丁丙诺啡与阿片类药物
阿片类药物在慢性非癌性疼痛中的应用
和躯体化 疾病 ， 致社会 适应能力 、 导 生活或 ／ 和工作 能 力 降低 ， 由此严重 影 响患者 的生活 质量 ｌ 。而 ８
动剂 ， 以 同时激 活 和阻断 阿片受体 。拮 抗剂则 是 可 阻断其他 药物分 子 和受体 的结合 ， 阻断其 他药物 的 阿片样作用 ， 纳洛酮和纳曲酮。喷他佐辛 、 如 布托啡
诺和纳布啡则是混合激动 一 拮抗 剂 ， 对不 同阿片受体 有不 同作用 。常见的剂型包 括透皮 贴剂 、 缓释片剂 、
痛治疗的费用 已经超过８ ０ ６ 亿美元 ｌ ６ 】 。
慢性 非癌性 疼痛 主要 包括 脊柱 源性疼 痛、 骨关 节炎 、 缺血性疼痛 、 内脏痛 、 神经病理 性疼痛和头痛 等。有关 慢性 疼痛 定义较 多 ， 目前 主要 的解 释是无 明确持续存在 的病理学变化而迁 延超过急性疾病 正
些 问题在癌痛 和姑息 治疗 中则很容易被医患双方所
中国 疼痛 医学 杂 志 Ｃ ｉｅ ｅＪ ｕ ｎ １ ｆＰ ｉ Ｍｅ ｉｉｅ ０ ２１ ． ２ ｈ ｎ ｓ ｏ ｒ ａ ｏ ａｎ ｄｃｎ １ ． ｆ ２ ８
理解 和解决 ， 是对 于慢 性非癌 性疼 痛则成 为突 出 但 的伦理 和社会 问题 ｌ ］ 】 。另外 ， 治疗急 性疼 痛 的 ＇ 和 目的仅 仅是 控制疼 痛相 比， 慢性非 癌性 疼痛 的治疗 则 复杂得多 ， 这要涉及患者 的心理情 绪 、 疼痛 的性质 类型、 医生 的知识结 构和 临床能力 等 。尽管 争议不 断 ， 阿片类药 物由于其 良好 的镇痛 效果 ， 但 在慢性非 癌 性疼 痛 的治 疗 中越来越 被重视 ， 甚至 呈现爆 发式 增 长 。据报 道 ， 过９ ％ 的慢性 疼痛 患者 接受 过 阿 超 ０ 片类药 物 的治疗 ” 。在我 国， 国家 药监 局和卫 生部 也先后 发布 《 阿片类 药物治疗慢性 非癌痛使用指 强
阿片类药物依赖治疗指导原则
阿片类药物依赖诊断治疗指导原则阿片类药物依赖是全世界药物依赖的主要问题之一。
为规范阿片类药物依赖的诊断治疗工作，卫生部于1993年发布《阿片类成瘾常用戒毒疗法的指导原则》（以下简称《指导原则》），对规范阿片类药物依赖的治疗起到积极作用。
随着戒毒医疗技术的不断发展，《指导原则》已不能满足戒毒医疗工作需要。
为进一步规范阿片类药物依赖的诊断治疗工作，卫生部组织专家对原《指导原则》进行了修订。
修订后的《阿片类药物依赖诊断治疗指导原则》侧重于生理脱毒阶段的诊断治疗，兼顾其他治疗措施，包括防复吸治疗和心理社会干预等。
阿片类药物包括天然类如鸦片、吗啡（阿片中的生物碱）、海洛因（吗啡的衍生物）以及人工合成类如美沙酮、度冷丁等。
阿片类药物具有镇痛、止咳、止泻、麻醉等药理作用，同时也具有较强的成瘾性和耐受性，滥用后易产生依赖。
一、临床表现（一）戒断症状。
滥用阿片类药物的种类、剂量、时间、途径、停药速度不同，戒断症状的严重程度也不一致。
短效药物如吗啡、海洛因一般在停药后8-12小时开始出现戒断症状，48-72小时达到高峰，持续7-10天。
长效药物如美沙酮一般在停药后1-3天出现戒断症状，可持续2周左右。
典型的戒断症状分为两大类：1.客观体征。
如血压升高、脉搏加快、体温升高、立毛肌收缩、瞳孔扩大、流涕、震颤、腹泻、呕吐、失眠等。
2.主观症状。
