05 肾上腺素能药物

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问题
1.克伦特罗为什么能使猪多长瘦肉？ 2. 克伦特罗为什么能较大量的蓄积在猪肉中？ 3.为什么含“瘦肉精”的猪肉会引起食用者中毒？中 毒的症状是什么？
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6.硫酸沙丁胺醇(Salbutamol Sulfate)
阿布叔醇（Albuterol） 化学名： 1-(4-羟基-3-羟甲基苯基)-2-(叔丁氨基)乙醇硫酸盐
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肾上腺素受体亚型
受体 α1 G蛋白 Gq Gq Gq, Gi / Go Gq α2 Gi 1, 2, or 3 Gi (βγ subunits) Go ? β1 Gs 酶和离子通道 ↑ 磷脂酶C ↑ 磷脂酶D ↑ 磷脂酶A2 ? ↑ Ca2+通道 ↓ 腺苷酸环化酶 ↑ K+通道 ↓ Ca2+通道（L-和 N-型） ↑ PLC, PLA2 ↑ 腺苷酸环化酶 ↑ L-型Ca2+通道 β2 Gs ↑ 腺苷酸环化酶 ↑ cAMP ↑ cAMP ↓ cAMP 第二信使 ↑ DAG ↑ IP3 组织分布 血管及泌尿生殖 系平滑肌 肝脏 肠道平滑肌 心脏 胰岛β细胞 血小板 神经末梢 血管平滑肌 心脏 肾小球旁细胞 平滑肌 骨骼肌 肝脏 β3 Gs ↑ 腺苷酸环化酶 ↑ cAMP 脂肪细胞 功能 收缩 糖元生成，糖异生 超极化，松弛 增强收缩力，心率 加快 减少胰岛素分泌 聚集 减少NE分泌 收缩 增强收缩力，加快 心率 增加肾素分泌 松弛 糖元生成，K+摄取 糖元生成，糖异生 脂肪分解 6
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用途
β2受体激动剂，主要用于支气管哮喘。
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背景
20世纪80年代初，美国一家公司意外发现，将一定量的盐酸克伦特罗 添加在饲料中，可明显促进动物生长，并增加瘦肉率。随后，这一新 发现被一些国家应用于养殖业。 不久，我国部分大专院校、科研院所将其作为开发项目，向饲料加工 厂、养殖专业户推广这种新型饲料添加剂。据专家介绍，一般来说， 饲料中添加适量盐酸克伦特罗后，可使猪等畜禽生长速率、饲料转化 率、胴体瘦肉率提高10％以上。所以有人干脆就称它为“瘦肉精”。 虽然一直为国家主管部门所禁止,但受经济利益的驱使,在我国部分地区 的饲料加工企业和养猪专业户中,这种饲料添加剂已成为“秘密武器”
用途：为β2受体激动剂，主要用于支气管哮喘。
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9.盐酸去氧肾上腺素(Phenylephrine Hydrochloride)
用途：为α受体激动剂，用于治疗休克。
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（二）苯异丙胺类
临床常用的药物有：麻黄碱＊(Ephedrine)、伪麻黄碱 (Pseudoephedrine)、间羟胺(Metaraminol)、甲氧明 (Methoxamine)等。
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1. 肾上腺素( Adrenaline)
副肾碱（Epinephrine）
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（1）化学名
(R)-4-[2-(甲氨基)-1-羟基乙基]-1,2-苯二酚 结构特点：
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（2）生物合成
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（2）合成：手性拆分
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（3）理化性质
a、消旋化 b、还原性（稳定性） c、酸碱性 d、鉴别
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a、消旋化
一个手性碳原子，为R构型，具左旋光性。R(-)-异构 体的作用强于S(+)-异构体。 肾上腺素水溶液在室温或加热放置后，易发生消旋化 反应，使活性降低。
速度和pH有关，在pH4以下速度较快，水溶液应注意控制pH
消旋后活性降低，药典控制旋光度。
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光学异构体与受体结合
肾上腺素光学异构体与受体作用的特异性示意 图中曲线是受体的示意图，A、B和C分别表示受体的三个作用部位
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3.盐酸异丙肾上腺素
(Isoprenaline Hydrochloride)
化学名：4-[(2-异丙氨基-1-羟基)乙基]-1,2-苯二 酚盐酸盐
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性质（略）
旋光性 还原性 鉴别反应
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用途
β受体激动剂 有舒张支气管作用和增强心肌收缩力，临床用于支 气管哮喘和抗休克等。
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4.盐酸多巴胺
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消旋化的反应式
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b、还原性（稳定性）
儿茶酚（邻苯二酚） 空气中的氧或其他弱氧化剂，使其氧化变色
日光、热及微量金属离子能加速氧化 成红色的肾上腺素红，继而聚合成棕色多聚体
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氧化反应式
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溶液的还原性
水溶液露置空气及日光中，会氧化变色
加入焦亚硫酸钠等抗氧剂，可防止氧化 储藏时 应避光与空气接触
因其易被消化液分解，不宜口服
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2.酒石酸去甲肾上腺素
(Noradrenaline Bitartrate)
化学名：(R)-4-(2-氨基-1-羟基乙基)-1,2-苯二酚重 酒石酸盐一水合物
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性质（略）
旋光性 还原性 鉴别反应
