物存在的概率低至某个可接受的水平，即无菌保证水平（Sterility Assurance Level, SAL）来表征。
而这种概率意义上的无菌保证取决于合理且经过验证的灭菌工艺过程、良好的无菌保证体系以及生产过程中严格的GMP管理。
Sterile drug means the preparations and API which l egal drug standards list of asepsis check, generally, sterile drug including injection, sterile APIs and eye drops, etc. Strictly,sterile drug shouldn’t have any live microorganisms, but in current situation, it can’t be achieved. So current the sterile use a probability concept: SAL.无菌药品通常的灭菌方式可分为：1）湿热灭菌；2）干热灭菌；3）辐射灭菌；4）气体灭菌；5）除菌过滤。
第四章灭菌制剂与无菌制剂
(2)钛滤器 粉末冶金加工制成，钛滤棒与钛滤片
特点： 抗热震性能好、强度大、重量轻 不易破碎，过滤阻力小，滤速快 注射剂生产中一般作粗滤之用。
(3)垂熔玻璃滤器1～6号 特点： 化学稳定性强，对药液的pH值无影响; 滤过无渣脱落，对药物无吸附作用； 易于清洗，可以热压灭菌等; 价格较贵，脆而易破 常作精滤或膜滤前预滤.
(6)其它:如普通漏斗(玻璃和布氏)、板框式压滤 机等
4滤器选择
在注射液生产中，一般采用二级过滤：
粗滤滤器：砂滤棒
板框式压滤器 钛滤器
精滤滤器：垂熔玻璃滤器 微孔膜滤器 超滤膜滤器
5常见过滤方式
高位静压过滤 减压过滤 加压过滤
加压滤过装置
减压滤过装置
三、 热原的去除
1定义及组成 定义：热原（pyrogen）是注射后能引起人体特殊致热反应的物
二、液体的过滤
（一）概述
过滤的概念:利用过滤介质载留液体中混悬的固体颗粒的 分离的作用。
滤材、滤浆、滤饼或滤渣、滤液
滤器:
a.垂熔玻璃器
b.砂滤棒
c.微孔滤膜滤器
d.板框压滤机
e.钛滤器
（二）过滤机制与影响因素
1、过滤机制： （1）介质过滤：介质的拦截作用进行固－液分离
表面滤过：颗粒>孔径 如微孔滤膜、超滤膜和反渗透膜等
制药用水质量要求（符合Ch.P2019二部各自项下的规定) 纯化水：检查项目包括酸碱度，硝酸盐与亚硝酸盐，氨，电导率 、总有机碳或易氧化物、不挥发物及重金属。 注射用水：规定pH为5.0~7.0，氨浓度不大于0.00002%，内毒素小 于0.25EU/ml，其他检查项目与纯化水相同。 灭菌注射用水：应符合注射用水项下各项检查的规定，并应符合 注射剂项下有关规定。
无菌制剂最终可灭菌和最终不可灭菌制剂差别
无菌制剂最终可灭菌和最终不可灭菌制剂差别无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药，包括无菌制剂和无菌原料药。
无菌制剂分为最终灭菌产品和非最终灭菌的产品。
我公司冻干产品均为非最终灭菌的无菌产品，且为原瓶冻干产品。
无菌制剂风险高，生产投入大，以下就非最终灭菌产品和最终灭菌产品差别进行分项说明：1.非最终灭菌产品要经过除菌过滤、灌装半加塞、冻干、轧盖、目检、贴标等工序才能完成批次生产的产品，完成一批至少要48-72小时，而可灭菌产品最终只是经过过虑、分装、灭菌、灯检等工序，一个工作日就可以完成一批产品的生产。
非最终灭菌产品生产周期是最终可灭菌产品2-3倍，同样的投入，同样生产规模导致非最终灭菌产品生产效率远远低于最终可灭菌产品。
