2019-2020年人教统编4第4章外源化学物的毒理机制课件
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外源化学物的毒理机制
➢ 母体化合物：铅、河豚毒素、CO ➢ 母体化合物的代谢物：砷→砷酸盐 ➢ 在毒物生物转化期间产生的活性氧
如，过氧化氢、杀草快
➢ 内源性化合物
5
二、化学毒物产生毒性的可能途径
化学毒物
①最直接的途径
吸收、分布、代谢、排泄
毒
与靶分子相互作用
②较为复杂途径 性
细胞功能失调、损伤
作
细胞修复功能失调
③最为复杂的途径 用
19
2、自由基对生物大分子的损害作用
• 脂质过氧化作用及其损害
脂质过氧化(1ipid peroxidation)是指多不饱和 脂肪酸的氧化破坏，由于生物膜具有脂质双分 子层结构，自由基易攻击生物膜上的不饱和脂 肪酸而造成脂质过氧化，进而对生物膜产生强 烈的破坏作用。
• 对蛋白质的氧化损伤
具有放
– 造成蛋白质凝集、交联、降解、断裂等。 大效应
32
（二）遗传因素
遗传因素不同决定了个体间存在酶的多态性差异， 导致代谢的多态性，而代谢的多态性是导致机体致 癌易感性和某些疾病的内在因素。
遗传因素是导致种属、品系和个体间毒物易感 性差异的根本原因。
（三）年龄和性别
研究发现：新生动物对毒性的反应比青年或成年动物敏感， 敏感性平均高3倍。
在一般情况下，成年雌性动物比雄性动物对化学物毒性敏感， 但也有例外。如马拉硫磷和甲基对硫磷对雄性大鼠毒性敏感性 高于雌鼠。
分子水平：DNA、RNA或蛋白质
24
第四节 外源化学物毒性损伤的影响因素
毒物因素
环境因素
机体因素
联合作用
25
一、毒物因素
1、毒物的化学结构 化学结构
化学性质
物理性质
生物学活性
如，过氧化氢、杀草快
➢ 内源性化合物
5
二、化学毒物产生毒性的可能途径
化学毒物
①最直接的途径
吸收、分布、代谢、排泄
毒
与靶分子相互作用
②较为复杂途径 性
细胞功能失调、损伤
作
细胞修复功能失调
③最为复杂的途径 用
19
2、自由基对生物大分子的损害作用
• 脂质过氧化作用及其损害
脂质过氧化(1ipid peroxidation)是指多不饱和 脂肪酸的氧化破坏，由于生物膜具有脂质双分 子层结构，自由基易攻击生物膜上的不饱和脂 肪酸而造成脂质过氧化，进而对生物膜产生强 烈的破坏作用。
• 对蛋白质的氧化损伤
具有放
– 造成蛋白质凝集、交联、降解、断裂等。 大效应
32
（二）遗传因素
遗传因素不同决定了个体间存在酶的多态性差异， 导致代谢的多态性，而代谢的多态性是导致机体致 癌易感性和某些疾病的内在因素。
遗传因素是导致种属、品系和个体间毒物易感 性差异的根本原因。
（三）年龄和性别
研究发现：新生动物对毒性的反应比青年或成年动物敏感， 敏感性平均高3倍。
在一般情况下，成年雌性动物比雄性动物对化学物毒性敏感， 但也有例外。如马拉硫磷和甲基对硫磷对雄性大鼠毒性敏感性 高于雌鼠。
分子水平：DNA、RNA或蛋白质
24
第四节 外源化学物毒性损伤的影响因素
毒物因素
环境因素
机体因素
联合作用
25
一、毒物因素
1、毒物的化学结构 化学结构
化学性质
物理性质
生物学活性
毒作用机理ppt课件
苯并(a)芘[benzo (a) pyrene，BaP]
P-450
7,8-环氧苯并(a)芘
7,8-二羟-BaP
7,8-二羟基-9,10-环氧BaP
环氧化物水解酶
(终致癌物)
自由基形成
自由基（free radicals）是独立游离存在的带有不成对电子的分子、原子或离子。自由基主要是由于化合物的共价键发生均裂而产生。其共同特点是：具有顺磁性、其化学性质十分活泼、反应性极高，因而半减期极短，一般仅能以μs计，作用半径短。 在与生物体有关的自由基中，最主要的是氧中心自由基，这类自由基持续不断地在机体内产生。活性氧(reactive oxygen species,ROS)这个术语实际上是一个集合名词，不仅包括氧中心自由基如O2-••，和·OH，而且也包括某些氧的非自由基衍生物，如H2O2、单线态氧和次氯酸，甚至还包括过氧化物、氢过氧化物和内源性脂质及外来化合物的环氧代谢物，因为它们都含有化学性质活泼的含氧功能基团。
解 毒
（4） 自由基的解毒： 非酶性抗氧化系统 在生物体系中广泛分布着许多小分子，它们能通过非酶促反应而清除氧自由基。例如，维生素C、维生素E、GSH、尿酸、牛磺酸和次牛磺酸等。 谷胱苷肽(GSH)参与GSH—Px的作用，使过氧化物还原为H2O和氧化型谷胱苷肽(GSSG)。有些有毒化学物可耗竭肝脏GSH而继发脂质过氧化，如丙烯腈、苯乙烯等。 维生素E 它必须与膜结合才能发挥抗氧化作用。首先与氧自由基反应，生成生育酚自由基，再由抗坏血酸—GSH氧化还原偶联反应而还原。它属于“链断裂”抗氧化剂，主要通过提供不稳定的氧给过氧自由基和烷基自由基，从而防止脂质过氧化。
从整体水平
缺氧(如CO与血红素之间结合，或由于呼吸 或循环衰竭而引起缺氧) 呼吸衰竭(如有机磷农药或神经毒剂呼吸肌麻痹) 中枢神经系统紊乱(如有机磷农药乙酰胆碱) 高或低血糖(如肼血糖，氯乙醇血糖) 机体敏感性增高(氟代烷类心肌对内源性儿 茶酚胺类敏感性大大增高，甚至突然死亡) 改变机体免疫状态
P-450
7,8-环氧苯并(a)芘
7,8-二羟-BaP
7,8-二羟基-9,10-环氧BaP
环氧化物水解酶
(终致癌物)
自由基形成
