08 第十四章黏膜递药系统3.4.5节

• 2.眼膏剂质量检查： • 粒度 • 金属性异物：取供试品10个，分别将全部内容物 置于底部平整光滑、无可见异物和气泡、直径为 6cm的平底培养皿中，加盖。10个供试品中含金 属性异物超过8粒者不得超过1个，且总数不得过 50粒。 • 无菌 • 装量 • 装量差异 • 局部刺激性：眼膏剂、眼用乳膏剂、眼用凝胶剂 应均匀、细腻、无刺激性，并涂布与眼部，便于 原料药物的分散吸收。
三、洗眼剂
• 系将药物配成一定浓度的灭菌水溶液，供 眼部冲洗、清洁用。 • 质量要求同注射剂 • 制备方法同输液
第四节 口腔黏膜递药
• 口腔黏膜递药系统（buccal and sublingual drug delivery system）是指药物经口腔黏膜吸收后发挥 局部或全身治疗作用。 • 口腔黏膜给药分为三类：舌下黏膜给药、颊粘膜 给药和局部给药。 • 口腔黏膜给药特点：给药方便且可随时停止，适 合小儿和吞咽困难的患者或缺水条件下使用。 • 广泛应用于心血管药物、止痛剂、镇静剂、止吐 剂、激素、糖尿病等各类药物。
一、眼部的生理结构
• 1.角膜（cornea）：角膜直径约为11.7mm，厚 0.5~0.7mm，且中间比边缘厚。角膜由上皮、基质及内膜 构成。角膜上皮是水溶性药物吸收的主要障碍；角膜基质 是脂溶性药物吸收的主要障碍。 • 2.结膜（conjunctiva）：眼睑和眼球上的结膜是一层薄薄 的血管化的薄膜，其表面积为18cm2，结膜上皮的紧密连 接是药物透过结膜的主要屏障。 • 3.巩膜(sclera)：巩膜覆盖眼球表面的5/6，并保持眼部结 构的完整性。巩膜有三层：巩膜外层、巩膜基质和棕黑 层。巩膜主要由黏多糖和胶原纤维束构成。药物可通过血 管周围间隙、凝胶样黏多糖水性介质以及胶原网状系统的 间隙透过巩膜。
四、常用的眼用制剂
• 眼用制剂（ophthalmic preparation）系指 直接用于眼部发挥治疗作用的无菌制剂。
眼用液体制剂：滴眼剂、洗眼剂、眼内注 Nhomakorabea溶液 眼用 制剂
眼用半固体制剂：眼膏剂、眼用乳膏剂、眼用凝 胶剂
眼用固体制剂：眼膜剂、眼丸剂、眼内插入剂 所有眼用制剂在启用后最多可使用4周！！！
（二）药物的眼部吸收特点
• • • • 眼黏膜递药具有以下优点： 1.眼部给药简单经济； 2.可避开肝脏首过效应； 3.眼部组织免疫反应不敏感，适用于蛋白多肽类 等口服不吸收的药物。 • 理想的眼黏膜递药系统应具备下述性质：角膜和 结膜透过性好，在角膜前的停留时间延长，无刺 激性，使用舒适，具有适宜的流变学性质。
一、口腔黏膜的生理结构
• 口腔黏膜的面积 约200cm2,不同部 位的结构和功能 不同。
• 口腔黏膜硬腭黏膜和齿龈黏膜为角质化上皮，构 成口腔的保护屏障；而颊黏膜和舌下黏膜上皮均 未角质化，有利于吸收，是用于全身给药的主要 部位。
二、药物的口腔黏膜吸收途径及特点
• （一）药物口腔黏膜吸收途径 • 1.跨细胞膜途径：适用于小分子和非离子型 药物，属于被动扩散。分子量越小，疏水 性越强，扩散通过粘膜层速度越快。对于 分子量小的水溶性分子糖和氨基酸也具有 渗透性。 • 2.细胞旁路途径：适用于极性或水溶性药 物。
（二）药物的理化性质