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用途
主要激动α受体； 有很强的收缩血管作用，临床主要用于治疗各 种休克。
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c、酸碱性
pKa（HB＋）＝10.6 pKb（HA）＝8.9
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d、鉴别反应
I、溶于稀盐酸后，与过氧化氢试液反应被氧化，显血红色。 II、在pH3-3.5时与碘试液反应，再加硫代硫酸钠试液使过量 碘的颜色消退，溶液呈红色。 III、与三氯化铁试液反应，即显翠绿色（酚羟基与铁离子络合呈
色）；再加氨试液后变为紫色，最后变为紫红色。
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叔丁胺基的作用
α受体效应
当取代基逐渐增大，α受体效应减弱，β受体效应则增强
β受体效应
无取代基，仅α受体效应
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N上取代基对α-和β-受体效应的影响
HO HO CH OH R H CH3 CH2CH3 CH(CH3)2 C(CH3)2CH2Ph α−receptor activity 100 200 60 0.25 α−blocking β−receptor activity 100 1000 2000 4000 65000
肾上腺素受体分为两大类
α受体： α1（α1A，α1B，α1D） α2（α2A，α2B，α2C） β受体： β1， β2， β3
肾上腺素受体的所有已知亚型都属于G蛋白偶联受体超家族 G蛋白偶联受体超家族均由三部分构成：受体蛋白、G蛋白、 效应器酶系或离子通道。不同的肾上腺素受体亚型偶联的G蛋 白种类不同，激活的酶系不同，产生的第二信使物质也不同
氨基上的取代基不可小于叔丁基 才会有选择性 以氨甲基或其它基团取 代羟甲基则降低活性 苯环4’位羟基为活性必需
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7.沙美特罗（Salmeterol）
氨基上长且无极性的侧链，作用强而持久。 理想药物：目前治疗哮喘夜间发作和哮喘维持治疗。
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沙美特罗与β2受体作用的模型图
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8.硫酸特布他林(Terbutaline Sulfate)
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CH2 NHR
N取代基作用的解释
在β受体结合部位，与氨基相结合的天冬氨酸残基 旁边有一个亲脂性口袋，可容纳较大烷基
α受体结合部位没有这样的口袋
取代基增大有助于：和β受体的疏水键合；使β受 体变构以便与拟肾上腺素药的β羟基形成氢键。
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作用特点
选择性β2受体激动剂，扩张支气管作用明显（较异 丙肾上腺素强10倍以上，作用持久）； 对心脏β1受体激动作用较弱（增强心率的作用为
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用途
β2受体激动剂 主要用于支气管哮喘（哮喘型支气管炎、肺气肿患者的支
气管痉挛等）
口服有效，作用时间长
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体内代谢
Salbutamol从胃肠道吸收 大部在肠壁和肝脏代谢 成极性代谢物经肾排泄
药量的25％代谢成4-o-Sulfate
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构效关系
换为羟乙基使活性增强，换 成羟丙基使活性大大降低 苯乙醇胺的基本结构
第五章 肾上腺素能药物
主要内容
一、肾上腺素受体激动剂＊
（拟肾上腺素药）
二、肾上腺素受体拮抗剂
（抗肾上腺素药）
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工具药
去甲肾上腺素
肾上腺素
异丙肾上腺素
α受体：去甲肾上腺素 〉肾上腺素 〉异丙肾上腺素 β受体：异丙肾上腺素〉肾上腺素 〉去甲肾上腺素
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NE的生物合成、贮存、释放和摄取
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肾上腺素受体
OH H N CH3 CH3 OH H N CH3 CH3 OH H N CH3 CH3 OH H N CH3 CH3
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（4）代谢过程
MAO:单胺氧化酶;COMT:儿茶酚氧位甲基转移酶;AR:醛还原酶;AD:醛脱氢酶
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（5）用途
对α和β受体均有较强的激动作用。
主要用于治疗过敏性休克、心脏骤停和支气管哮喘的急救； 可制止鼻粘膜和牙龈出血； 与局麻药合用可减少毒副作用，可减少手术部位的出血。
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制剂
盐酸肾上腺素注射液 酒石酸肾上腺素注射液
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一、肾上腺素受体激动剂
（adrenergic receptor agonists） 是一类使肾上腺素能受体兴奋，产生肾上腺素样作用 的药物。也称拟肾上腺素药。 按化学结构分类：
苯乙胺类 苯异丙胺类
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（一）苯乙胺类
肾上腺素(Epinephrine; Adrenaline)是肾上腺髓质分泌的主要神经递质，为最早发 现的肾上腺素能激动剂。 进一步研究发现，交感神经兴奋时，神经末梢和髓质释放的主要递质是去甲肾上腺 素(Noradrenaline)。去甲肾上腺素在酶的作用下，转变为肾上腺素。 以后又发现了多巴胺(Dopamine), 多巴胺是体内生物合成去甲肾上腺素和肾上腺素 的前体。 三者都是内源性物质，对传出神经系统的功能起着主要的介导作用。它们的结构中 都含有苯乙胺结构，苯环的3和4位有羟基取代，因此称为儿茶酚胺类。
adrenergic receptor agonists
α1受体激动剂：升高血压和抗休克 α2受体激动剂：治疗鼻粘膜充血、止血和降低眼压 中枢α2受体激动剂：降血压 β1受体激动剂：强心和抗休克 β2受体激动剂：平喘和改善微循环，及防止早产 β3受体激动剂：尚在研究中，可调节人体内热量平衡、葡萄 糖代谢、能量消耗，纠正产热不足，临床有望用于治疗糖尿 病和肥胖症