自由基（free radicals）是独立游离存在的带有不成对电子的分子、原子或离子。自由基主要是由于化合物的共价键发生均裂而产生。其共同特点是：具有顺磁性、其化学性质十分活泼、反应性极高，因而半减期极短，一般仅能以μs计，作用半径短。 在与生物体有关的自由基中，最主要的是氧中心自由基，这类自由基持续不断地在机体内产生。活性氧(reactive oxygen species,ROS)这个术语实际上是一个集合名词，不仅包括氧中心自由基如O2-••，和·OH，而且也包括某些氧的非自由基衍生物，如H2O2、单线态氧和次氯酸，甚至还包括过氧化物、氢过氧化物和内源性脂质及外来化合物的环氧代谢物，因为它们都含有化学性质活泼的含氧功能基团。
解 毒
（4） 自由基的解毒： 非酶性抗氧化系统 在生物体系中广泛分布着许多小分子，它们能通过非酶促反应而清除氧自由基。例如，维生素C、维生素E、GSH、尿酸、牛磺酸和次牛磺酸等。 谷胱苷肽(GSH)参与GSH—Px的作用，使过氧化物还原为H2O和氧化型谷胱苷肽(GSSG)。有些有毒化学物可耗竭肝脏GSH而继发脂质过氧化，如丙烯腈、苯乙烯等。 维生素E 它必须与膜结合才能发挥抗氧化作用。首先与氧自由基反应，生成生育酚自由基，再由抗坏血酸—GSH氧化还原偶联反应而还原。它属于“链断裂”抗氧化剂，主要通过提供不稳定的氧给过氧自由基和烷基自由基，从而防止脂质过氧化。
从整体水平
缺氧(如CO与血红素之间结合，或由于呼吸 或循环衰竭而引起缺氧) 呼吸衰竭(如有机磷农药或神经毒剂呼吸肌麻痹) 中枢神经系统紊乱(如有机磷农药乙酰胆碱) 高或低血糖(如肼血糖，氯乙醇血糖) 机体敏感性增高(氟代烷类心肌对内源性儿 茶酚胺类敏感性大大增高，甚至突然死亡) 改变机体免疫状态
第4章+毒性作用机制ppt课件
n 2、进入靶部位的终毒物与内源靶分子发生交互作用
（反应） ；
n 3、毒物引起机体分子、细胞和组织水平功能和结构 的紊乱；
n 4、机体启动不同水平的修复机制应对毒作用，当机 体修复功能低下或毒物引起的功能和结构紊乱超过 机体修复能力时，机体即出现组织坏死、癌症和纤 维化等毒性损害。 （无法修复）
物
n 碱基损伤
活性氧攻击DNA 的靶位点是腺嘌呤与鸟嘌呤的 C8 ，嘧啶的C5与C6双键。
n DNA链断裂：
n DNA链断裂在基因突变的形成过程中有重要意义。 DNA链断裂后，有下列途径产生突变：
①DNA链断裂造成部分碱基的缺失；
②DNA链断裂后，正常的细胞将启动修复过程，多种 酶可以辨别DNA 内异常，并通过切割、再合成、重合 等途径使之修复。如酶也受自由基破坏或功能难以达 到修复的要求，可能造成被修复的DNA碱基的错误掺 入和错误编码；
n 是指含有一个缺电子原子的分子。 n 带部分或全部正电荷，容易与亲核物中的
富含电子的原子共享电子对而发生反应。 形成方式：
插入的氧原子从外源化学物附着的原子中获得 一个电子，使其具有亲电性。如乙醛
共轭双键通过氧的去电子作用被极化。如醌
2.2 亲核物 (nucleophiles)
n 并不多见。具有一个原子或几个原子有多 余电子。
心肌黄酶(DT diaphorase):葡萄糖-6-磷酸脱氢酶。
（2 ）非酶性抗氧化系统
n 在生物体系中广泛分布着许多小分子，它们能通 过非酶促反应而清除氧自由基。例如， 维生素C、 维生素E、GSH、尿酸、牛磺酸和次牛磺酸等。
n 谷胱苷肽(GSH)参与GSH—Px 的作用，使过氧化 物还原为H2O和氧化型谷胱苷肽(GSSG) 。有些有 毒化学物可耗竭肝脏GSH而继发脂质过氧化，如 丙烯腈、苯乙烯等。
（反应） ；
n 3、毒物引起机体分子、细胞和组织水平功能和结构 的紊乱；
n 4、机体启动不同水平的修复机制应对毒作用，当机 体修复功能低下或毒物引起的功能和结构紊乱超过 机体修复能力时，机体即出现组织坏死、癌症和纤 维化等毒性损害。 （无法修复）
物
n 碱基损伤
活性氧攻击DNA 的靶位点是腺嘌呤与鸟嘌呤的 C8 ，嘧啶的C5与C6双键。
n DNA链断裂：
n DNA链断裂在基因突变的形成过程中有重要意义。 DNA链断裂后，有下列途径产生突变：
①DNA链断裂造成部分碱基的缺失；
②DNA链断裂后，正常的细胞将启动修复过程，多种 酶可以辨别DNA 内异常，并通过切割、再合成、重合 等途径使之修复。如酶也受自由基破坏或功能难以达 到修复的要求，可能造成被修复的DNA碱基的错误掺 入和错误编码；
n 是指含有一个缺电子原子的分子。 n 带部分或全部正电荷，容易与亲核物中的
富含电子的原子共享电子对而发生反应。 形成方式：
插入的氧原子从外源化学物附着的原子中获得 一个电子，使其具有亲电性。如乙醛
共轭双键通过氧的去电子作用被极化。如醌
2.2 亲核物 (nucleophiles)
n 并不多见。具有一个原子或几个原子有多 余电子。
心肌黄酶(DT diaphorase):葡萄糖-6-磷酸脱氢酶。
（2 ）非酶性抗氧化系统
n 在生物体系中广泛分布着许多小分子，它们能通 过非酶促反应而清除氧自由基。例如， 维生素C、 维生素E、GSH、尿酸、牛磺酸和次牛磺酸等。
n 谷胱苷肽(GSH)参与GSH—Px 的作用，使过氧化 物还原为H2O和氧化型谷胱苷肽(GSSG) 。有些有 毒化学物可耗竭肝脏GSH而继发脂质过氧化，如 丙烯腈、苯乙烯等。
最新4第四章 毒作用机制PPT课件PPT课件
– 此类反应可自发产生或由谷胱甘肽-S-转移酶协同进行。 – 金属离子如Ag 2+ 、Cd 2+ 、Hg 2+ 和CH 3 Hg离子很
容易与谷胱甘肽反应而解毒。
16.01.2021
