一种新型靶向DprE1酶抗结核病候选药物高超
2024年执业药师继续教育(新型抗肿瘤药物的合理使用)试题
新型抗肿瘤药物的合理使用1.以下哪种药物是以EGFR为靶点的抗肿瘤靶向药物?（ A ）(单选)A.吉非替尼B.克唑替尼C.阿来替尼D.曲妥珠单抗2.以下哪种药物是以ALK为靶点的抗肿瘤靶向药物?（ D ）(单选)A.吉非替尼B.奥希替尼C.曲妥珠单抗D.克唑替尼3.以下哪种肺癌抗肿瘤靶向药物的用法为每日3次（ D ）(单选)?A.吉非替尼B.奥希替尼C.厄洛替尼D.埃克替尼4.下面哪种肺癌靶向药物不是主要通过CYP酶代谢?（ D ）(单选)A.吉非替尼B.奥希替尼C.厄洛替尼D.阿法替尼5.以下哪种药物是CYP酶强诱导剂，应尽量避免与肺症靶向药物联用?（ D ）(单选)A.伊曲康唑B.伏立康唑C.胺碘酮D.利福平6.以下哪种药物是CYP酶强抑制剂，应尽量避免与肺癌靶向药物联用?（ A ）(单选)A.伊曲康唑B.卡马西平C.苯巴比妥D.苯妥英7.以下哪种药物是以HER2为靶点的小分子口服抗肿瘤靶向药物?（ B ）(单选)A.吉非替尼B.吡咯替尼C.厄洛替尼D.埃克替尼E,克唑替尼8.以下哪种药物是以HER2为靶点的大分子抗肿瘤靶向药物?（ B ）(单选)A.恩美曲妥珠单抗B.吡咯替尼C.厄洛替尼D.埃克替尼9.根据《中华人民共和国医师法》的条文，关于超说明书用药四个前提条件，缺一不可（ ABCD ）:(多选)A.药品具有循证医学证据B.没有基他更安全有效、经济合理的治疗手段C.患者知情同意D.医院建立了相关的管理机制10特殊情况下抗肿瘤药物使用采纳的循证医学证据包括:（ ABCD ）(多选) A,特殊传况下抗肿瘤药物使用采纳的循证医学证据包括:B,其他国家或地区药品说明书中已注明的用法C.国际权威学协会或组织发布的诊疗规范D.国际权威学协会或组织发布的临床诊疗指南。
耐药结核病的治疗及其进展(2022)
耐药结核病的治疗及其进展耐药结核病指病原体对抗结核药物产生耐受性的疾病状态，已成为当前全球重要公共卫生问题。
根据当前流行性病学分析，全球结核病总耐药率高达20%，耐多药率达到5%。
2018-2019年全国对治疗结核病药物产生耐药性的调查结果表明，我国肺结核患者对多种药物产生耐药性的概率已经＞8%。
故研究耐药结核病的治疗具有非常重要的意义。
耐药结核病治疗新药速递1.PretomanidPretomanid 是一种口服硝基咪唑类药物，具有体外和体内抗结核分枝杆菌（MTB）活性。
它通过抑制分枝菌酸生物合成杀死活性MTB，阻断细胞壁的产生。
近期，《临床微生物学与感染》发表的一篇纳入8项有关pretomanid治疗利福平耐药结核病的Meta分析研究数据表明，Pretomanid在0-14天、0-2天、0-7天均有良好的早期杀菌活性（表1）。
表1含Pretomanid方案对结核分枝杆菌的早期杀菌活性2.DelpazolidDelpazolid是一种新型恶唑烷酮类药物，已在疗效和毒性的方面进行了非临床研究以及1期临床研究。
Delpazolid对革兰氏阳性菌（包括结核分枝杆菌）具有体外活性。
近期，《抗菌物和化学疗法》发表的一篇研究评估了Delpazolid在结核病患者中的杀菌活性、安全性和药代动力学。
79名年龄在19~79间的受试者被随机分配至各治疗组，应用delpazolid 800 mg QD，400 mg BID，800 mg BID，1200 mg QD和异烟肼，利福平，吡嗪酰胺和乙胺丁醇（HRZE）方案以及利奈唑胺600mg BID进行活性对照。
结果表明应用delpazolid 800mg QD, 400mg BID, 800mg BID，和1,200mg QD 后菌落形成单位（log-CFU）平均每天下降值分别为0.044±0.016，0.053±0.017，0.043±0.016和0.019±0.017：而应用HRZE和利奈唑胺（600mg BID）后1og-CFU平均每天下降值分别为0.192±0.028和0.154±0.023（表2）。
一种靶向免疫节点PD-1与SHP-2互作的先导化合物及其应用[发明专利]
![一种靶向免疫节点PD-1与SHP-2互作的先导化合物及其应用[发明专利]](https://img.taocdn.com/s3/m/fcd8c7f96c175f0e7dd13738.png)
专利名称：一种靶向免疫节点PD-1与SHP-2互作的先导化合物及其应用