如肌肉骨骼疼痛、腹痛、食欲差、无力、疲乏、不安、喷嚏、发冷、发热、渴求药物等。
（二）急性中毒症状。
在大剂量滥用阿片类药物后，出现精神运动性抑制，言语不清、昏睡甚至昏迷；体征有针尖样瞳孔（深昏迷时也可能由于缺氧瞳孔扩大）、呼吸抑制、肺水肿、心率减慢、心律失常等。
（三）其他症状。
可出现精神障碍如人格障碍、情绪障碍和精神病性症状等。
存在不同程度的社会功能损害，表现为工作学习困难、逃学、不负责任和不履行家庭责任等。
二、诊断诊断参照ICD-10阿片类药物依赖诊断标准：（一）对阿片类药物有强烈的渴求及强迫性觅药行为。
治疗疼痛的药物——阿片受体拮抗剂
阿片受体拮抗剂阿片受体拮抗剂本身对阿片受体并无激动效应，但对四受体有很强的亲和力，对K受体、8受体和。
受体也有一定的亲和力，可移除与这些受体结合的阿片类镇痛药物，从而产生拮抗效应。
目前的研究表明，阿片受体不仅存在于中枢神经系统，包括脑和脊髓，而且广泛存在于外周神经等部位。
一般的阿片受体拮抗剂全身应用对中枢和外周阿片受体均有作用，在拮抗阿片药物外周作用的同时，也减弱了中枢镇痛作用，主要包括纳洛酮、纳曲酮和纳美芬；而新型的外周阿片受体拮抗剂仅与外周阿片受体结合，与中枢阿片受体几乎不结合，可以拮抗阿片药物的外周作用，但不减弱阿片药物的中枢镇痛效应，主要包括甲基纳曲酮和Alvimopan。
一、纳洛酮(naloxone)纳洛酮又名N-烯丙去甲羟基吗啡酮(N-allyl-noroxymorphone)。
结构式为：H0分子式：C19H21NO4分子量：327.21纳洛酮拮抗阿片类药物的强度是烯丙吗啡的30倍，对中枢和外周阿片受体均有效，不仅可拮抗吗啡等纯阿片受体激动药，而且可拮抗喷他佐辛等阿片受体激动-拮抗药，但对丁丙诺啡的拮抗作用稍弱。
纳洛酮的亲脂性很强，约为吗啡的30倍，易于透过血-脑脊液屏障。
静脉注射后脑内药物浓度可达血浆浓度的4.6倍，而吗啡脑内浓度仅为血浆浓度的1/10。
纳洛酮的分布容积为1.81 L/kg，与血浆蛋白结合率为46%，主要在肝内与葡萄糖醛酸结合后随尿排出，清除率14〜30 ml/(kg-min)。
消除半衰期30〜78分钟。
由于在脑内的浓度下降迅速，故药效维持时间短。
静脉注射后2〜3分钟即可产生最大效应，作用持续时间约45分钟；肌内注射后10分钟产生最大效应，作用持续时间约2.5〜3小时。
纳洛酮主要应用于主要用于：①拮抗阿片药物急性中毒的呼吸抑制；②全麻的手术结束后，用以拮抗阿片药物的残余作用；③娩出的新生儿因受其母体中阿片药物影响而致呼吸抑制，可用纳洛酮拮抗；④纳洛酮可激发阿片药物成瘾者的戒断症状，具有诊断价值。
阿片依赖的神经生物学 治疗的潜在影响
【附件3】阿片依赖的神经生物学及吸毒成瘾的预防与治疗李建华阿片依赖的神经生物学阿片耐受、依赖和成瘾都是长期滥用阿片致使脑部发生病变的表现。
阿片成瘾者为争取康复所作的绝大部分努力也都是为克服这些病变所带来的影响。
美沙酮、左旋乙酰吗啡（LAAM）、丁丙诺啡和纳曲酮等药物与阿片使人成瘾一样，都作用于脑部的相同部位，它们的药物影响是可以控制的，并且是在正常范围之内。
但是，不管药物治疗对阿片依赖如何有效，它们都必须与恰当的心理治疗结合使用。
阿片滥用的治疗焦点是针对患者本身而不是他们的疾病。
成瘾和滥用的神经生物学是临床治疗的宝贵财富，它为认识患者的行为问题提供了一种新的视觉，能够帮助判定治疗的效果，确定治疗方法和治疗目的的基本原则。