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22
解毒
• 4.自由基解毒 (detoxication of free radicals)
– 自由基和活性氧解毒依赖于机体的抗氧化系统： 酶性和非酶性。
• 四、活性氧化还原反应物的形成 (formation of redox-active reactants)
硝酸盐 肠道细菌还原
亚硝酸酯或硝酸酯 谷胱甘肽
亚硝酸盐
高铁血红蛋白
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17
解毒
• 解毒（detoxication)：是指通过生物转化 而将终毒物排除，或者阻止毒性产物形成 的过程
– 外源化合物通过氧的去电子作用而被极化，使得其双 键碳之一发生电子缺失，而形成亲电子剂。α,β-不饱和 酮及醛类、醌类或醌亚胺类等亲电子剂通过此机制形 成。
– 阳性亲电子剂常由化学键断裂而形成。 – 涉及的酶类：细胞色素P-450或其他酶。
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10
亲电子剂形成
苯并(a)芘[benzo (a) pyrene，BaP]
12
自由基
增毒
适量 过多
发挥重要 生理功能
机体损害作用
16.01.2021
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13
增毒
• 自由基的类型 (types of free radicals)
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增毒
• 活性氧（reactive oxygen species, ROS)：一 类化学性质活泼的含氧功能基团的物质。主要包 括：
容易与谷胱甘肽反应而解毒。
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解毒
• 4.自由基解毒 (detoxication of free radicals)
– 自由基和活性氧解毒依赖于机体的抗氧化系统： 酶性和非酶性。
• 四、活性氧化还原反应物的形成 (formation of redox-active reactants)
硝酸盐 肠道细菌还原
亚硝酸酯或硝酸酯 谷胱甘肽
亚硝酸盐
高铁血红蛋白
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解毒
• 解毒（detoxication)：是指通过生物转化 而将终毒物排除，或者阻止毒性产物形成 的过程
– 外源化合物通过氧的去电子作用而被极化，使得其双 键碳之一发生电子缺失，而形成亲电子剂。α,β-不饱和 酮及醛类、醌类或醌亚胺类等亲电子剂通过此机制形 成。
– 阳性亲电子剂常由化学键断裂而形成。 – 涉及的酶类：细胞色素P-450或其他酶。
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亲电子剂形成
苯并(a)芘[benzo (a) pyrene，BaP]
12
自由基
增毒
适量 过多
发挥重要 生理功能
机体损害作用
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13
增毒
• 自由基的类型 (types of free radicals)
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增毒
• 活性氧（reactive oxygen species, ROS)：一 类化学性质活泼的含氧功能基团的物质。主要包 括：
外源化学物的毒作用机制ppt课件
＋ 其他产物
环化作用
环内过氧自由基
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对脂质过氧化作用及其损害
① 脂质过氧化中间产物L·、 LOO· 、 LO·可作为引发剂通过抽氢使蛋白质变成自由基，后者可以引起链式反应，导致蛋白质聚合，使蛋白质的运动和功能受到限制。
-CO-NH-C-CO-NH- ＋
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二、化学物与受体的相互作用
在离体的神经纤维上，可观察到DDT使其动作电位持续时间延长和重复；在整体动物，则可观察到动物兴奋性增高、震颤和痉挛。因此，DDT中毒的症状与神经细胞膜离子通透性改变有关。 影响膜通透性的其他因素： ①脂／水分配系数是膜通透性的决定因素。 ②通过调节膜上原有通透途径而改变通透性。如汞、铅等重金属可抑制肾脏有机酸转运系统。 ③通过在原来膜上建造新的通透途径而改变通透性。
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自由基概述
概念：一般指含有一个或多个未配对电子的离子、原子或分子。 性质：①具有顺磁性；②化学反应性极强；③生物半减期极短。 类型： ① 活性氧族（reactive oxygen species, ROS）： A .氧自由基：O2-· 、 • OH ；LO•、LOO•； B.含氧的非自由基衍生物：单线态氧（1O2）、氢过氧化物、 次氯酸、过氧化物、内源性脂质和外源化合物的环氧代谢产物。
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对脂质过氧化作用及其损害