专利类型：发明专利
发明人：秦樾,程侠菊,裴剑锋,陈福贤
申请号：CN202010298729.7
申请日：20200416
公开号：CN111548331A
公开日：
20200818
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明公开了一种靶向免疫节点PD‑1与SHP‑2互作的先导化合物。
在T细胞的PD‑1信号通路中，膜受体PD‑1胞内域酪氨酸残基被酪氨酸磷酸激酶磷酸化后招募细胞内SHP‑2而抑制T细胞活性。
利用SHP‑2与PD‑1互作蛋白质结构基础与大规模小分子先导化合物计算机模拟设计，筛选出一种可特异阻断PD‑1与SHP‑2互作先导化合物PSdis。
PSdis可被用于靶向PD‑1免疫节点和增强T细胞活性的癌症治疗。
与抗PD‑1单抗药或其他已知SHP‑2酶抑制剂相比，PSdis不影响T细胞与肿瘤细胞的相互作用；PSdis阻断PD‑1与SHP‑2互作的能力强且T细胞激活持久；PSdis可被口服吸收。
申请人：苏州大学
地址：215000 江苏省苏州市相城区济学路8号
国籍：CN
代理机构：苏州翔远专利代理事务所(普通合伙)
代理人：陆金星
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卡介菌素的生物合成和生理作用
卡介菌素的生物合成和生理作用卡介菌素是一种非常重要的药物，可以有效地抑制结核菌的生长和繁殖，其作用主要是通过干扰细胞壁的生物合成来实现的，因此它可以被用于治疗结核病等感染性疾病。
在本文中，我们将探讨卡介菌素的生物合成和生理作用，以及其在医学上的应用。
生物合成卡介菌素是由一种称为卡介菌的细菌合成的天然物质。
卡介菌素的生物合成主要发生在卡介菌的细胞壁中，主要包括两个步骤：第一步是以D-谷氨酸作为前体，通过九个磷酸化反应、九个氨基酸的缩合反应，最终形成了一种叫做核酸糖丙醇磷嘌呤酸（NAD）的化合物。
第二步是利用NAD作为前体，通过四个磷酸化反应、三个氨基酸的缩合反应，最终合成出卡介菌素。
卡介菌素的生物合成涉及到多个酶的催化反应，其中最重要的是DprE1。
DprE1是卡介菌素生物合成过程中的一个关键酶，在其催化下，可以形成一个叫做异戊酰乙酸的中间体，进而促进卡介菌素的合成。
因此，DprE1是一个理想的抗结核药物的靶点。
生理作用卡介菌素是一种强效的抗结核药物，主要通过抑制结核杆菌的生长和繁殖来发挥作用。
卡介菌素可以干扰细胞壁的生物合成，导致结核杆菌的细胞壁变得脆弱和易受损，最终导致细胞死亡。
此外，卡介菌素还可以激活人体的免疫系统，增强机体的免疫力。
具体而言，卡介菌素可以刺激巨噬细胞、T淋巴细胞和自然杀伤细胞等免疫细胞的活性，使它们对结核杆菌等病原体的识别和清除能力得到提高。
应用卡介菌素是一种非常重要的抗结核药物，在结核病的治疗中具有重要地位。
一般来说，卡介菌素可以与异烟肼、利福平等其他抗结核药物一起联合使用，以达到更好的疗效。
在实际应用中，卡介菌素可以选用注射剂或者口服剂等多种剂型，根据患者的具体情况和病情的严重程度选用不同的治疗方案。
此外，卡介菌素不仅在医疗领域有广泛的应用，也被用于食品、化妆品等工业领域。
卡介菌素可以作为食品添加剂和天然色素，具有较好的美容和保健功能，已经成为化妆品和保健品市场的热门产品。
靶向PAI-1mRNA的新型溶栓反义药物研究
靶向PAI-1mRNA的新型溶栓反义药物研究
江其生;任建平;王升启
【期刊名称】《中国药理通讯》
【年(卷),期】2003(020)003
【总页数】1页(P61)
【作者】江其生;任建平;王升启
【作者单位】军事医学科学院放射医学研究所，北京100850
【正文语种】中文
【中图分类】R973.2
【相关文献】
1.RGD靶向溶栓药物的研究进展 [J], 景丽丽
2.靶向设计人端粒酶催化亚基反义寡核苷酸药物的研究 [J], 高艳红;张勇;等
3.靶向微泡携带药物联合低频超声溶栓的研究进展 [J], 阿丽米娜·阿文;穆玉明
4.靶向端粒酶抗肿瘤反义药物的研究进展 [J], 王秀中
5.RGD序列在靶向溶栓药物方面的应用研究进展 [J], 王鑫;谭树华
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2022年-2023年执业药师之西药学专业二能力测试试卷A卷附答案
