新喹诺酮类药物研究进展

新喹诺酮类药物研究进展

（作者:___________单位: ___________邮编: ___________）

【摘要】目的观察新喹诺酮类药物的研究进展。方法通过检索、查阅国内外文献，分析、归纳了新喹诺酮类药物在作用机制、抗菌活性、药代动力学、不良反应、耐药性及未来的研究方向。结果新喹诺酮类药物较以往前三代，具有更强的抗菌谱、更强的抗菌活性、优良的药动学特征及较低的不良反应。结论新喹诺酮类药物以其良好的特性，现在以及将来都将在抗感染治疗发挥更好的作用。

【关键词】新喹诺酮类药物；第四代；研究进展

【Abstract】 Objective To review the progress of research on fluoroquinolone.Methods The role of action, pharmacokinetics, adverse drug reaction,tolerance and development of fluoroquinolone were analyzed and concluded by reviewing domestic and abroad literature.Results New fluoroquinolone had stronger spectrum of antibacterial and better character of pharmacokinetics,lower ADR than previous fluoroquinolone.Conclusion New fluoroquinolone will play a

good role in anti-infection by its good characteristics. 【Key words】New fluoroquinolone;The fourth generation; Progress of research

1962年，人们在研究抗疟药氯喹诺酮类药物时，无意中发现了具有中等抗革兰阴性菌活性的中间产物——萘啶酸，至此，诞生了第一代喹诺酮类药物[1]。但当时它仅用于治疗由革兰阴性菌引起的尿路感染，为窄谱抗菌药。至20世纪80年代，喹诺酮类药物的发展突飞猛进，相继开发出被称为第三代的5种喹诺酮类药物，分别是环丙沙星、诺氟沙星、培氟沙星、氧氟沙星、依诺沙星。其中以环丙沙星为代表，其强大的抗革兰阴性菌的活性（目前仍为首位），以及抗革兰阳性菌、支原体、衣原体、分支杆菌的活性使其成为目前仍在临床上广泛使用的一线广谱抗菌药[2]，从20世纪90年代至今，人们又相继开发了第四代及超广谱喹诺酮类药物，和前三代相比，第四代还有个特殊的名称“呼吸道喹诺酮类药物”，这是因为其对目前耐药性最严重的肺炎链球菌有非常好的疗效而得名[3,4]。但是我们也应该意识到，如果还像以前一样滥用抗菌药，那么，新的耐药菌仍会以想不到的速度重新出现的。

现在，笔者仅对第四代喹诺酮类药物的研究进展作一分析。

1 作用机制

药物工作者已于1976年和1990年分别发现了喹诺酮类药物作用的两个作用靶点，分别为拓扑异构酶II和拓扑异构酶IV[5,6]，这两个酶在细菌中均可以找到，而在人体中没有，因此决定了其对细菌有

选择性。拓扑异构酶II和拓扑异构酶IV均为细菌生存所必需的酶，在细菌DNA的复制、修复、转录中发挥重要作用，而喹诺酮类药物的杀菌机制正是与这两个酶分别形成喹诺酮类药物-DNA促旋酶-DNA复合体，抑制DNA复制，起到杀菌作用。而新喹诺酮类药物对这两个酶均起到抑制作用，从而降低了耐药性的产生。

2 构效关系

喹诺酮类药物在近几年里的发展日新月异，其抗菌活性可和β-内酰胺类并驾齐驱，成为临床上各种感染治疗的首选药之一。这和药化工作者的研究是分不开的。目前新的喹诺酮类药物均是在原有喹诺酮类药物的基础上进行大规模的结构改造[7-9]，在萘啶酮母环的基础上加入或去掉不同的化学基团而成为更优异的抗菌药，而且也降低了毒副作用。如在C6-位引入F，提高了DNA促旋酶的抑制活性，并对葡萄球菌显示活性；C8-位引入第二个F，可改善药物的吸收并延长半衰期；C7-位引入哌嗪基，提高了对球菌和假单胞菌的活性；N1-位为环丙基、C5位为氨基、C8-位F，提高了对衣原体、支原体的活性；C8-位F或Cl，可进一步提高抗菌活性，然而同时也增加了其潜在的光敏副反应，但将其改为甲氧基后，虽然抗菌活性略有下降，但却大大降低了光毒性。

3 抗菌谱及抗菌性

第四代抗菌谱从大类上说具有抗革兰阴性菌、革兰阳性菌、衣原体、支原体、分支杆菌及厌氧菌的作用，其广泛性及抗菌强度是前三代所不具备的。

3.1 抗革兰阴性菌在第四代的13种药中，其中司帕沙星、加替沙星、托氟沙星、莫西沙星、左氧氟沙星、曲伐沙星、西他沙星、克林沙星等均保留了前三代代表药氧氟沙星的抗菌活性（目前环丙沙星仍为抗革兰阴性菌最强的），而且对已对环丙沙星产生耐药的各种细菌如大肠杆菌等仍然有效。

3.2 抗革兰阳性菌在此方面，新喹诺酮类药物远远强于前三代[10-15]，如司帕沙星对临床分离的甲氧西林敏感性和耐药性金葡菌（MRSA和MSSA）的活性（MIC90 0.1 mg/L）分别是环丙沙星、依诺沙星和氧氟沙星的15、63和8倍；托氟沙星是环丙沙星和氧氟沙星的16倍；加替沙星分别是氧氟沙星、环丙沙星、诺氟沙星的8、16和63倍；在临床分离的化脓链球菌、肺炎链球菌和肠球菌的抗菌活性上，司帕沙星是上述对照药的2～32倍，加替沙星是2～8倍，曲伐沙星是6倍，莫西沙星是环丙沙星的4倍，而克林沙星又是司帕沙星和曲伐沙星的4～8倍。

3.3 抗支原体加替沙星对肺炎支原体的活性（MIC90 0.1mg/L）是环丙沙星的20倍，吉米沙星对支原体（包括肺炎支原体、人型支原体、生殖道支原体及解脲支原体）的活性（MIC90 0.008～0.5 mg/L）强于四环素或与多西环素相同，对人型支原体的活性与司帕沙星相似（MIC90 0.06 mg/L），是多西环素和克拉霉素的60倍。

3.4 抗衣原体司帕沙星[16]对衣原体（鹦鹉热衣原体、沙眼衣原体、肺炎衣原体等）的抗菌作用（MIC均为0.063 mg/L）分别是氧氟沙星的8倍，环丙沙星的16倍。托氟沙星对衣原体的MIC90、MBC90均为