脂质过氧化损伤：在O2存在下，自由基或其活性衍生物引发脂质过氧化及其链式反应。 生物膜是生物体内最易发生脂质过氧化的场所。因为它具备脂质过氧化的两个必要条件：氧气和多不饱和脂肪酸（PUFA ，polyunsaturated fatty acid） 。
环化作用
环内过氧自由基
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对脂质过氧化作用及其损害
① 脂质过氧化中间产物L·、 LOO· 、 LO·可作为引发剂通过抽氢使蛋白质变成自由基，后者可以引起链式反应，导致蛋白质聚合，使蛋白质的运动和功能受到限制。
-CO-NH-C-CO-NH- ＋
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二、化学物与受体的相互作用
在离体的神经纤维上，可观察到DDT使其动作电位持续时间延长和重复；在整体动物，则可观察到动物兴奋性增高、震颤和痉挛。因此，DDT中毒的症状与神经细胞膜离子通透性改变有关。 影响膜通透性的其他因素： ①脂／水分配系数是膜通透性的决定因素。 ②通过调节膜上原有通透途径而改变通透性。如汞、铅等重金属可抑制肾脏有机酸转运系统。 ③通过在原来膜上建造新的通透途径而改变通透性。
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自由基概述
概念：一般指含有一个或多个未配对电子的离子、原子或分子。 性质：①具有顺磁性；②化学反应性极强；③生物半减期极短。 类型： ① 活性氧族（reactive oxygen species, ROS）： A .氧自由基：O2-· 、 • OH ；LO•、LOO•； B.含氧的非自由基衍生物：单线态氧（1O2）、氢过氧化物、 次氯酸、过氧化物、内源性脂质和外源化合物的环氧代谢产物。
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对脂质过氧化作用及其损害
脂质过氧化损伤：在O2存在下，自由基或其活性衍生物引发脂质过氧化及其链式反应。 生物膜是生物体内最易发生脂质过氧化的场所。因为它具备脂质过氧化的两个必要条件：氧气和多不饱和脂肪酸（PUFA ，polyunsaturated fatty acid） 。
分子毒理_外源化合物
外源化学物的毒理机制
1
第
性或毒性的大小就必须对化学毒物 的毒性作用进行定性和定量的研究。
毒作用机制研究内容包括： 毒物如何进入机体（接触途径）
怎样与靶分子相互作用
怎样表现其有害作用
机体对损害作用的反应
2
化学物质的毒理机制就是经研究毒物吸收以后在机
17
第二节
化学物质的一般毒性作用机制
1、局部刺激和腐蚀作用：硫化氢、氯气、沥青
2、扰乱正常代谢
影响组织对氧的利用 影响酶的活性
3、损害机体的生理功能
对消化功能、血液系统、免疫系统、肝脏、肾
脏、心血管系统、呼吸系统、神经系统、生殖 系统、内分泌系统的毒性作用
18
第三节 化学物质毒作用的分子机制
19
二、化学物质对细胞钙稳态的影响
细胞内钙稳态
• 离子钙和结合钙 • 细胞内钙离子浓度低于细胞外钙离子浓度
• 钙离子称为体内第二信使
膜内
蛋白质结合钙
膜外
-3
细胞内游离钙水平的提高是 许多细胞死亡之前或死亡时 的常见现象。 体内钙稳态失调
• 镉离子→细胞内钙离子浓度升高
Ca
-7
2+
Ca
2+
11
• 作用机制（引发生物效应的过程） – 受体在识别相应配体(毒物)并与之结合后需要细胞内第 二信使将获得的信息增强、分化、整合并传递给效应
机制才能发挥其特定的生物学效应。
– 细胞表面受体接受细胞外信号后转换而来的细胞内信 号称为第二信使；将细胞外的信号称为第一信使
– 细胞内的第二信使
• 环磷腺苷(cAMP)、钙离子
一、化学物质对生物膜的损害作用 对生物膜的组成成分的影响
1
第
性或毒性的大小就必须对化学毒物 的毒性作用进行定性和定量的研究。
毒作用机制研究内容包括： 毒物如何进入机体（接触途径）
怎样与靶分子相互作用
怎样表现其有害作用
机体对损害作用的反应
2
化学物质的毒理机制就是经研究毒物吸收以后在机
17
第二节
化学物质的一般毒性作用机制
1、局部刺激和腐蚀作用：硫化氢、氯气、沥青
2、扰乱正常代谢
影响组织对氧的利用 影响酶的活性
3、损害机体的生理功能
对消化功能、血液系统、免疫系统、肝脏、肾
脏、心血管系统、呼吸系统、神经系统、生殖 系统、内分泌系统的毒性作用
18
第三节 化学物质毒作用的分子机制
19
二、化学物质对细胞钙稳态的影响
细胞内钙稳态
• 离子钙和结合钙 • 细胞内钙离子浓度低于细胞外钙离子浓度
• 钙离子称为体内第二信使
膜内
蛋白质结合钙
膜外
-3
细胞内游离钙水平的提高是 许多细胞死亡之前或死亡时 的常见现象。 体内钙稳态失调
• 镉离子→细胞内钙离子浓度升高
Ca
-7
2+
Ca
2+
11
• 作用机制（引发生物效应的过程） – 受体在识别相应配体(毒物)并与之结合后需要细胞内第 二信使将获得的信息增强、分化、整合并传递给效应
机制才能发挥其特定的生物学效应。
– 细胞表面受体接受细胞外信号后转换而来的细胞内信 号称为第二信使；将细胞外的信号称为第一信使
– 细胞内的第二信使
• 环磷腺苷(cAMP)、钙离子
一、化学物质对生物膜的损害作用 对生物膜的组成成分的影响
外源化学物的毒作用及其影响因素PPT课件