2.非最终产品是无菌制剂中要求最高的一种剂型，主要体现在硬件和软件两个方面。
1）硬件方面厂房投入要求高，需用面积大，车间内所有产品暴露区域和内包材灭菌后区域都要在B+A级别下进行，其中新版对冻干后未轧盖产品视为未密封状态，同样要求在B+A级进行操作。
最终灭菌产品主要生产设备为一条洗烘灌封生产线、而非最终灭菌产品主要设备有洗烘灌轧、还要有冻干机和冻干机自动进料系统。
就建造一个同样生产能力情况下，非最终灭菌产品车间和最终灭菌产品车间的资金投入要多出4-5倍。
2010版GMP出台后对于注射剂又提出更高的要求，尤其是非最终灭菌产品，我公司为更好提高非最终灭菌产品质量，降低产品生产中的质量风险，投巨资新购土地，建造一个完全符合新版GMP的冻干车间。
购买优质冻干机和自动进料系统，仅这部分投入就相当于建造一个最终灭菌产品车间。
2）新版GMP在软件上要求更高，软件系统更加完善，增加了很多风险分析工作、验证工作，对于非最终灭菌产品涉及到的设备更多，更复杂，风险分析和验证工作较之更繁重。
3.非最终灭菌产品对于操作人员素质要求很高，除要求有很熟练的岗位操作技能外还要有很好的职业素养，有良好的道德品质。
无菌药品
【无菌药品】是指法定药品标准有无菌检查项目的制剂。
【1】:最终灭菌药品：100级或10，000级监督下的局部100级数大容量注射剂（>=50ml）的灌封. 10，000级：注射剂的稀配；滤过；小容量注射剂的灌封；直接接触药品包装材料的最终处理。
10，000级：注射剂浓配或采用密闭系统的稀配。
【2】：非最终灭菌药品：100级或10，000级背景下局部10级数：灌装前不需要除菌滤过的药液配制；注射剂的灌封，分装和压塞;直接接触药品的包装材料最终处理后的暴露环境。
10，000级：灌装前需要除菌滤过的药液配制。
100，000级：轧盖，直接接触药品的包装材料最后一次精洗的最低要求。
【3】：其他无菌药品10，000级;供角膜创伤或手术用滴眼剂的配制和灌封。
【非无菌药品】是指法定药品标准中未列无菌检查项目的制剂。
【1】：100，000级：非最终灭菌口服液体药品的暴露工序;深部组织创伤外用药品，眼用药品的暴露工序；除直肠外的腔道用药的暴露工序。
【2】30，000级：最终灭菌口服液体药品的暴露工序;口服固体药品的暴露工序; 表皮外用药品的暴露工序；直肠用药的暴露工序。
【3】直接接触药品包装材料的最终处理的暴露工序洁净度级别应和药品生产环境相同。
生产性激素类避孕药品的空气净化系统的气体应净化处理。
生产激素，抗肿瘤药品制剂当不可避免与其他药品交替使用同一设备和空气净化系统时，应采取有效的防范，清洁措施和必要的验证。
软膏剂，眼膏剂，栓剂等配制和灌装，生产设备和管道应方便清洗和消毒。
【原料药】法定药品标准有无菌检查项目的原料药其暴露环境应为10，000级背景下局部100级。
其他原料药生产暴露环境不低于300，000级。
中间产品的质量检验场所不应设置在该生产区域内。
【生物制品】【1】100级灌装前不经除菌过滤的制品其配制，合并，灌封，冻干，加塞，添加稳定剂，佐剂，灭活剂等。
【2】10，000级灌装前需经除菌过滤的制品其配制，合并，精制，添加稳定剂，佐剂，灭活剂，除菌过滤，超滤等。
第6章 灭菌制剂和无菌制剂
添加标题
口腔用制剂：包括 漱口水、牙膏等
添加标题
皮肤用制剂：包括 软膏、乳膏、凝胶 等
添加标题
阴道用制剂：包括 阴道栓、阴道凝胶 等
添加标题
直肠用制剂：包括 直肠栓、直肠凝胶 等
添加标题
耳用制剂：包括耳 滴剂、耳膏等
灭菌制剂和无菌制剂的生产工艺
灭菌制剂的生产工艺
过滤除菌：将配制好的溶液 进行过滤，去除杂质和细菌
灭菌制剂和无菌制剂
汇报人：XX
目录
01
02
03
04
05
06
单击添加目 录项标题