同时，拥有对成瘾性脑病的知识也有利于患者重新认识他们自己，认识成瘾性疾病是具有生物学基础的，患有成瘾性疾病的人本身并不是“坏人”。
长期使用海洛因或其它阿片类药物导致的脑部异常是形成阿片依赖（需要用药以避免出现戒断症状）和成瘾（强烈的求药心理和强迫性用药）的潜在原因。
依赖将在停止使用毒品数天至数周之内消除。
成瘾则是一个长期、复杂且范围广泛的问题，是生理因素与环境因素交互作用的结果。
这些因素包括：1、应激，2、心理调节能力，3、遗传诱因。
成瘾后产生的求药心理会导致已戒断阿片的人在数月甚至数年内复吸。
本文阐述了阿片如何对大脑产生药物结合、耐受、依赖、成瘾的过程发生影响。
这些过程，就像发生在大脑里的其他任何反应一样极其复杂，我们将尝试用通俗易懂且能被患者接受的方式解释这一过程，并且讨论其治疗前景。
美沙酮、LAAM、纳曲酮和其他相关药物的治疗可直接抵消和逆转某些与成瘾相关的大脑改变，极大的提高了行为矫正的治疗效果。
虽然研究者还不确切知道这些药物是如何起效的，但它们的确能够起到治疗作用，而不是一种简单的替代药物。
药物结合的成因许多因素，个人的和环境的，都会对一个使用过阿片的人是否会对阿片产生依赖或成瘾发生影响。
特殊疾病状态下的阿片类药物选择
根据专家意见，根据肾小球滤过率（glomerular filtrationrate，CFR）水平，可以将肾功 能不全分为5个等级，吗啡的给药剂量依据GFR水平调整:
GFR 20 ~ 50 ml/min时减量25% CFR 10 ~ 20 ml/min时减量50% GFR小于10 ml/min时减量75%
吗啡的缓释剂型在肝功能不全患者中长期应用需慎重。对于轻中度肝功能不全患者，应严密监测神志等中枢神 经系统症状，保证大便通畅的情况下应用吗啡，必要时调整剂量和给药间隔时间；而在重度肝功能不全患者中， 可考虑将给药间隔时间延长为原来的两倍。
可待因需在肝脏中代谢为吗啡才能发挥其镇痛作用，肝功能不全，特别是重度肝功能不全患者，可待因无法转 化为吗啡，其镇痛效果可下降至零。故在肝功能不全患者中不推荐使用可待因。
肾功能不全患者选药
丁丙诺啡（buprenorphine）
是一种半合成的阿片受体部分激动剂，并非首选的镇痛阿片类药物。丁丙 诺啡以65%的原形随胆汁从粪便排出，其余的35%在肝脏代谢生成的无活 性产物，其排泄途径基本上与肾脏无关，并且对肝脏功能的要求也不高。 故在肾功能不全患者中，是最安全的阿片类药物。
丁丙诺啡的药代动力学在透析患者中没有改变，但是丁丙诺啡为阿片类受体部分激动剂，镇痛效果有限， 不易达到癌痛患者的镇痛要求。故可在特定情况下作为二线用药替代TDF。
04
肝功能不全患者选药
肝功能不全患者选药
肝功能不全影响阿片类药物的吸收、生物利用度、分布和代谢。因此，肝功能不全时，阿片类药物应减量使用 或给药间隔时间延长，防止药物的蓄积，减少严重毒副反应发生。
实验动物麻醉药物使用指南
实验动物麻醉药物使用指南第一部分不同类型麻醉药物的一般特性一、镇静剂和安定剂镇静剂使用前动物的生理状态能显著影响镇静的程度。
给药前攻击性强的、不听话的、极其兴奋的动物会比较难处理，除非给予高剂量的呼吸抑制药物。