2022年-2023年执业药师之西药学专业二能力测试试卷A卷附答案单选题（共30题）1、属于胞嘧啶抗代谢类药物的是( )A.甲氨蝶呤B.巯嘌呤C.吉西他滨D.长春瑞滨E.氟尿嘧啶【答案】 C2、磺胺的抗菌机制是A.影响叶酸代谢B.影响胞浆膜的通透性C.抑制细菌细胞壁的合成D.抑制蛋白质合成的全过程E.促进细胞膜合成【答案】 A3、（2020年真题）曲妥珠单抗的适应证是A.人表皮生长因子受体-2（HER-2）过度表达的乳腺癌B.晚期恶性黑色素瘤C.表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性的转移性非小细胞肺癌D.转移性结直肠癌E.复发或耐药的滤泡性中央型淋巴瘤【答案】 A4、吡嗪酰胺联用丙磺舒使A.月经不规则B.疗效减弱C.肝毒性增加D.吸收减少E.发热、寒战【答案】 B5、为克服服药初期的类早孕反应，双炔失碳酯肠溶片中含有A.雌二醇B.炔雌醇C.维生素B6D.去氧孕烯E.维生素B12【答案】 C6、（2020年真题）患者，男，66岁，BMI31.2kg/m，体检时发现血糖异常前来就诊，空腹血糖8.2mmol/L，餐后2小时血糖12.2mmol/L，糖化血红蛋白8.0%。
患者既往有磺胺类药物过敏史。
医师处方二甲双胍片，每次1000mg，每日2次;西格列汀片，每次100mg，每日1次。
A.高选择性抑制胃肠二肽基肽酶-4（DPP-4）B.抑制肠内水解多糖、双糖的a-葡萄糖苷酶C.激动肠道的胰高血糖素样肽-1（GLP-1）D.激活过氧化物酶体增殖因子受体-v（ PPAR-y）E.阻滞肾小管钠-葡萄糖协同转运蛋白-2（SGLT-2）对糖的转运和重吸收【答案】 A7、阿米卡星与万古霉素合用( )A.药理作用拮抗B.不良反应叠加C.后者血药浓度升高，不良反应增加D.后者血药浓度下降，药效降低E.无明显药物相互作用【答案】 B8、与长春新碱合用可增强神经系统及血液系统毒性A.铂类B.异烟肼C.非格司亭D.替尼泊苷E.硝苯地平【答案】 B9、外用无效，口服治疗体癣，毛发癣的药物是A.制霉菌素B.克霉唑C.灰黄霉素D.咪康唑E.两性霉素B【答案】 C10、肝素应用过量可注射A.维生素KB.鱼精蛋白C.葡萄糖酸钙D.氨甲苯酸E.叶酸【答案】 B11、阿片类药物可影响患者驾驶能力属于A.认知障碍B.身体和精神依耐性C.便秘、恶心、镇静功能受损D.尿频、尿急、尿潴留E.肌肉僵直【答案】 A12、患者，男，57岁，身高175cm，体重87kg，诊断为2型糖尿病。
抗结核新药研发进展
抗结核新药研发进展肺结核是一种传染性疾病，通常情况下仅影响肺部，但约25%患者的结核分枝杆菌（以下简称“结核杆菌”）会通过血液进入并感染身体的其他部位，如胸膜、脑膜、淋巴系统、泌尿生殖系统、骨骼和关节等。
结核病可治愈、可预防。
有数据显示，2019年全球结核病患者中有78%的患者为耐多药患者；61%的结核病患者被检测出对利福平耐药，而此比率在2017年为51%，在2012年为7%；约9.5%的耐多药结核病患者实为广泛耐药的患者。
因此，临床上迫切需要有对耐药结核杆菌感染有效的新药。
事实上，人们也确在积极研究与开发新的抗结核药物：截至2020年8月，除已获准上市的贝达喹啉（bedaquiline）、德拉马尼（delamanid）和pretomanid外，还有19种抗结核新药处于不同临床研究阶段，其中包括13种新化合物和6种意欲增加抗结核新用途的已上市药物。
本文就新化合物类抗结核新药（表1）的研发进展作一简要介绍。
表1 临床研究中的新化合物类抗结核新药1 已上市的抗结核新药1.1 贝达喹啉贝达喹啉是美国FDA自20世纪70年代末以来批准上市的第一种抗结核药物，其具有独特的作用机制，为结核杆菌三磷酸腺苷合成酶抑制剂。
研究显示，使用贝达喹啉治疗的耐多药结核病患者的痰菌培养转阴率高达65% ～100%；贝达喹啉与利奈唑胺联用可能会提高贝达喹啉的疗效，与德拉马尼联用可将治疗2个月后的痰菌培养转阴率从29.6%提高到40%以上[4]。
在耐多药结核病治疗中，加用贝达喹啉能显著改善治疗效果[5]。
贝达喹啉是抗结核联合疗法的一个组分，其最终消除半衰期明显长于其他抗结核药物，达5 ～6个月，加之具有较强的肝毒性，故临床上缩短治疗时间和保障用药安全非常重要。
需指出的是，贝达喹啉与口服降糖药具有相同的肝脏代谢途径，所以它们同服可能发生相互作用。
其中，贝达喹啉与二甲双胍的相互作用较弱，但同服时的严重胃肠道反应发生率仍可能增高。