灭菌制剂和 无菌制剂的
定义
灭菌制剂和 无菌制剂的
分类
灭菌制剂和 无菌制剂的
生产工艺
灭菌制剂和 无菌制剂的
质量控制
灭菌制剂和 无菌制剂的
应用范围
添加章节标题
灭菌制剂和无菌制剂的定义
灭菌制剂的定义
灭菌制剂是指经过灭菌处理，不含有任何活菌或芽孢的制剂。
灭菌制剂和无菌制剂的分类
灭菌制剂的分类
物理灭菌剂：如 紫外线、γ射线等
化学灭菌剂：如 乙醇、过氧化氢 等
生物灭菌剂：如 噬菌体、抗菌肽 等
其他灭菌剂：如 臭氧、负离子等
无菌制剂的分类
添加标题
注射剂：包括静脉 注射、肌肉注射、 皮下注射等
添加标题
眼用制剂：包括眼 药水、眼膏等
添加标题
鼻用制剂：包括鼻 喷剂、鼻滴剂等
配制溶液：将原料按照一定 比例混合，配制成灭菌溶液
原料选择：选择合适的原料， 如乙醇、过氧化氢等
灌装封口：将过滤后的溶液 灌装到容器中，并进行封口
处理
灭菌处理：将封口后的产品 进行灭菌处理，如高温灭菌、
最终灭菌与非最终灭菌的区别
无菌药品的普遍定义是要求没有活体微生物的存在，为了达到产品中没有活体微生物，无菌药品在制造过程中需要采取各种方法来去除制品中原有的微生物和防止制品受到微生物的污染[1]。
有许多方法可以用来控制微生物的生长、杀灭或去除微生物，通常在药品制造工艺过程中把这些方法分成化学和物理两大类。
其中，化学方法有化学消毒剂、气化双氧水、臭氧和环氧乙烷等；物理方法有湿热或干热灭菌、辐射灭菌和过滤除菌等。
在无菌药品的生产中，灭菌温度、灭菌时间、灭菌设施等诸多环节与药品质量和用药安全息息相关。
“欣弗”事件的主要原因是该公司在药品生产过程中的违规操作，即该公司未按批准的工艺参数灭菌，降低灭菌温度，缩短灭菌时间，增加灭菌柜装载量，影响了灭菌效果。
本文就如何合理选择灭菌方法，如何保证灭菌稳定、可靠，同时又不危害自然环境进行了阐述。
1 最终及非最终灭菌制剂产品的生产要求无菌药品的生产分为最终灭菌和非最终灭菌两种类型。
如无菌冻干粉针剂等制剂就属于非最终灭菌类型，在生产过程中需采用无菌作业以确保成品的无菌状态。
1．1 最终灭菌产品在最终灭菌注射剂(如大输液等)的生产过程中，配液、灌装可在非无菌环境中生产，而产品灌装后最终需通过灭菌措施达到灭菌要求。
比如，最终灭菌的容量为5OⅡlL以上的大容量注射剂由于直接输入血液，因此在其生产的全过程中应采取各种技术措施防止微粒、微生物、内毒素污染，以保证人体用药安全。
在药液配制过程中，应根据具体产品的要求，设置0．22～O．45 Il m的微孔滤膜过滤器对药液进行过滤，以降低药液中微生物、微粒的污染。
大输液所用包装容器，即玻璃瓶和胶塞应按规定进行清洗，包括粗洗、精洗等。
大输液的灭菌是在灌装后进行的，玻璃瓶经灌装、扎盖后，由专用小车运至双扉式灭菌柜。
灭菌设施一般可用水浴式灭菌器，以过热水为灭菌介质，采用水喷淋方式对灌装后药品加热升温和灭菌，灭菌后以循环水冷却。
大输液的灭菌一般应按配液批号进行安排，同一批号需要多个灭菌柜时，应编制亚批号。
非最终灭菌药品名词解释(二)
非最终灭菌药品名词解释(二)非最终灭菌药品名词解释1. 非最终灭菌药品•定义：非最终灭菌药品是指在生产过程中没有完全通过灭菌步骤进行处理的药品。
•例子：非最终灭菌药品可以包括一些液体制剂、软膏、贴剂等。
2. 灭菌•定义：灭菌是指通过一系列物理或化学手段，将物品中的微生物（如细菌、病毒、真菌等）完全杀灭或去除的过程。
•例子：高温热灭菌是常见的灭菌方法之一，通过暴露于高温的环境中，将药品或器械中的微生物杀灭。
3. 最终灭菌药品•定义：最终灭菌药品是指在生产过程中经过灭菌步骤处理后，能够确保无菌状态的药品。
•例子：最终灭菌药品通常指通过高温蒸汽灭菌的注射剂，包括各类液体注射剂、粉剂注射剂等。