1.吩噻嗪类Phenothiazines⏹常用制剂：乙酰丙嗪acepromazine，氯丙嗪chlorpromazine，丙嗪promazine⏹理想疗效●增强麻醉剂、安眠药和麻醉性镇痛药的效果（包括减少药物剂量，延长作用时间和顺利地从麻醉中恢复）●止吐作用●促进骨骼肌松弛●引起兔耳静脉血管扩张⏹不良反应●中度低血压●导致低体温症⏹潜在的、与研究相关的并发症●基底神经节多巴胺阻塞●降低自发肌动活动●阻塞儿茶酚胺的外周作用●下丘脑儿茶酚胺耗尽引起的低体温症●高剂量阻碍FSH和LH的释放●提高鼠、绵羊和山羊的催乳素水平●发生肾上腺素通过肾上腺髓质释放引起的高血糖●应用于猫，小剂量可减小肾上腺素导致的血管加压作用，大剂量可翻转血管加压作用●减少动物的血细胞比容●拮抗阿朴吗啡诱发的犬呕吐●可能引起犬心律不齐●高剂量的氯丙嗪使猫产生颤动和僵硬●可能导致胎鼠产生唇裂和腭裂●长时间使用可产生眼部病变2.苯二氮平类药物Benzodiazepines⏹常用制剂：地西泮diazepam，咪达唑仑midazolam⏹理想疗效●镇静作用因物种而异（作用最小的是犬，最大的是兔子和鼠）●增强大部分麻醉药和麻醉镇痛药的药效●良好的松弛骨骼肌作用⏹不良反应●正常剂量下无不良反应●管制药物⏹潜在的、与研究相关的并发症●主要通过作用脑干网状结构抑制中枢神经系统●阻断脊髓多突触反射作用●减少大鼠脑和纹状体边缘区多巴胺的合成●增强GABA介导的中枢神经系统抑制●在犬静脉注射后产生瞬时的动脉降血压作用●人的腭裂的发生与怀孕期间母体摄入该药物有关⏹其他●应通过静脉注射地西泮，肌肉注射和皮下注射会引起全身不均一的吸收。
地西泮在溶液中不与其他药物相溶，因此不应与其他药物在同一注射器内混合（除氯胺酮）●咪达唑仑可以通过肌肉注射或皮下注射途径给药，也可与某些其他药物联合使用3.α-2-肾上腺素受体激动剂⏹常用制剂：美托咪定xylazine，甲苯噻嗪medetomidine，地托咪定detomidine⏹理想疗效●中枢神经系统抑制剂，镇痛肌肉松弛剂，非麻醉镇静剂●对大多数麻醉剂有增强作用⏹不良反应●当作为主要麻醉剂时，动物会出现疼痛反应●可产生高血糖和多尿症●心血管系统的影响多样，常见低血压现象●反刍动物需要的剂量是食肉动物的十分之一●引起缓慢性心律失常和心输出量减少⏹潜在的、与研究有关的并发症●由于直接刺激中枢神经系统的催吐中心，引起犬诱导性呕吐●抑制心肌收缩力，减少心输出量●增加心脏对肾上腺素的敏感性，导致室性心律失常，包括纤维性颤动●犬静脉注射后，动脉血压一过性升高，动脉血pH值，氧分压，二氧化碳分压不改变●对未经治疗的猪没有影响●犬的吞气症引发的气胀恶化●可能导致流产⏹其他●甲苯噻嗪（Xylazine）是一种强效的镇静药和中枢神经系统的抑制剂。
阿片类药物
阿片类药物的药代动力学
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Company name
药代动力学——吸收
阿片类药物的常见给药途径
口服 静脉 肌肉 硬膜外和蛛网膜下腔 直肠内
鼻内 雾化 皮下 经皮肤、粘膜、舌下
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Company name
静脉注射
无吸收过程，肺首过效应
经皮肤给药
适用于低分子量、高度脂溶性药物，如芬太尼 芬太尼释放量与局部皮肤状况（如血流量）有关 血药浓度在14～24h达到平稳，作用持续时间达72h
.