世界在研的几种新药详解
世界在研的几种新药详解1. AGI-1067AGI-1067是选择性阻断动脉粥样硬化炎症过程的新型口服药物。
AGI-1067阻断了血管内膜内皮细胞的信号传导，继而抑制了VCAM-1和其他炎症因子的生成。
VCAM-1能使炎症细胞募集到内皮细胞表面，触发慢性炎症反应过程，最终导致动脉粥样硬化形成。
AGI-1067 是具有抗氧化作用的降血脂药物普罗布考的单丁二酸酯。
普罗布考Probucol能降低冠状血管成形术后的再狭窄，后因能引起心电图Q-T 间期延长等一系列不良反应，以及口服生物利用度的有限性和多变性而撤出美国市场。
研究人员对普罗布考的结构进行修饰，开发出具有抗氧化作用和降低LDL 胆固醇水平双重作用机制的化合物AGI-1067。
该化合物与普罗布考Probucol相比，水溶性和细胞穿透性更好，降脂作用和抗氧活性显著。
此外，它还能抑制单细胞化学引诱剂蛋白-1（monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1）和血管细胞粘附分子-1（vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1）的表达，美国AntheroGenics 公司目前正在进行Ⅲ期临床研究，考察其对患有冠状动脉疾病（CAD）的病人动脉粥样硬化的治疗情况。
AGI-1067 是新血管保护剂家族中旨在降低血管壁炎症的首个药物。
本品CAS：216167-82-7分子式：C35H52O5S2阿斯利康公司已经与AtheroGenics公司（那斯达克上市公司名称代号是AGIX）达成许可协议，在全球开发和销售其抗炎心血管药物AGI-1067。
2. ALFIMEPRASEAlfimeprase是Fibrolase的突变体,是一种蛇毒纤溶酶,有纤溶活性而无出血性.Alfimeprase是专治急性外周动脉堵塞的试验性药物，能直接降解形成血栓的血纤维蛋白。
生产该药物的原材料取自美国南方铜头蝮蛇的毒液，它在溶解血栓后会迅速失活，从而降低内出血的风险。
肺癌精准治疗与转化研究新进展答案-2024年华医网继续教育
肺癌精准治疗与转化研究新进展答案2024年华医网继续教育目录一、早期肺癌的精细化诊疗和转化研究 (1)二、临床视角：IB期EGFR突变NSCLC的辅助治疗 (3)三、少见突变NSCLC治疗进展及思考 (7)四、抗体偶联药物在NSCLC中的运用 (9)五、肺癌局部介入消融治疗的应用——着眼局部，控制大局 (11)六、类器官在肺癌领域的研究和应用 (13)七、肺癌分子病理检测的指南与实践 (14)八、肺癌脑转移的研究现状 (16)九、恶性胸膜间皮瘤治疗新进展 (20)十、免疫时代的外科临床思考 (22)十一、免疫联合治疗的临床和转化研究 (24)十二、免疫治疗耐药机制和应对策略 (25)十三、免疫治疗生物标志物的探索 (27)一、早期肺癌的精细化诊疗和转化研究1.ctDNA甲基化相比突变的最大优势是？A.稳定B.数量大C.易分析D.分子小E.长度短参考答案：B2.肺癌辅助化疗提高多少5年生存率？A.0.05B.0.1C.0.15D.0.2E.0.25参考答案：A3.肺结节中恶性比例为？A.0.3B.0.2C.0.1D.0.05E.＜5%参考答案：E4.目前肺癌筛查的标准工具是？A.LDCTB.X rayC.CEA、cyfra21-1D.纤支镜E.PET-CT参考答案：A5.EGFR突变的术后辅助治疗首选？A.化疗B.放疗C.靶向治疗D.免疫治疗E.细胞治疗参考答案：C二、临床视角：IB期EGFR突变NSCLC的辅助治疗1.基于EVIDENCE研究，埃克替尼在国内获批适应症A.单药适用于IB-IIIA期EGFR突变NSCLC术后辅助治疗B.用于ⅠB-ⅢA期存在EGFR外显子19缺失或外显子21（L858R）突变的NSCLC术后辅助治疗C.单药可试用于治疗既往接受过至少一个化疗方案失败后的局部晚期或转移性NSCLCD.用于ⅠI-ⅢA期存在EGFR外显子19缺失或外显子21（L858R）突变的NSCLC术后辅助治疗E.单药适用于II-IIIA期EGFR突变NSCLC术后辅助治疗参考答案：E2.根据NCCN指南（2022年第5版），以下高危因素描述不正确的是A.低分化肿瘤（肺神经内分泌肿瘤[包括高分化神经内分泌肿瘤]）B.楔形切除C.脏层胸膜浸润D.肿瘤＞4cmE.