• 1.溶解度 药物在渗透通过黏膜前必须先溶解于口腔黏液， 某些药物由于在口腔黏液中的溶解度极低，不适宜制成口 腔制剂。 • 2.相对分子质量：亲水性物质主要经细胞旁路途径吸收， 因此其吸收速度与分子量大小有关，小分子药物能迅速透 过口腔黏膜，分子量>2000D的药物其口腔黏膜渗透性急 剧下降；大分子药物不使用吸收促进剂生物利用率低。 • 3.脂溶性：脂溶性大，分子体积小的易透过口腔黏膜。 • 4.解离度：口腔黏膜属于脂质膜分子型药物易于通过，离 子型药物难于透过。 • 5.药物与黏膜的相互作用：药物所带电荷会影响药物吸 收，带正电荷的药物能与口腔黏膜中带负电的组分结合， 有利于吸收。
（一）滴眼剂
• 滴眼剂（eye drops）系指由原料药物与适 宜辅料制成的供滴入眼内的无菌液体制 剂，可分为溶液、混悬液和乳状液。 • 所加辅料不应降低药效或产生局部刺激 性。 • 适当增加滴眼剂黏度，可增大药物在眼部 的滞留时间，延长药效。常用的增稠剂有 甲基纤维素、卡波姆和羟丙甲纤维素等。
• 滴眼剂的三种生产工艺 • （1）药物性质稳定的眼用液体制剂的工艺流程：
• 1.眼膏剂的制备：一般先制备眼膏基质，然后采 用适宜方法加入主药，制成眼膏剂。眼膏剂基质 应过滤并灭菌，不溶性原料应制成极细粉。 • （1）眼膏剂基质的制备
• （2）含药眼膏剂的制备： • 主药吸水且性质稳定------用注射用水溶解 后，加基质，研和，倍量稀释加入其他基 质，研匀。 • 主药不溶于水或不宜用水溶解------无菌条 件下将药物研细过9号筛，再与基质研匀。
三、影响药物眼部吸收的因素
• （一）生理因素及用药频率 • 滴眼剂一般滴入结膜囊内给药，药液必须首先与泪液结合 才能到达眼球表面，然后向眼内转运。通常结膜囊内泪液 容量为7~10μl，正常状态下泪液的分泌量为1μl/min。如不 眨眼，结膜囊内最多容纳20~30μl药液。1滴药液约50μl， 考虑泪液对药液的稀释，约70%的药液随泪液从眼部溢 出，若眨眼则有90%的药液损失。增加滴药次数，有利于 提高主药的利用率。 • （二）药物的理化性质： • 药物的理化性质，如溶解度、分子大小及形状、荷电量及 离子化程度均影响药物在角膜中的转运途径及速率，通常 非离子型比离子型更容易渗透脂质膜。
• （2）药液的配滤： • 滴眼剂必须是无菌制剂，小剂量可在无菌操作柜中进行， 大量生产要按照注射剂的生产工艺要求进行。所用容器必 须干热灭菌或用杀菌剂（75%乙醇配置的0.5%度米芬溶 液）浸泡灭菌，用前再用蒸馏水洗净。操作者双手用75% 乙醇消毒或带灭菌手套。 • 滴眼剂的配制与注射剂的工艺过程基本一致。 • （3）无菌灌装： • 目前生产上均采用减压灌装，灌装方法随瓶的类型和生产 量的大小而改变。 • （4）质量检查： • （5）印字包装：印字同注射剂。滴眼剂包装形式很多， 可根据具体条件选用。
• 2.滴眼剂的质量评价及要求： • （1） pH值 • 正常眼可耐受的pH为5.0～9.0。pH 6～8时 无不舒适感觉，小于5.0和大于11.4有明显 的感觉。 • （2）渗透压 • 眼球能适应的渗透压范围相当于浓度为 0.6%～1.5%的氯化钠溶液，超过2%就有 明显的不适。
• （3）无菌 • 眼部有无外伤是滴眼剂无菌要求严格程度 的界限。 • 用于眼外伤的眼用制剂要求绝对无菌，包 括手术后用药在内。 • 滴眼剂的抑菌剂要作用迅速，要在1～2小 时内达到无菌。
三、影响药物口腔黏膜吸收的因素