Company name
各个药物的药代动力学特点——哌替啶
脂溶性高于吗啡，静注后肺摄取约 65% 离子化程度高（>90%) 蛋白结合率较高， 70% 结合于血浆中的1酸性 糖蛋白 在肝脏内生物转化，肾脏消除
产物去甲哌替啶（Normeperidine）
• 镇痛作用约为哌替啶的1/2 • 毒性作用（抽搐）约为哌替啶的 2 倍 • 半衰期长于哌替啶
• 心动过缓
.
Company name
血压
通常下降，与下列因素有关
• 心率下降 • 交感张力下降引起的SVR下降 • 组胺释放：吗啡、哌替啶 • 麻醉过深 • 合并用药：吸入麻醉药、苯二氮卓类、血管扩张
药物等
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Company name
呼吸系统
抑制通气
主要降低呼吸频率 抑制机体对高碳酸血症的反应
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内分泌效应
机体应激情况下会使应激激素水平增加（儿茶 酚胺、抗利尿激素、氢化可的松等），并加重 血流动力学的不稳定性 阿片类药物可以抑制应激激素水平升高，特别 是芬太尼、舒芬太尼、瑞芬太尼及阿芬太尼， 对缺血性心脏病患者更有益处 吗啡可以防止ACTH升高，但由于其组胺释放作 用，激活肾上腺髓质释放机制，增加儿茶酚胺 释放
阿片受体激动-拮抗剂的镇痛作用及不良反应研究进展
阿片受体激动-拮抗剂的镇痛作用及不良反应研究进展Δ陈泽权1＊，肖国伟1，敖健1，蒋为薇2 #（1.巫山县中医院骨伤科，重庆 404700；2.重庆医科大学附属第二医院药学部，重庆 400010）中图分类号 R971+.1文献标志码 A 文章编号 1001-0408（2023）18-2299-06DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2023.18.23摘要阿片受体激动-拮抗剂是一类对阿片受体兼有激动和拮抗作用的药物。
已经上市的这类药物主要包括喷他佐辛、布托啡诺、纳布啡、丁丙诺啡和地佐辛等。
与吗啡、芬太尼等单纯阿片受体激动剂相比，该类药物具有镇痛效果较强，成瘾性较弱，咳嗽、瘙痒以及呼吸抑制等副作用少的优点。
由于阿片受体激动-拮抗剂在不同内源性阿片受体（μ、κ、δ等）间具有不同的倾向性作用，基于不同受体亚型，可在情绪影响、药物依赖方面表现出不同甚至相反的作用，因此合理地使用这类药物可以有效地减少阿片类药物导致的不良反应以及药物滥用的发生。
随着学界对内源性阿片各受体亚型及相关药物研究的深入，阿片受体激动-拮抗剂在改善阿片类药物不良反应和提高患者药物依从性方面有着广泛的应用空间和前景。
关键词阿片受体激动-拮抗剂；内源性阿片受体；镇痛；不良反应Research progress on analgesic effect and adverse drug reactions of opioid receptor agonist-antagonists CHEN Zequan1，XIAO Guowei1，AO Jian1，JIANG Weiwei2（1. Dept. of Orthopaedics，Wushan County Hospital of Traditional Chinese Medicine，Chongqing 404700，China；2. Dept. of Pharmacy，the Second Affiliated Hospital of Chongqing Medical University， Chongqing 400010， China）ABSTRACT Opioid receptor agonist-antagonists are a class of drugs which have both agonistic and antagonistic effects on opioid receptors. These drugs already on the market mainly include pentazocine，butorphanol，nalbuphine，buprenorphine，dezocine and so on. Compared with pure opioid receptor agonists such as morphine and fentanyl，these drugs have strong analgesic effects，less addictive，and less side effects such as cough，itching and respiratory