第4章外源化学物的毒理机制
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母体化合物：铅、河豚毒素、CO 母体化合物的代谢物：砷→砷酸盐 在毒物生物转化期间产生的活性氧
如，过氧化氢、杀草快
内源性化合物
6
二、化学毒物产生毒性的可能途径
化学毒物
①最直接的途径
毒
吸收、分布、代谢、排泄
与靶分子相互作用
②较为复杂途径 性
作
细胞功能失调、损伤
细胞修复功能失调
③最为复杂的途径 用
13
o 据当地的老人讲，近100年来，这个村里几乎只生女孩不 生男孩，尽管这些外来女婿不断改变这里的血缘关系， 但“女儿国”的面貌仍然没有改变。有人推测， “女儿 国”形成的原因可能与当地的水质有关。专家调查发现 在这个村子的上游有一个废弃的锌矿，在矿床中含有镉， 男人们喝了镉污染的水后，含有男性基因的精子就受到 了损伤，育龄男子在喝了这个含有铬的水之后，就会破 坏精子中的男性基因。所以，就导致了只生女孩不生男 孩的局面，所以就很容易生女孩儿。
7
复杂的毒性机制可涉及多个层次和步骤：
毒物被转运到一个或多个靶部位 ↓
毒物或代谢产物与内源性靶分子相互作用 ↓
细胞结构的损伤和功能的失调 ↓
启动组织水平、细胞水平或分子水平的修复机制 ↓
毒物引起的靶分予结构改变和/或功能紊乱超过修 复能力或修复本身障碍时，即产生毒性效应
8
人
细胞
正面应对：
天生我才必有用(正确的态度)
o 后来，国家有关部门首先清除了这个废弃的锌矿，然后 又对这里的水进行了净化处理，生女不生男的状况才有 所改变。
14
三、引起机体内生物大分子氧化损伤
1、自由基(free radicals)的来源与类型
增毒的过程主要是使外源化学物转变为：
亲电物、自由基、亲核物、氧化还原性反应物等
自由基：是指独立游离存在的带有不成对电子的 分子、原子或离子。
影响组织对氧的利用 影响酶的活性
3、损害机体的生理功能
对消化功能、血液系统、免疫系统、肝脏、肾脏、 心血管系统、呼吸系统、神经系统、生殖系统、内 分泌系统的毒性作用
10
第三节 化学物质毒作用的分子机制
补 一、化学物质对生物膜的损害作用 对生物膜的组成成分的影响 o 对膜脂质的影响（改变膜脂质的组成 、改变膜结构的
细胞周期调节失控 (cancer, defective checkpoint)
我受不了了!大家都别理我!(开始自闭) 永久退出细胞周期 (senescence)
彻底绝望：活着受罪有什么意思？ 细胞主动凋亡 (apoptosis)
(自杀也不是没有可能)
9
第二节 化学物质的一般毒性作用机制
1、局部刺激和腐蚀作用：硫化氢、氯气、沥青 2、扰乱正常代谢
3
化学物质的毒理机制就是经研究毒物吸收以后在机 体内引起的代谢功能和组织结构的变化规律。
主要涉及的毒作用机制有：
• 涉及干扰正常受体-配体的相互作用 • 干扰生物膜功能 • 干扰细胞能量生成 • 与生物大分子共价结合 • 氧自由基过量生成 • 细胞内钙稳态失调 • 细胞因子和细胞信号转导途径紊乱、选择性细胞致死 • 细胞程序性死亡（凋亡） • 癌基因等肿瘤相关基因突变等等
第四章 外源化学物的毒理机制
1
学习要求:
掌握化学物产生毒性的可能途径 了解化学物的一般毒性机制 熟练掌握化学物毒作用的分子机制 了解常见的影响毒作用的因素
2
补
第一节 概述
要评价化学毒物对机体是否具有毒性或毒性 的大小就必须对化学毒物的毒性作用进行定 性和定量的研究。
毒作用机制研究内容包括： 毒物如何进入机体（接触途径） 怎样与靶分子相互作用 怎样表现其有害作用 机体对损害作用的反应
启动正常的DNA损伤蠡测机制 (functional damage surveillance)
不着急,分析一下该如何应对(正确策略) 主动停滞细胞周期的进行(cell cycle arrest)
找到正确的方案解决问题(成啦！)
启动无错误损伤修复机制(error-free repair)
自我安慰:家不是还没丢吗?(忍耐方案) 启动损伤耐受机制(Damage tolerance)