分类
外源化学物根据其来源、性质和作用 机制可分为多种类型，如工业原料、 农药、食品添加剂、药物等。
外源化学物的来源与暴露途径
来源
外源化学物主要来源于环境，如空气、水、土壤等，以及人类的生产和生活活 动，如工业生产、农业种植、食品加工等。
暴露途径
人体暴露于外源化学物的途径主要包括吸入、食入和皮肤接触。不同途径的暴 露量与暴露频率取决于多种因素，如环境条件、生活习惯和职业特点等。
法律法规制定
制定相关法律法规和标准，规范外源化学物的生产、使用和排放行 为，加大对违法行为的处罚力度。
国际合作与交流
加强国际合作与交流，共同应对外源化学物对人类健康的挑战，分享 最佳实践和成功经验。
06
外源化学物毒作用研究展望
新型外源化学物的发现与评估
总结词
随着科技的发展，新型外源化学物不断涌现，对人类健康的影响越来越受到关注。因此，及时发现并评估这些新 型外源化学物的毒作用至关重要。
分布范围
外源化学物可分布于全身各个器官和组织，但分 布不均匀，与器官和组织的血流量、细胞膜通透 性等因素有关。
蓄积
某些外源化学物可在某些器官或组织中蓄积，长 期暴露可能导致组织损伤或功能障碍。
代谢
代谢方式
外源化学物在体内经过酶促反应被代谢为水溶性代谢产物。
代谢产物
外源化学物的代谢产物可能具有不同的毒性作用，有些代谢产物 可能比母体化合物更具毒性。
跨学科合作与国际合作
总结词
跨学科合作和国际合作是推动外源化学物毒 作用研究的必然趋势。
详细描述
毒理学、生物学、医学、环境科学等多个学 科需要紧密合作，共同研究外源化学物的毒 作用。同时，加强国际合作，共享研究资源 和成果，提高研究水平和影响力。通过举办 学术会议、建立国际合作研究团队等方式， 促进跨学科和国际交流与合作。
外源化学物根据其来源、性质和作用 机制可分为多种类型，如工业原料、 农药、食品添加剂、药物等。
外源化学物的来源与暴露途径
来源
外源化学物主要来源于环境，如空气、水、土壤等，以及人类的生产和生活活 动，如工业生产、农业种植、食品加工等。
暴露途径
人体暴露于外源化学物的途径主要包括吸入、食入和皮肤接触。不同途径的暴 露量与暴露频率取决于多种因素，如环境条件、生活习惯和职业特点等。
法律法规制定
制定相关法律法规和标准，规范外源化学物的生产、使用和排放行 为，加大对违法行为的处罚力度。
国际合作与交流
加强国际合作与交流，共同应对外源化学物对人类健康的挑战，分享 最佳实践和成功经验。
06
外源化学物毒作用研究展望
新型外源化学物的发现与评估
总结词
随着科技的发展，新型外源化学物不断涌现，对人类健康的影响越来越受到关注。因此，及时发现并评估这些新 型外源化学物的毒作用至关重要。
分布范围
外源化学物可分布于全身各个器官和组织，但分 布不均匀，与器官和组织的血流量、细胞膜通透 性等因素有关。
蓄积
某些外源化学物可在某些器官或组织中蓄积，长 期暴露可能导致组织损伤或功能障碍。
代谢
代谢方式
外源化学物在体内经过酶促反应被代谢为水溶性代谢产物。
代谢产物
外源化学物的代谢产物可能具有不同的毒性作用，有些代谢产物 可能比母体化合物更具毒性。
跨学科合作与国际合作
总结词
跨学科合作和国际合作是推动外源化学物毒 作用研究的必然趋势。
详细描述
毒理学、生物学、医学、环境科学等多个学 科需要紧密合作，共同研究外源化学物的毒 作用。同时，加强国际合作，共享研究资源 和成果，提高研究水平和影响力。通过举办 学术会议、建立国际合作研究团队等方式， 促进跨学科和国际交流与合作。
食品毒理学·食品中外源化学物的毒作用机制ppt课件
整理版课件
自由基的类型
• 自由基种类很多，瞬间产生，但对人体重要的有5种： • 1.超氧化物自由基(·O2) ：数量最多； • 2．过氧化氢：产生破坏性极大的羟基自由基(·OH) ； • 3.羟基自由基(·OH) ：最活跃，造成体内脂质过氧化而
破坏细胞，也与糖类、氨基酸、核酸等反应，导致细胞 死亡或突变； • 4．单腺态氧：体内的氧受紫外线照射产生大量不稳定的 单腺态氧，和氯反应，造成脂质氧化； • 5．过氧化脂质：导致细胞整理膜版课件失去功能、病变或死亡。
整理版课件
13
二、细胞钙稳态的紊乱与细胞毒性
• 毒物通过干扰钙稳态产生毒性作用。 • 某些金属毒物如铅、铜、汞、镍等均可影响细胞内钙稳态。 • 原因：这些金属与Ca2+具有类似的原子半径，可在质膜、线粒体
或内质网膜的Ca2+转运部位上与Ca2+发生竞争，部分或全部取代 Ca2+，进而导致细胞内钙稳态失调。
因外界条件影响而使共价键断裂形成。 • 特点：具有顺磁性、化学反应性极强、作用半径小、生
物半衰期极短。
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自由基的来源
• 1.放射性照射 • 放射性可直接或间接对生物体发生作用 • （1）直接作用：α射线具有高能粒子作用，ᵞ射线具有电
磁波作用，使生物体组织成分的分子激励或离子化，最 终生成自由基。 • （2）间接作用：放射性使生物体中的水分解，产生自由 基H·和·OH，二者可产生多种效应，如破坏机体组织细 胞。
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10
一、细胞内钙稳态及其作用
• 钙稳态：在正常生理状态下，细胞膜内外存在极大的钙离子电化 学梯度，细胞内游离钙离子浓度为0.1～1.0μmol/L，细胞外游离 钙离子浓度则达到1.5mmol/L，胞浆内某些细胞器，主要是内质 网和线粒体，其内Ca2+浓度也为10-3mol/L。