depression. Due to the different tendentious effects of opioid receptor agonists-antagonists among different endogenous opioid receptors （μ，κ，δ，etc.），different receptors of subtypes can exhibit different or even opposite effects in terms of affecting emotions and drug dependence. Therefore，the rational use of these drugs can effectively reduce the occurrence of adverse reactions and drug abuse caused by opioid drugs. With the deepening of research on various endogenous opioid receptor subtypes and related drugs in the academic community，opioid receptor agonists-antagonists have broad application space and prospects in improving adverse reactions to opioid drugs and enhancing patient drug compliance.KEYWORDS opioid receptor agonists-antagonists； endogenous opioid receptors； analgesia； adverse drug reactions阿片类药物是最常用的镇痛治疗药物，自应用于临床以来，极大地改善了疼痛患者的主观感受和生活质量，已广泛用于围手术期镇痛以及癌痛等的治疗。
阿片类成瘾的药物维持治疗
阿片类成瘾的药物维持治疗（Br J Clin Pharmacol. 2012 Dec 4. doi: 10.1111/bcp.12051. [Epub ahead of print]）
题目：阿片类成瘾的药物维持治疗（Pharmacological Maintenance Treatments of Opiate Addiction）
由于海洛因成瘾具有慢性和复发性的倾向，且长期治疗会带来更好的疗效，因此人们寻求该病的治疗。
海洛因成瘾与异常行为和犯罪紧密相关，且治疗海洛因成瘾的目的已经与人道支持、康复、公共卫生干预以及犯罪控制相结合。
减少街头吸食海洛因是建立所有这些成果的基础。
依赖个体维持治疗的药理学的基础是戒除症状最小化，以及减弱街头吸食海洛因的增强作用，从而使街头吸食海洛因减少或停止。
阿片类药物维持治疗可以适度有效抑制海洛因的使用，尽管与有证据的方法有偏差，特别是未达到最佳标准的剂量，这意味着与研究的预测相比，实际进行的治疗可能导致更差的结果。
美沙酮治疗方法已经被“程序化”，采用一刀切的方法能够部分反映对于个人差异需要加强认知。
然而，药物代谢动力学和副作用的差异意味着很多患者对美沙酮响应不佳。
对于一些“无响应”的患者，注射性海洛因提供了一种更有效的药物治疗，且是意志消沉、有社交障碍患者康复的一种有价值的选择。
部分激动剂丁丙诺啡，是一种加强程度更小的药物，且副作用不同，药物过量的风险也更小。
在医师办公室进行阿片类疗法，它不仅代表了一种不同的药物，也被应用于一种不同的治疗形式，其药物组成更少且能为患者提供更大的自主权。
（选题审校：易湛苗北京大学第三医院药剂科）
本文由翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学编辑完成。
阿片类镇痛药进展
鞘内和硬膜外阿片类药镇痛（1）
鞘内和硬膜外应用阿片类药可产生较 长时间的镇痛，而硬膜外方法用得最多。 最常用的阿片类是无防腐剂的吗啡注射液。 不同阿片类药物在起效时间、扩散节段和 持续时间上是不同的。大多数亲脂性阿片 类药的作用开始时间快、而扩散和持续时 间则随其亲水性的增加而增加。
临床应用（2）
3、神经病变性疼痛，可在压迫、手术、病毒 感染(疱疹)或肿瘤所引起的感觉神经损伤后 发生。疼痛的性质是灼痛和刺痛，这种疼 痛对阿片类很少有反应。
4、肿瘤疼痛，在三阶梯方案中弱阿片药在第 二阶梯中应用，强阿片药在第三阶梯中应 用。
不良反应和注意事项
呼吸抑制、恶心、呕吐、便秘、 起立性低血压、尿潴留、多汗、 瘙痒、镇静和精神混乱。
