执业药师考试-药理学《抗微生物药概论》详细复习讲义

第五章抗微生物药概论

概述

分为两部分：

1.抗菌药（总论+各论，先各论后总论）

一、抗微生物药常用术

1.抗菌谱：抗菌药物抑制或杀灭病原菌的范围。

①窄谱抗菌药（窄谱）：仅作用于单个菌种或某些菌属。如异烟肼——仅对结核杆菌有效（专情）。

②广谱抗菌药（广谱）：抗菌谱广泛。如第三代及第四代氟喹诺酮类药。

2.抗菌活性：抗菌药物抑制或杀灭病原菌的能力。

最低抑菌浓度（MIC）：能抑制培养基内细菌生长的最低药物浓度；

最低杀菌浓度（MBC）：能够杀灭培养基内细菌（即杀死99.9%受试微生物）的最低浓度。

3.化疗指数：

半数致死量（LD

50）/半数有效量（ED

50

）。

Q：越大越安全？还是越小越安全？

A：

越大——疗效越好，毒性越小；

但并非绝对。如青霉素——化疗指数高，但可致过敏性休克。

4.抗菌后效应（PAE）：

当抗菌药物与细菌接触一定时间后，药物浓度逐渐下降，低于最小抑菌浓度或药物全部排出以后，仍然对细菌的生长繁殖继续有抑制作用。

PAE时间越长，抗菌活性越强。

二、抗微生物药的主要作用机制

（一）抑制细菌细胞壁合成

青霉素类、头孢菌素类、万古霉素、磷霉素、杆菌肽。

β-内酰胺类和青霉素结合蛋白结合，使转肽酶活性降低，抑制转肽作用，使粘肽不能合成，造成细胞壁缺失，从而发挥抗菌作用。

（二）影响细胞膜功能

多黏菌素、制霉菌素、两性霉素B。

与真菌细胞膜上的重麦角固醇相结合，干扰细胞膜的通透性，使真菌的生命力下降甚至死亡。

（三）抑制蛋白质合成

包括：起始、肽链延长和终止3个阶段。

1.起始阶段：

mRNA+30S亚基）；

②70S起动前复合体的形成（30S亚基+50S亚基）；

③70S起动复合体的形成（由大小亚基、mRNA、tRNA组成），形成合成蛋白质的场所--核蛋白体（rRNA）。

【抗菌药物作用点】

氨基糖苷类——阻止30s亚基和70s始动复合物的形成。

2.肽链延长阶段：

①进位：tRNA进入核蛋白体的受位（A位）；

②成肽：在转肽酶的催化下，将给位（P位）上的tRNA所携带氨基酸转移到A位上，缩合形成肽键。

③移位：核蛋白体向mRNA滑动，同时使肽酰基tRNA从A位移到P位。

①进位

②成肽、移位

【抗菌药物作用点】

1.四环素类——与30s亚基结合，阻止氨基酰tRNA与其A位结合，肽链形成受阻而抑菌；

2.氯霉素、克林霉素——抑制肽酰基转移酶；

3.大环内酯类——抑制移位酶，阻止肽链的延长。

【前后联系】口诀：30而立四环素，红氯林中50载。

3.终止阶段：

当mRNA上终止密码出现后，多肽链合成停止，肽链从肽酰-tRNA中释出，mRNA、核蛋白体等分离。

【抗菌药物作用点】

氨基糖苷类——阻止终止因子与A位结合，使肽链不能从核糖体释放出来，使核糖体循环受阻。

终止阶段：

（四）干扰核酸代谢

1.喹诺酮类：抑制DNA回旋酶和拓扑异构酶IV，抑制细菌的DNA复制和mRNA的转录；

2.利福平：抑制细菌DNA依赖的RNA聚合酶，阻碍mRNA的合成。

3.乙胺丁醇：与二价金属离子如Mg结合，干扰菌体RNA的合成。

4.磺胺类药------抑制二氢叶酸合成酶。

甲氧苄啶/乙胺嘧啶---抑制二氢叶酸还原酶。

5.齐多夫定、阿昔洛韦、阿糖胞苷：抑制病毒DNA合成的必需酶。

三、细菌的耐药性

微生物通过改变自身代谢途径或产生相应的灭活物质，抵御抗微生物药物的侵害，从而使微生物对抗微生物药物的敏感性降低甚至消失。

（一）耐药性的种类

1.天然耐药性：肠道阴性杆菌对青霉素耐药；铜绿假单胞菌对氨苄西林耐药；

2.获得性耐药性：当微生物接触抗菌药物后，通过改变自身的代谢途径，从而避免被抗菌药

如：金葡菌通过产生β-内酰胺酶对β-内酰胺类抗生素耐药（+克拉维酸！）。

（二）耐药性产生机制

1.产生灭活酶

①水解酶，如肽酶，金葡菌对青霉素及头孢菌素耐药后，产生了裂解β-内酰胺环的β-内

酰胺酶。

【前后联系】β-内酰胺酶抑制剂复方制剂奥格门汀（克拉维酸钾+阿莫西林）。

②钝化酶，如乙酰转移酶、核苷转移酶和磷酸转移酶等。

对氨基糖苷类抗生素耐药的革兰阴性菌，可产生多种钝化酶。

【前后联系】对钝化酶稳定的氨基糖苷类：阿米卡星、奈替米星。

2.改变靶部位

抗菌药物对细菌的原始作用靶点，称为靶部位。若此部位发生结构或位置改变，则药物不能与靶部位结合，细菌即可产生耐药性。

比如：PBPs数量减少或出现新的低亲和性PBPs——耐药。

3.增加代谢拮抗物

磺胺药与金葡菌接触后——后者可使对氨基苯甲酸（PABA）的产量增加20－100倍——与磺胺药竞争二氢蝶酸合酶时占优势——金葡菌产生抗药性。

4.改变通透性

如铜绿假单胞菌——对青霉素等有天然屏障作用。

胞壁外膜小孔很少，药物不易进入，因此对大部分青霉素和头孢菌素耐药。

5.加强主动外排系统

经其外排引起耐药的抗菌药——四环素、氟喹诺酮类、大环内酯类、氯霉素和β-内酰胺类。

6.其他

（1）对氟喹诺酮类抗菌药物产生耐药的肠杆菌、假单胞菌——由于拓扑异构酶的结构改变所致。

（2）对利福霉素类药物产生耐药的肠球菌、链球菌、肠杆菌、假单胞菌等的耐药——降低了RNA聚合酶的亲和力。

（3）耐红霉素的大肠杆菌——存在红霉素酯酶，能酯解红霉素的大环内酯结构。

四、抗微生物药的合理应用