自由基的类型
• 自由基种类很多，瞬间产生，但对人体重要的有5种： • 1.超氧化物自由基(·O2) ：数量最多； • 2．过氧化氢：产生破坏性极大的羟基自由基(·OH) ； • 3.羟基自由基(·OH) ：最活跃，造成体内脂质过氧化而
破坏细胞，也与糖类、氨基酸、核酸等反应，导致细胞 死亡或突变； • 4．单腺态氧：体内的氧受紫外线照射产生大量不稳定的 单腺态氧，和氯反应，造成脂质氧化； • 5．过氧化脂质：导致细胞整理膜版课件失去功能、病变或死亡。
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二、细胞钙稳态的紊乱与细胞毒性
• 毒物通过干扰钙稳态产生毒性作用。 • 某些金属毒物如铅、铜、汞、镍等均可影响细胞内钙稳态。 • 原因：这些金属与Ca2+具有类似的原子半径，可在质膜、线粒体
或内质网膜的Ca2+转运部位上与Ca2+发生竞争，部分或全部取代 Ca2+，进而导致细胞内钙稳态失调。
因外界条件影响而使共价键断裂形成。 • 特点：具有顺磁性、化学反应性极强、作用半径小、生
物半衰期极短。
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自由基的来源
• 1.放射性照射 • 放射性可直接或间接对生物体发生作用 • （1）直接作用：α射线具有高能粒子作用，ᵞ射线具有电
磁波作用，使生物体组织成分的分子激励或离子化，最 终生成自由基。 • （2）间接作用：放射性使生物体中的水分解，产生自由 基H·和·OH，二者可产生多种效应，如破坏机体组织细 胞。
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一、细胞内钙稳态及其作用
• 钙稳态：在正常生理状态下，细胞膜内外存在极大的钙离子电化 学梯度，细胞内游离钙离子浓度为0.1～1.0μmol/L，细胞外游离 钙离子浓度则达到1.5mmol/L，胞浆内某些细胞器，主要是内质 网和线粒体，其内Ca2+浓度也为10-3mol/L。
分子毒理_外源化合物
能引起生物效应的各种物质
– 内源性活性物质 • 神经递质、激素、抗体等
– 外源性活性物质
• 食物、药物和毒物
10
受体学说
生物膜
配 体
识别
反 受 应 体 体
换能
离子或分子传输 酶的灭活或激活
神经递质或激素释放
放大
生 物 效 应
• 配体 –对受体具有选择性结合能力的生物活性物质。 • 反应体 –受体与配体结合后进而引发机体中某一特定结构产生初 始生物效应，这种受体-配体结构称为反应体。
• CCl4、氯仿、氯乙烯等—肝细胞代谢活化—脂肪变性、坏死、突变 和肿瘤细胞形成和发展
– 肾脏(排泄污染物及其代谢产物的重要脏器)——对体内生物活性 物质也具有高度的重吸收功能，许多污染物因而也可选择性地贮 存或作用于肾脏组织。
• 有机氟—代谢为氟离子—肾脏损伤
8
• 靶位点的功能 –靶位点的生理学功能不同，对污染物及其代谢产物的 敏感性或耐受性也不同。
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自由基的类型
（1）以氧为中心的自由基
活性氧(ROS)：一类化学性质活泼的含氧功能基团的物质。 包括：单线态（1O2）、超氧阴离子自由基(O-2· )、羟基自 由基(· OH)、过氧化氢(H2O2)、臭氧(O3)、氮氧化物(NOX)、 次氯酸(HOCl) 以氢为中心 以碳为中心（如三氯甲基自由基CCl3） 以硫为中心（如烷硫自由基R-S） 以氮为中心（苯基二肼自由基C6H5N=N· ） 过渡金属离子（如Cu+/Cu2+,Fe2+/Fe3+）
10 mol/L
10 mol/L
20
“女儿国”的故事
o 在我国南方的深山老林里，就仍保持着女性至 上的人际关系的村落，一个犹如神话传说般的 “女儿国”。这个神奇的村落位于海拨1500多 米我国的湖南炎陵、资兴和桂东县交界的群山 之间。村落四面环山，山上竹修林茂，两泓溪 流绕村而过，颇有人间仙境的感觉。村里的村 民多为瑶族，大都以狩猎、采磨菇、卖竹笋为 生。村子不大，也就60多人，但是90％以上都 是女的，为了延续后代，她们只得从外村招婿 上门续继香火。
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第四章 外源化学物的毒理机制
学习要求:
掌握化学物产生毒性的可能途径 了解化学物的一般毒性机制 熟练掌握化学物毒作用的分子机制 了解常见的影响毒作用的因素
补
第一节 概述
要评价化学毒物对机体是否具有毒性或毒性 的大小就必须对化学毒物的毒性作用进行定 性和定量的研究。
毒作用机制研究内容包括： 毒物如何进入机体（接触途径） 怎样与靶分子相互作用 怎样表现其有害作用 机体对损害作用的反应
影响组织对氧的利用 影响酶的活性
3、损害机体的生理功能
对消化功能、血液系统、免疫系统、肝脏、肾脏、 心血管系统、呼吸系统、神经系统、生殖系统、内 分泌系统的毒性作用
第三节 化学物质毒作用的分子机制
补 一、化学物质对生物膜的损害作用
对生物膜的组成成分的影响
o 对膜脂质的影响（改变膜脂质的组成 、改变膜结构的
一、终毒物(ULTERMATE TOXICANT)
终毒物是指一种特别化学性质的物质，它可 与内源性靶分子(如受体、酶、DNA、微纤维 蛋白及脂质等)相互作用，使整体性结构和／ 或功能改变，从而导致毒性作用。