淋巴结状态未知（Nx）参考答案：A3.关于I期NSCLC患者生存的影响因素，以下说法不正确的是A.与楔形切除术相比，肺叶切除术和肺段切除术在总生存率方面具有显著优势B.肺叶切除术和肺段切除术的3年或5年生存率存在显著差异C.肺叶切除术比亚肺叶切除患者有更好的生存D.对IB期患者肺叶切除后辅助化疗是更有效的治疗模式E.手术切除方式是影响I期NSCLC患者生存的最主要因素参考答案：B4.JACC第八版分期Ib期（T2aN0M0）患者的生存率约为A.77%B.68%C.53%-65%D.60%E.36%参考答案：B5.以下哪类患者可能不能从术后辅助化疗中获益A.肿瘤直径＜4cmB.IB期有高危因素的C.肿瘤直径≥4cmD.II期E.III期参考答案：A1.晚期NSCLC一线EGFR-TKI耐药后的治疗策略2.对于没有敏感突变基因突变的EGFR-TKI耐药患者来说，选择哪种治疗方式可能会获得较好疗效？A.铂类为基础的两药化疗B.抗血管治疗C.免疫治疗D.抗血管联合免疫E.免疫+化疗+抗血管参考答案：E3.下列哪两个基因突变可能会导致非小细胞肺癌向小细胞肺癌的转化？A.RB1和TP53B.RB1和C797SC.RB1和METD.RB1和RETE.RET和TP53参考答案：A4.目前市面可及的三代EGFR-TKI药物OS最长超过多长时间？A.2年B.3年C.2.5年D.4年E.5年参考答案：B5.对于EGFRmNSCLC患者使用奥希替尼治疗后出现T790M和C797S突变且为顺式模式，可以使用下列那种药物治疗？A.BrigatinibB.阿法替尼C.阿美替尼D.奥希替尼E.吉非替尼参考答案：A6.对于EGFRmNSCLC患者使用奥希替尼治疗后出现T790M和C797S突变且为反式模式，可以使用下列那种组合药物治疗？A.吉非替尼+埃克替尼B.吉非替尼+阿法替尼C.埃克替尼+达克替尼D.吉非替尼+奥希替尼E.阿美替尼+奥希替尼参考答案：D三、少见突变NSCLC治疗进展及思考1.治疗少见突变晚期NSCLC的抗肿瘤药物不包括以下哪种IB.双特异性抗体C.内分泌治疗药物D.ADCE.免疫检查点抑制剂参考答案：C2.以下叙述错误的是A.少见突变NSCLC围手术期靶向治疗的地位已确立B.不同TKI药物的耐药机制存在差异C.一种靶向药物可能可同时抑制不同的少见突变基因变异D.同一种驱动基因变异可在不同病理类型的实体瘤中发生E.以靶向少见突变的特异性抑制剂为主的联合治疗或可延缓耐药发参考答案：A3.以下描述错误的是A.液体活检相比于组织活检，具有克服肿瘤组织的异质性、样本可及性高、样本类型多、微创等优点，所以液体活检优于组织活检。
用于治疗抗药性和持续性结核病的化合物[发明专利]
![用于治疗抗药性和持续性结核病的化合物[发明专利]](https://img.taocdn.com/s3/m/8dc4604dd1f34693dbef3e17.png)
专利名称：用于治疗抗药性和持续性结核病的化合物
专利类型：发明专利
发明人：阿纳布·K·查特吉,峰·王,彼得·G·舒尔茨,徐春平,可海恩德·阿贾伊,王佳宁,拉杰库马尔·哈尔德,普内特·库
马尔,百元·杨,刘仁河,程波,金子卓史
申请号：CN201480029997.1
申请日：20140522
公开号：CN105473578A
公开日：
20160406
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本文描述了用于治疗抗药性和持续性结核病的化合物和组合物。
本文还描述了用于鉴别生物膜形成抑制剂的筛选方法。
申请人：加州生物医学研究所,斯克利普斯研究所,全球结核病药物研发联盟公司
地址：美国加利福尼亚州
国籍：US
代理机构：北京安信方达知识产权代理有限公司
代理人：郑霞
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靶向抗艾滋病及乙肝的纳米药物[实用新型专利]
![靶向抗艾滋病及乙肝的纳米药物[实用新型专利]](https://img.taocdn.com/s3/m/090639f4a300a6c30d229f53.png)
专利名称：靶向抗艾滋病及乙肝的纳米药物专利类型：实用新型专利
发明人：王平康,王瑞
申请号：CN02252443.6
申请日：20020829
公开号：CN2593786Y
公开日：
20031224