•定义：非灭菌药品是指在生产过程中没有经过灭菌步骤处理的药品，其中可能存在微生物的污染。
•例子：口服片剂、胶囊剂等常见药品通常属于非灭菌药品，因为经过制药过程后，无需经过灭菌步骤。
5. 灭菌验证•定义：灭菌验证是指对灭菌过程进行检验，验证灭菌方法是否能够有效杀灭或去除目标微生物。
•例子：灭菌验证通常通过在一批药品中投加一定数量的微生物，经过灭菌过程后再进行培养检测，判断是否存在生长。
6. 灭菌剂•定义：灭菌剂是指用于灭菌过程中的化学物质或药剂，能够有效杀灭或去除目标微生物。
•例子：乙醛、氧化乙烯等化学药剂常常用作灭菌剂，可以通过破坏微生物的细胞膜或DNA来达到灭菌的效果。
7. 灭菌步骤•定义：灭菌步骤是指在生产过程中进行的一系列流程或操作，用于灭菌药品或器械中的微生物。
•例子：灭菌步骤包括预清洁、洗涤、灭菌、烘干等，不同的灭菌方法可能会有略微不同的步骤。
•定义：灭菌条件是指进行灭菌过程所需的环境参数或限制要求，如温度、湿度、压力等。
•例子：高温热灭菌需要达到一定的温度和时间条件，通常为121摄氏度，持续15-20分钟。
以上是对“非最终灭菌药品”相关名词的解释和举例。
非最终灭菌药品在生产过程中没有经过灭菌步骤处理，与最终灭菌药品相对应。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
无菌制剂最终可灭菌和最终不可灭菌制剂差别
无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药，包括无菌制剂和无菌原料药。
无菌制剂分为最终灭菌产品和非最终灭菌的产品。
我公司冻干产品均为非最终灭菌的无菌产品，且为原瓶冻干产品。
无菌制剂风险高，生产投入大，以下就非最终灭菌产品和最终灭菌产品差别进行分项说明：
1.非最终灭菌产品要经过除菌过滤、灌装半加塞、冻干、轧盖、目检、贴标等工序才能完成批次生产的产品，完成一批至少要48-72小时，而可灭菌产品最终只是经过过虑、分装、灭菌、灯检等工序，一个工作日就可以完成一批产品的生产。
非最终灭菌产品生产周期是最终可灭菌产品2-3倍，同样的投入，同样生产规模导致非最终灭菌产品生产效率远远低于最终可灭菌产品。
2.非最终产品是无菌制剂中要求最高的一种剂型，主要体现在硬件和软件两个方面。
1）硬件方面厂房投入要求高，需用面积大，车间内所有产品暴露区域和内包材灭菌后区域都要在B+A级别下进行，其中新版对冻干后未轧盖产品视为未密封状态，同样要求在B+A级进行操作。
最终灭菌产品主要生产设备为一条洗烘灌封生产线、而非最终灭菌产品主要设备有洗烘灌轧、还要有冻干机和冻干机自动进料系统。
就建造一个同样生产能力情况下，非最终灭菌产品车间和最终灭菌产品车间的资金投入要多出4-5倍。
2010版GMP出台后对于注射剂又提出更高的要求，尤其是非最终灭菌产品，我公司为更好提高非最终灭菌产品质量，降低产品生产中的质量风险，投巨资新购土地，建造一个完全符合新版GMP的冻干车间。
购买优质冻干机和自动进料系统，仅这部分
投入就相当于建造一个最终灭菌产品车间。
2）新版GMP在软件上要求更高，软件系统更加完善，增加了很多风险分析工作、验证工作，对于非最终灭菌产品涉及到的设备更多，更复杂，风险分析和验证工作较之更繁重。
3.非最终灭菌产品对于操作人员素质要求很高，除要求有很熟练的岗位操作技能外还要有很好的职业素养，有良好的道德品质。
产品质量风险源于设计和生产过程，已设计好的车间更多风险就源于生产过程，工艺执行情况，其中最大变量就是人员，我们在非最终灭菌车间都聘用大专以上学历员工，并要求在固体和最终灭菌产品车间有一定工作经验，并在制药行业从事多年的优秀员工。
并配套有仓库、动力中心、冷库、危险品库等。
以下是新厂区投入明细。