毒性作用的强度是由终毒物在其作用位点的 浓度及持续时间决定的。
终毒物的类型及其来源：
细胞周期调节失控 (cancer, defective checkpoint)
我受不了了!大家都别理我!(开始自闭) 永久退出细胞周期 (senescence)
彻底绝望：活着受罪有什么意思？ 细胞主动凋亡 (apoptosis) (自杀也不是没有可能)
第二节 化学物质的一般毒性作用机制
1、局部刺激和腐蚀作用：硫化氢、氯气、沥青 2、扰乱正常代谢
o 据当地的老人讲，近100年来，这个村里几乎只生女孩不 生男孩，尽管这些外来女婿不断改变这里的血缘关系， 但“女儿国”的面貌仍然没有改变。有人推测， “女儿 国”形成的原因可能与当地的水质有关。专家调查发现 在这个村子的上游有一个废弃的锌矿，在矿床中含有镉， 男人们喝了镉污染的水后，含有男性基因的精子就受到 了损伤，育龄男子在喝了这个含有铬的水之后，就会破 坏精子中的男性基因。所以，就导致了只生女孩不生男 孩的局面，所以就很容易生女孩儿。
化学物质的毒理机制就是经研究毒物吸收以后在机 体内引起的代谢功能和组织结构的变化规律。
主要涉及的毒作用机制有：
• 涉及干扰正常受体-配体的相互作用 • 干扰生物膜功能 • 干扰细胞能量生成 • 与生物大分子共价结合 • 氧自由基过量生成 • 细胞内钙稳态失调 • 细胞因子和细胞信号转导途径紊乱、选择性细胞致死 • 细胞程序性死亡（凋亡） • 癌基因等肿瘤相关基因突变等等
启动正常的DNA损伤蠡测机制 (functional damage surveillance)
不着急,分析一下该如何应对(正确策略) 主动停滞细胞周期的进行(cell cycle arrest)
找到正确的方案解决问题(成啦！)
启动无错误损伤修复机制(error-free repair)
自我安慰:家不是还没丢吗?(忍耐方案) 启动损伤耐受机制(Damage tolerance)
负面应对：
我有麻烦吗？我咋看不见？ (态度有问题)
损伤检测系统失灵 (deficient damage signaling and checkpoint)
我还有更好的选择吗？谁知道我没有 启动易错的损伤修复机制
好好干？(选错道路喽！)
(error-prone repair)
谁知道我的数据造假？ (开始失控要危害社会啦)
母体化合物：铅、河豚毒素、CO 母体化合物的代谢物：砷→砷酸盐 在毒物生物转化期间产生的活性氧
如，过氧化氢、杀草快
内源性化合物
二、化学毒物产生毒性的可能途径
化学毒物
①最直接的途径
毒
吸收、分布、代谢、排泄
与靶分子相互作用
②较为复杂途径 性
作
细胞功能失调、损伤
细胞修复功能失调
③最为复杂的途径 用
• 钙离子称为体内第二信使
膜内
蛋白质结合钙
细胞内游离钙水平的提高是
Ca 2+
-7
许多细胞死亡之前或死亡时
10 mol/L
的常见现象。
体内钙稳态失调
• 镉离子→细胞内钙离子浓度升高
膜外
Ca2+
-3
10 mol/L
“女儿国”的故事
o 在我国南方的深山老林里，就仍保持着女性至 上的人际关系的村落，一个犹如神话传说般的 “女儿国”。这个神奇的村落位于海拨1500多 米我国的湖南炎陵、资兴和桂东县交界的群山 之间。村落四面环山，山上竹修林茂，两泓溪 流绕村而过，颇有人间仙境的感觉。村里的村 民多为瑶族，大都以狩猎、采磨菇、卖竹笋为 生。村子不大，也就60多人，但是90％以上都 是女的，为了延续后代，她们只得从外村招婿 上门续继香火。
• 特点：化学性质十分活泼； 反应性极高；具有顺磁性；半 减期极短；作用半径短
自由基的类型
（1）以氧为中心的自由基
活性氧(ROS)：一类化学性质活泼的含氧功能基团的物质。 包括：单线态（1O2）、超氧阴离子自由基(O-2·)、羟基自
o 后来，国家有关部门首先清除了这个废弃的锌矿，然后 又对这里的水进行了净化处理，生女不生男的状况才有 所改变。
三、引起机体内生物大分子氧化损伤
1、自由基(free radicals)的来源与类型
增毒的过程主要是使外源化学物转变为：
亲电物、自由基、亲核物、氧化还原性反应物等
自由基：是指独立游离存在的带有不成对电子的 分子、原子或离子。
复杂的毒性机制可涉及多个层次和步骤：
毒物被转运到一个或多个靶部位 ↓
毒物或代谢产物与内源性靶分子相互作用 ↓
细胞结构的损伤和功能的失调 ↓
启动组织水平、细胞水平或分子水平的修复机制 ↓
毒物引起的靶分予结构改变和/或功能紊乱超过修 复能力或修复本身障碍时，即产生毒性效应
人
细胞
正面应对：
天生我才必有用(正确的态度)
性质、引起膜脂质的过氧化）
o 对膜蛋白质的影响 o 对膜糖的影响 对生物膜物理性质的影响
o 对膜通透性的影响 如,重金属、DDT o 对膜流动性的影响 如,DDT、对硫磷、乙醇、铅 o 对膜表面电荷的影响
二、化学物质对细胞钙稳态的影响
细胞内钙稳态
• 离子钙和结合钙
• 细胞内钙离子浓度低于细胞外钙离子浓度
学习要求:
掌握化学物产生毒性的可能途径 了解化学物的一般毒性机制 熟练掌握化学物毒作用的分子机制 了解常见的影响毒作用的因素
补
第一节 概述
要评价化学毒物对机体是否具有毒性或毒性 的大小就必须对化学毒物的毒性作用进行定 性和定量的研究。
毒作用机制研究内容包括： 毒物如何进入机体（接触途径） 怎样与靶分子相互作用 怎样表现其有害作用 机体对损害作用的反应
影响组织对氧的利用 影响酶的活性
3、损害机体的生理功能