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：一种靶向抗艾滋病及乙肝的纳米药物，有非免疫结构、免疫结构及纯药物结构三种类型，纳米药物微球的平均粒径小于200纳米。
其中具有免疫结构和纯天花粉蛋白GLQ的纳米药物在血液循环和淋巴循环中，可选择性导向靶细胞，并在靶细胞内或靶细胞周围滞留，对病毒以强大的杀伤力，是治疗艾滋病毒感染及病毒性肝炎的新型药物。
申请人：王平康,王瑞
地址：471003 河南省洛阳市涧西区安徽路6号河南科技大学家属院17楼2门302
国籍：CN
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硝基呋喃亚甲基哌啶类化合物的合成与抗结核活性
中国科学院长春应用化学研究所ꎬ电分析化学国家重点实验室 长春 １３００２２)
摘 要 结核是由结核分枝杆菌引起的一种慢性呼吸道传染病ꎬ对人类的健康构成严重威胁ꎮ 本文利用药效
团拼接原理ꎬ将片段硝基呋喃和苯基噻唑组合ꎬ得到了 １９ 个 ２￣(１￣( (５￣硝基呋喃￣２￣基) 甲基) 哌啶￣４￣基) 噻唑
活性ꎬ化合物 ６ｆ 可作为抗结核候选化合物进一步研究ꎮ
关键词 硝基呋喃ꎻ亚甲基哌啶ꎻ结核分枝杆菌ꎻ构效关系
中图分类号:Ｏ６２６ 文献标识码:Ａ 文章编号:１０００￣０５１８(２０２０)０２￣０１３４￣１０
ＤＯＩ:１０. １１９４４ / ｊ. ｉｓｓｎ. １０００￣０５１８. ２０２０. ０２. １９０２０６
第 ３７ 卷 第 ２ 期
应用化学
２０２０ 年 ２ 月
ＣＨＩＮＥＳＥ ＪＯＵＲＮＡＬ ＯＦ ＡＰＰＬＩＥＤ ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ
Ｖｏｌ. ３７ Ｉｓｓ. ２
Ｆｅｂ. ２０２０
研究论与抗结核活性
中间的酰胺基团生物电子等排替换为噁唑环ꎬ得到这类化合物中活性最高的化合物 Ｌｅｅ￣８７８ ( ＭＩＣ ＝
０ ０００１ μｍｏｌ / Ｌ) ꎬ但 Ｌｅｅ￣８７８ 的水溶解低(０ ５５ μｍｏｌ / Ｌ) ꎬ药代数据不理想ꎮ 因此ꎬ通过优化支链合成了
Ｌｅｅ￣１１０６ꎬ溶解度提升了 １０ 倍ꎬ活性基本保持( ＭＩＣ ＝ ０ ０４６ μｍｏｌ / Ｌ) ꎬ且与利福平、ＰＡ￣８２４ 有协同效应ꎬ
通讯联系人:何冰ꎬ副教授ꎻ Ｔｅｌ:０２８￣６６７７５２２９ꎻ Ｅ￣ｍａｉｌ:ｈｅｂｉｎｇ＠ ｃｄｎｕ. ｅｄｕ. ｃｎꎻ 研究方向:靶向小分子药物的设计与合成
第２ 期
何冰等:硝基呋喃亚甲基哌啶类化合物的合成与抗结核活性
一种新型靶向DprE1酶抗结核病候选药物高超
一种新型靶向 DprE1 酶抗结核病候选药物 SKLB-TB37高超1，余洛汀1,*1四川大学华西医院生物治疗国家重点实验室，四川省成都市人民南路三段17号，610041*Email: yuluot@全球每年死于结核病的人数近300万，中国患病人数居世界第二。
由于多重耐药/广谱耐药结核病的出现，现有抗结核病药物已不能满足治愈需求，研发结核新药迫在眉睫[1]。
DprE1 酶作为抗结核药物的新靶点，它能够阻断结核分枝杆菌细胞壁必要组成部分阿拉伯聚糖的合成，从而杀死细菌[2]；该靶点具有特异性、高效性。
本课题组通过基于DprE1 酶的计算机辅助药物设计，合成了大量靶向化合物，经筛选和优化，获得高活性新型分子结构苯并噻嗪-4-硫酮；其中最优先导化合物SKLB-TB37对结核分枝杆菌标准株H37Rv体外MIC99 为 9nM，是一线抗结核药物异烟肼的25倍[3]；对临床分离的多种耐多药菌株及广谱耐药菌株体外MIC99 均达到36nM。
TB37 能够在低剂量下明显抑制结核杆肺部感染，效果优于阳性对照异烟肼。
体外细胞增殖抑制实验显示在高浓度(500μM)下TB37对非洲绿猴肾上皮细胞未表现出毒性，治疗指数大于14400。
在BALB/C小鼠体内最大无毒剂量为5g/kg[4]。
现获得国家十二五“重大新药创制”科技重大专项“候选药物”课题立项（2012ZX09103101-021）。