负面应对：
我有麻烦吗？我咋看不见？ (态度有问题)
损伤检测系统失灵 (deficient damage signaling and checkpoint)
我还有更好的选择吗？谁知道我没有 启动易错的损伤修复机制
好好干？(选错道路喽！)
(error-prone repair)
谁知道我的数据造假？ (开始失控要危害社会啦)
• 特点：化学性质十分活泼； 反应性极高；具有顺磁性；半 减期极短；作用半径短
15
自由基的类型
（1）以氧为中心的自由基
性质、引起膜脂质的过氧wk.baidu.com）
o 对膜蛋白质的影响 o 对膜糖的影响 对生物膜物理性质的影响
o 对膜通透性的影响 如,重金属、DDT o 对膜流动性的影响 如,DDT、对硫磷、乙醇、铅 o 对膜表面电荷的影响
11
二、化学物质对细胞钙稳态的影响
细胞内钙稳态
• 离子钙和结合钙
• 细胞内钙离子浓度低于细胞外钙离子浓度
• 钙离子称为体内第二信使
膜内
蛋白质结合钙
细胞内游离钙水平的提高是
Ca 2+
-7
许多细胞死亡之前或死亡时
10 mol/L
的常见现象。
体内钙稳态失调
• 镉离子→细胞内钙离子浓度升高
膜外
Ca2+
-3
10 mol/L
12
“女儿国”的故事
o 在我国南方的深山老林里，就仍保持着女性至 上的人际关系的村落，一个犹如神话传说般的 “女儿国”。这个神奇的村落位于海拨1500多 米我国的湖南炎陵、资兴和桂东县交界的群山 之间。村落四面环山，山上竹修林茂，两泓溪 流绕村而过，颇有人间仙境的感觉。村里的村 民多为瑶族，大都以狩猎、采磨菇、卖竹笋为 生。村子不大，也就60多人，但是90％以上都 是女的，为了延续后代，她们只得从外村招婿 上门续继香火。
4
一、终毒物(ultermate toxicant)
终毒物是指一种特别化学性质的物质，它可 与内源性靶分子(如受体、酶、DNA、微纤维 蛋白及脂质等)相互作用，使整体性结构和／ 或功能改变，从而导致毒性作用。
毒性作用的强度是由终毒物在其作用位点的 浓度及持续时间决定的。
5
终毒物的类型及其来源：
如，过氧化氢、杀草快
内源性化合物
6
二、化学毒物产生毒性的可能途径
化学毒物
①最直接的途径
毒
吸收、分布、代谢、排泄
与靶分子相互作用
②较为复杂途径 性
作
细胞功能失调、损伤
细胞修复功能失调
③最为复杂的途径 用
13
o 据当地的老人讲，近100年来，这个村里几乎只生女孩不 生男孩，尽管这些外来女婿不断改变这里的血缘关系， 但“女儿国”的面貌仍然没有改变。有人推测， “女儿 国”形成的原因可能与当地的水质有关。专家调查发现 在这个村子的上游有一个废弃的锌矿，在矿床中含有镉， 男人们喝了镉污染的水后，含有男性基因的精子就受到 了损伤，育龄男子在喝了这个含有铬的水之后，就会破 坏精子中的男性基因。所以，就导致了只生女孩不生男 孩的局面，所以就很容易生女孩儿。
7
复杂的毒性机制可涉及多个层次和步骤：
毒物被转运到一个或多个靶部位 ↓
毒物或代谢产物与内源性靶分子相互作用 ↓
细胞结构的损伤和功能的失调 ↓
启动组织水平、细胞水平或分子水平的修复机制 ↓
毒物引起的靶分予结构改变和/或功能紊乱超过修 复能力或修复本身障碍时，即产生毒性效应
8
人
细胞
正面应对：
天生我才必有用(正确的态度)
o 后来，国家有关部门首先清除了这个废弃的锌矿，然后 又对这里的水进行了净化处理，生女不生男的状况才有 所改变。
14
三、引起机体内生物大分子氧化损伤
1、自由基(free radicals)的来源与类型
增毒的过程主要是使外源化学物转变为：
亲电物、自由基、亲核物、氧化还原性反应物等
自由基：是指独立游离存在的带有不成对电子的 分子、原子或离子。
影响组织对氧的利用 影响酶的活性
3、损害机体的生理功能
对消化功能、血液系统、免疫系统、肝脏、肾脏、 心血管系统、呼吸系统、神经系统、生殖系统、内 分泌系统的毒性作用
10
第三节 化学物质毒作用的分子机制
补 一、化学物质对生物膜的损害作用 对生物膜的组成成分的影响 o 对膜脂质的影响（改变膜脂质的组成 、改变膜结构的