• （一）生理因素 • 1.口腔黏膜的渗透性： • 口腔黏膜渗透性顺序为：舌下黏膜>颊黏膜>牙龈黏膜≈硬 腭黏膜。 • 2.唾液的影响： • 唾液的流速影响其PH的组成，唾液PH的改变会影响药物 的解离状态，婴儿影响药物的渗透性。 • 3.酶系统的影响：口腔中含有的一些降解酶，会导致药物 的降解，影响药物吸收。但与胃肠道相比，口腔中酶活性 要低很多。 • 此外，口腔运动对药物在黏膜处的停留时间有较大影响， 如进食、说话、不自主吞咽等均会导致药物的快速流失。 睡眠可显著延长口腔贴片的停留时间。
• （二）药物的口腔黏膜吸收特点： • 优点： • 1.药物通过毛细血管直接进入体循环，避开肝首过效应及 胃肠道破坏。 • 2.起效快，可用于急症治疗。 • 3.口腔黏膜处酶活性低，可减少药物酶降解。 • 4.口腔黏膜对外界刺激的耐受性强。 • 5.给药方便。 • 6.既可局部治疗，又可发挥全身作用。 • 缺点： • 1.可渗透吸收面积小 • 2.唾液分泌、咀嚼、吞咽等口腔活动影响吸收。 • 3.对药物的味觉要求高。 • 4.只有药理活性高的药物适合该系统。
• （三）剂型因素： • 对于溶液型滴无眼剂，溶液的ph、浓度、黏度、 表面张力等均可影响药物透过角膜的量和作用时 间。 • 通过使用能延长药物眼部滞留时间的剂型，如眼 用即型凝胶、离子交换树脂、眼膜剂、眼用植入 剂，以及基于纳米粒、脂质体、微乳的贮库型等 都能增加药物的角膜透过率，提高治疗效果。 • （四）前药 • 对于一些具有良好疗效但由于亲脂性差或亲水性 差而很难渗透进入眼部的药物，可通过将其制成 前药来增加药物的眼部吸收。
二、药物的眼部吸收途径及特点
• （一）药物的眼部吸收途径： • 1.角膜途径： • 药物→角膜→前房→虹膜→眼球内部 • 角膜由脂肪外层、水性中层和粘蛋白内层组成，内外层 较薄，中层较厚，角膜无血管，是阻止外来物质侵入屏 障。 • 2.结膜途径： • 药物→结膜→巩膜→眼球后部 • 结膜有血管，巩膜血管少
（三）剂型因素
• 口腔给药常用的剂型有贴剂、膜剂、喷雾 剂、散剂、凝胶剂、软膏剂等。 • 贴剂、膜剂比喷雾剂、散剂停留时间长。 • 目前研究最多的是生物黏附制剂，其可与 黏膜层接触，通过疏水键、氢键、静电吸 引力等产生黏附特性，延长药物在口腔内 的作用时间，利于药物吸收，并具有缓释 作用。
• （二）眼膏剂 • 眼膏剂（eye ointments）系指有原料药物于 是以的基质均匀混合，制成溶液型或混悬 型膏状的无菌眼用半固体制剂。 • 优点： • 基质无水且化学惰性； • 结膜内保留时间长，可起到长效作用； • 减轻眼睑对眼球的摩擦； • 夜晚使用减少给药次数，延长眼内滞留时 间。 • 缺点：油腻感强，视力模糊。
• （4）可见异物 • 滴眼剂的可见异物要求比注射剂要低些。 • 混悬液滴眼剂应进行药物颗粒细度检查， 含15μm以下的颗粒不得少于90%，50μm的 颗粒不得超过10%。 • 不应有玻璃，颗粒应易摇匀，不得结块。
• （5）粒度：混悬型滴眼剂应进行药物颗粒的粒度 检查。取供试品强烈振摇，立即量取适量置于载 玻片上，共涂3片。每个涂片上大于50μm的粒子 不得超过2个，不得检出大于90μm的粒子。 • （6）沉降体积比：混悬型滴眼剂（含饮片细粉的 除外）不应结块或聚集，经振摇应易再分散。沉 降体积比不应低于0.9 • （7）装量：每一容器的装量，除另有规定外，应 不超过10ml。 • （8）装量差异：取供试品20个，分别称定内容物 重量，计算平均装量，每个装量与平均装量相比 较超过平均重量±10%者不得超过2个，并不得有 超过平均重量±20%者。检查含量均匀度，可不 再进行装量差异检查。