关键词：结核病；苯并噻嗪硫酮；DprE1酶参考文献[1] Anil K.; Eric A.; Nacer L.; Jerome G.. Nature. 2011, 469: 483[2] Vadim M.; Giulia M.; Katarina M.; Ute M. Science. 2009, 324: 801.[3] 余洛汀；魏于全. CN 201110139840.2. 2011[4] 余洛汀；魏于全. PCT/CN2011/075750. 2011A novel Class1 anti-TB drug candidate(SKLB-TB37) targeting DprE1 enzymeChao Gao1, LuotingYu1,*1State Key Laboratory of Biotherapy and Cancer Center,West China Hospital,West ChinaMedical School,Sichuan University,Chengdu,610041The loss of human lives to tuberculosis(TB) continues essentially unabated as a result of poverty, synergy with the emergence of multi drug-resistant (MDR-TB)and extensively drug-resistant (XDR-TB)strains of Mycobacterium tuberculosis. Hence, faster acting and effective new drugs to better combat TB are needed.DprE1 enzyme is an essential membraneassociated enzyme for arabinose which is a a key precursor that is required for the synthesis of the cell-wall. We have synthesized several series of compounds which designed through the computer-aided drug design base on the DprE1 enzyme .And we obtained benzothiazinethione derivatives which showed potent activity against Mtb.The optimum lead compound SKLB-TB37 showed an MIC of 9nM against H37Rv and 36nM agaist MDR-TB/XDR-TB strains ; A low dose treatment of TB37 inhibited pulmonary infection caused by tubercle bacillus ,the treatment effect is more potent than INH. In vitro/In vivo toxicology tests revealed no particularly unfavorable effects.。
美国发现一种抗结核新药
美国发现一种抗结核新药
佚名
【期刊名称】《社区医学杂志》
【年(卷),期】2006(4)03X
【总页数】1页(P67-67)
【关键词】美国微生物学会;新药;抗结核;肺结核药物;有效治疗;潜伏期病人;研究人员;肺结核病;结核杆菌;杀菌能力
【正文语种】中文
【中图分类】R978.3
【相关文献】
1.发现一种新型抗结核病化合物 [J],
2.英最新研究发现一种抗结核杆菌受体 [J],
3.抗结核杆菌新药发现靶点蛋白的研究进展 [J], 娄智勇
4.西非培育成水稻杂交新品种/世界上很多森林正在迅速消失/美国巨人西芹/美国发现令植物迅速生长的基因/科学家发现一种能消化疯牛病毒蛋白的酶 [J],
5.新药发现更是一门手艺——浅谈新药发现过程 [J], 赵红宇
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一种新型靶向 DprE1 酶抗结核病候选药物 SKLB-TB37
高超1，余洛汀1,*
1四川大学华西医院生物治疗国家重点实验室，四川省成都市人民南路三段17号，610041
*Email: yuluot@
全球每年死于结核病的人数近300万，中国患病人数居世界第二。
由于多重耐药/广谱耐药结核病的出现，现有抗结核病药物已不能满足治愈需求，研发结核新药迫在眉睫[1]。