细胞周期调节失控 (cancer, defective checkpoint)
我受不了了!大家都别理我!(开始自闭) 永久退出细胞周期 (senescence)
彻底绝望：活着受罪有什么意思？ 细胞主动凋亡 (apoptosis)
(自杀也不是没有可能)
9
第二节 化学物质的一般毒性作用机制
1、局部刺激和腐蚀作用：硫化氢、氯气、沥青 2、扰乱正常代谢
3
化学物质的毒理机制就是经研究毒物吸收以后在机 体内引起的代谢功能和组织结构的变化规律。
主要涉及的毒作用机制有：
• 涉及干扰正常受体-配体的相互作用 • 干扰生物膜功能 • 干扰细胞能量生成 • 与生物大分子共价结合 • 氧自由基过量生成 • 细胞内钙稳态失调 • 细胞因子和细胞信号转导途径紊乱、选择性细胞致死 • 细胞程序性死亡（凋亡） • 癌基因等肿瘤相关基因突变等等
第四章 外源化学物的毒理机制
1
学习要求:
掌握化学物产生毒性的可能途径 了解化学物的一般毒性机制 熟练掌握化学物毒作用的分子机制 了解常见的影响毒作用的因素
2
补
第一节 概述
要评价化学毒物对机体是否具有毒性或毒性 的大小就必须对化学毒物的毒性作用进行定 性和定量的研究。
毒作用机制研究内容包括： 毒物如何进入机体（接触途径） 怎样与靶分子相互作用 怎样表现其有害作用 机体对损害作用的反应
启动正常的DNA损伤蠡测机制 (functional damage surveillance)
不着急,分析一下该如何应对(正确策略) 主动停滞细胞周期的进行(cell cycle arrest)
找到正确的方案解决问题(成啦！)
启动无错误损伤修复机制(error-free repair)
自我安慰:家不是还没丢吗?(忍耐方案) 启动损伤耐受机制(Damage tolerance)
负面应对：
我有麻烦吗？我咋看不见？ (态度有问题)
损伤检测系统失灵 (deficient damage signaling and checkpoint)
我还有更好的选择吗？谁知道我没有 启动易错的损伤修复机制
好好干？(选错道路喽！)
(error-prone repair)
谁知道我的数据造假？ (开始失控要危害社会啦)
• 特点：化学性质十分活泼； 反应性极高；具有顺磁性；半 减期极短；作用半径短
15
自由基的类型
（1）以氧为中心的自由基
性质、引起膜脂质的过氧wk.baidu.com）
o 对膜蛋白质的影响 o 对膜糖的影响 对生物膜物理性质的影响
o 对膜通透性的影响 如,重金属、DDT o 对膜流动性的影响 如,DDT、对硫磷、乙醇、铅 o 对膜表面电荷的影响
11
二、化学物质对细胞钙稳态的影响
细胞内钙稳态
• 离子钙和结合钙
• 细胞内钙离子浓度低于细胞外钙离子浓度
• 钙离子称为体内第二信使
膜内
蛋白质结合钙
细胞内游离钙水平的提高是
Ca 2+
-7
许多细胞死亡之前或死亡时
10 mol/L
的常见现象。
体内钙稳态失调
• 镉离子→细胞内钙离子浓度升高
膜外
Ca2+
-3
10 mol/L
12
“女儿国”的故事
o 在我国南方的深山老林里，就仍保持着女性至 上的人际关系的村落，一个犹如神话传说般的 “女儿国”。这个神奇的村落位于海拨1500多 米我国的湖南炎陵、资兴和桂东县交界的群山 之间。村落四面环山，山上竹修林茂，两泓溪 流绕村而过，颇有人间仙境的感觉。村里的村 民多为瑶族，大都以狩猎、采磨菇、卖竹笋为 生。村子不大，也就60多人，但是90％以上都 是女的，为了延续后代，她们只得从外村招婿 上门续继香火。
4
一、终毒物(ultermate toxicant)
终毒物是指一种特别化学性质的物质，它可 与内源性靶分子(如受体、酶、DNA、微纤维 蛋白及脂质等)相互作用，使整体性结构和／ 或功能改变，从而导致毒性作用。
毒性作用的强度是由终毒物在其作用位点的 浓度及持续时间决定的。
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终毒物的类型及其来源：