对消化功能、血液系统、免疫系统、肝脏、肾脏、 心血管系统、呼吸系统、神经系统、生殖系统、内 分泌系统的毒性作用
第三节 化学物质毒作用的分子机制
补 一、化学物质对生物膜的损害作用
对生物膜的组成成分的影响
o 对膜脂质的影响（改变膜脂质的组成 、改变膜结构的
一、终毒物(ULTERMATE TOXICANT)
终毒物是指一种特别化学性质的物质，它可 与内源性靶分子(如受体、酶、DNA、微纤维 蛋白及脂质等)相互作用，使整体性结构和／ 或功能改变，从而导致毒性作用。
毒性作用的强度是由终毒物在其作用位点的 浓度及持续时间决定的。
终毒物的类型及其来源：
细胞周期调节失控 (cancer, defective checkpoint)
我受不了了!大家都别理我!(开始自闭) 永久退出细胞周期 (senescence)
彻底绝望：活着受罪有什么意思？ 细胞主动凋亡 (apoptosis) (自杀也不是没有可能)
第二节 化学物质的一般毒性作用机制
1、局部刺激和腐蚀作用：硫化氢、氯气、沥青 2、扰乱正常代谢
o 据当地的老人讲，近100年来，这个村里几乎只生女孩不 生男孩，尽管这些外来女婿不断改变这里的血缘关系， 但“女儿国”的面貌仍然没有改变。有人推测， “女儿 国”形成的原因可能与当地的水质有关。专家调查发现 在这个村子的上游有一个废弃的锌矿，在矿床中含有镉， 男人们喝了镉污染的水后，含有男性基因的精子就受到 了损伤，育龄男子在喝了这个含有铬的水之后，就会破 坏精子中的男性基因。所以，就导致了只生女孩不生男 孩的局面，所以就很容易生女孩儿。
化学物质的毒理机制就是经研究毒物吸收以后在机 体内引起的代谢功能和组织结构的变化规律。
主要涉及的毒作用机制有：
• 涉及干扰正常受体-配体的相互作用 • 干扰生物膜功能 • 干扰细胞能量生成 • 与生物大分子共价结合 • 氧自由基过量生成 • 细胞内钙稳态失调 • 细胞因子和细胞信号转导途径紊乱、选择性细胞致死 • 细胞程序性死亡（凋亡） • 癌基因等肿瘤相关基因突变等等
启动正常的DNA损伤蠡测机制 (functional damage surveillance)
不着急,分析一下该如何应对(正确策略) 主动停滞细胞周期的进行(cell cycle arrest)
找到正确的方案解决问题(成啦！)
启动无错误损伤修复机制(error-free repair)
自我安慰:家不是还没丢吗?(忍耐方案) 启动损伤耐受机制(Damage tolerance)
负面应对：
我有麻烦吗？我咋看不见？ (态度有问题)
损伤检测系统失灵 (deficient damage signaling and checkpoint)
我还有更好的选择吗？谁知道我没有 启动易错的损伤修复机制
好好干？(选错道路喽！)
(error-prone repair)
谁知道我的数据造假？ (开始失控要危害社会啦)
母体化合物：铅、河豚毒素、CO 母体化合物的代谢物：砷→砷酸盐 在毒物生物转化期间产生的活性氧
如，过氧化氢、杀草快
内源性化合物
二、化学毒物产生毒性的可能途径
化学毒物
①最直接的途径
毒
吸收、分布、代谢、排泄
与靶分子相互作用
②较为复杂途径 性
作
细胞功能失调、损伤
细胞修复功能失调
③最为复杂的途径 用
• 钙离子称为体内第二信使
膜内
蛋白质结合钙
细胞内游离钙水平的提高是
Ca 2+
-7
许多细胞死亡之前或死亡时
10 mol/L
的常见现象。
体内钙稳态失调
• 镉离子→细胞内钙离子浓度升高
膜外
Ca2+
-3
10 mol/L
“女儿国”的故事
o 在我国南方的深山老林里，就仍保持着女性至 上的人际关系的村落，一个犹如神话传说般的 “女儿国”。这个神奇的村落位于海拨1500多 米我国的湖南炎陵、资兴和桂东县交界的群山 之间。村落四面环山，山上竹修林茂，两泓溪 流绕村而过，颇有人间仙境的感觉。村里的村 民多为瑶族，大都以狩猎、采磨菇、卖竹笋为 生。村子不大，也就60多人，但是90％以上都 是女的，为了延续后代，她们只得从外村招婿 上门续继香火。
• 特点：化学性质十分活泼； 反应性极高；具有顺磁性；半 减期极短；作用半径短
自由基的类型
（1）以氧为中心的自由基
活性氧(ROS)：一类化学性质活泼的含氧功能基团的物质。 包括：单线态（1O2）、超氧阴离子自由基(O-2·)、羟基自
o 后来，国家有关部门首先清除了这个废弃的锌矿，然后 又对这里的水进行了净化处理，生女不生男的状况才有 所改变。
三、引起机体内生物大分子氧化损伤
1、自由基(free radicals)的来源与类型
增毒的过程主要是使外源化学物转变为：
亲电物、自由基、亲核物、氧化还原性反应物等
自由基：是指独立游离存在的带有不成对电子的 分子、原子或离子。
复杂的毒性机制可涉及多个层次和步骤：
毒物被转运到一个或多个靶部位 ↓
毒物或代谢产物与内源性靶分子相互作用 ↓
细胞结构的损伤和功能的失调 ↓
启动组织水平、细胞水平或分子水平的修复机制 ↓
毒物引起的靶分予结构改变和/或功能紊乱超过修 复能力或修复本身障碍时，即产生毒性效应
人
细胞
正面应对：
天生我才必有用(正确的态度)
性质、引起膜脂质的过氧化）
o 对膜蛋白质的影响 o 对膜糖的影响 对生物膜物理性质的影响
o 对膜通透性的影响 如,重金属、DDT o 对膜流动性的影响 如,DDT、对硫磷、乙醇、铅 o 对膜表面电荷的影响
二、化学物质对细胞钙稳态的影响
细胞内钙稳态
• 离子钙和结合钙
• 细胞内钙离子浓度低于细胞外钙离子浓度