DprE1 酶作为抗结核药物的新靶点，它能够阻断结核分枝杆菌细胞壁必要组成部分阿拉伯聚糖的合成，从而杀死细菌[2]；该靶点具有特异性、高效性。
本课题组通过基于DprE1 酶的计算机辅助药物设计，合成了大量靶向化合物，经筛选和优化，获得高活性新型分子结构苯并噻嗪-4-硫酮；其中最优先导化合物SKLB-TB37对结核分枝杆菌标准株H37Rv体外MIC99 为 9nM，是一线抗结核药物异烟肼的25倍[3]；对临床分离的多种耐多药菌株及广谱耐药菌株体外MIC99 均达到36nM。
TB37 能够在低剂量下明显抑制结核杆肺部感染，效果优于阳性对照异烟肼。
体外细胞增殖抑制实验显示在高浓度(500μM)下TB37对非洲绿猴肾上皮细胞未表现出毒性，治疗指数大于14400。
在BALB/C小鼠体内最大无毒剂量为5g/kg[4]。
现获得国家十二五“重大新药创制”科技重大专项“候选药物”课题立项（2012ZX09103101-021）。
关键词：结核病；苯并噻嗪硫酮；DprE1酶
参考文献
[1] Anil K.; Eric A.; Nacer L.; Jerome G.. Nature. 2011, 469: 483
[2] Vadim M.; Giulia M.; Katarina M.; Ute M. Science. 2009, 324: 801.
[3] 余洛汀；魏于全. CN 201110139840.2. 2011
[4] 余洛汀；魏于全. PCT/CN2011/075750. 2011
A novel Class1 anti-T
B drug candidate(SKLB-TB37) targeting DprE1 enzyme
Chao Gao1, LuotingYu1,*
1State Key Laboratory of Biotherapy and Cancer Center,West China Hospital,West China
Medical School,Sichuan University,Chengdu,610041
The loss of human lives to tuberculosis(TB) continues essentially unabated as a result of poverty, synergy with the emergence of multi drug-resistant (MDR-TB)and extensively drug-resistant (XDR-TB)strains of Mycobacterium tuberculosis. Hence, faster acting and effective new drugs to better combat TB are needed.DprE1 enzyme is an essential membraneassociated enzyme for arabinose which is a a key precursor that is required for the synthesis of the cell-wall. We have synthesized several series of compounds which designed through the computer-aided drug design base on the DprE1 enzyme .And we obtained benzothiazinethione derivatives which showed potent activity against Mtb.The optimum lead compound SKLB-TB37 showed an MIC of 9nM against H37Rv and 36nM agaist MDR-TB/XDR-TB strains ; A low dose treatment of TB37 inhibited pulmonary infection caused by tubercle bacillus ,the treatment effect is more potent than INH. In vitro/In vivo toxicology tests revealed no particularly unfavorable effects.。