鞘内和硬膜外阿片类药镇痛（2）
吗啡是亲水性最强的阿片类之一，硬膜外 注射5mg可使疼痛缓解24小时以上(国外资 料)我们用于肿瘤疼痛时2mg可缓解6-30小 时，平均16小时。鞘内吗啡以下或硬膜外 5mg以下很少引起呼吸抑制(国外资料)。与 硬膜外吗啡有关的术后恶心呕吐可以用氟 哌啶或东莨菪碱贴片使之减轻。鞘内吗啡 扩散到脑干以上水平才会引起呼吸抑制和 恶心呕吐，如经腰部硬膜外给药大约给药 后10小时左右发生。
阿片类镇痛药进展
阿片类药物可分为促效药和促效——拮 抗药。前者的代表是吗啡。后者对某一型 受体的作用为促效药，而对另一型受体的 作用则是竞争性拮抗药或者弱性、部分性 促效药。
阿片类促效药（1）
1、天然阿片生物碱: 吗啡、可待因、阿片生物碱混合物(鸦片全 碱；Pantopon) 类似药:
2021阿片类药物在肾功能损伤患者中的运用范文2
2021阿片类药物在肾功能损伤患者中的运用范文 摘要： 阿片类药物是控制癌症疼痛(简称癌痛)的重要药物，若品种及剂量使用不当，将会进一步造成肾脏损伤。
癌症患者由于疾病本身或并发症的进展，可能会伴有肾功能不全。
因此存在肾功能不全风险的癌痛患者，必须正确评估肾功能状态，结合疼痛程度和阿片类药物特性，正确选择药品品种和剂量。
该文综述常用阿片类药物的药动学特征、肾功能不全患者和透析患者阿片类药物的选择等，以期为临床合理用药提供参考。
关键词： 阿片类药物;肾功能不全; 癌症疼痛; Abstract： Opioidsare important drugs to control cancer pain.When the wrong kind of opioids or wrong dose are used,it will further cause kidney injury. Cancer patients may be associated with renal dysfunction due to the progression of the disease itself or complications.Therefore,cancer pain patients with the risk of renal dysfunction must correctly evaluate the state of renal function,and correctly select the variety and dose of drugs according to the degree of pain and the characteristics of opioids.This article reviews the pharmacokinetic characteristics of commonly used opioids and the selection of opioids in patients with renal dysfunction and dialysis patients,in order to provide clinical reference for rational use of opioids. Keyword： Opioiddrugs; Renal dysfunction; Cancer pain; 癌症疼痛(简称癌痛)是慢性疼痛的一种，其治疗多以阿片类药物为主[1]。
丁丙诺啡和吗啡用于胸科手术病人术后镇痛的效果比较
丁丙诺啡和吗啡用于胸科手术病人术后镇痛的效果比较目的:比较丁丙诺啡和吗啡对开胸手术病人术后的静脉镇痛的作用和不良反应。
方法:106例病人随机分为两组,A组(n=53)为丁丙诺啡组,用药为盐酸丁丙诺啡注射液1.5 mg,恩丹西酮8 mg;B组(n=53)为吗啡组,用药为盐酸吗啡注射液50 mg,恩丹西酮8 mg。
采用一次性持续镇痛泵,每例配药200 ml注入镇痛泵内,设置和控制的参数为,①持续剂量为4 ml/h;②锁定时间为15 min;③PCA剂量为1 ml;④负荷剂量,A组为丁丙诺啡0.15 mg,B组为吗啡5 mg。
结果:两组病人V AS评分分别为(2.1±1.6)分和(2.5±1.7)分(P>0.05),丁丙诺啡组恶心例数为5例,吗啡组为21例(P＜0.01),呕吐例数分别为2例和10例;嗜睡例数分别为10例和13例;头昏例数分别为3例和5例;均无皮肤瘙痒发生。
结论:丁丙诺啡和吗啡均可用于开胸手术病人的术后静脉镇痛,而丁丙诺啡镇痛效果较吗啡更强,不良反应轻。
标签：丁丙诺啡;V AS;术后镇痛丁丙诺啡是阿片μ受体激动-拮抗药,其特点是脂溶性高,镇痛作用强,是吗啡的50～100倍,持续时间长,药物依赖性低,对心血管系统影响轻微。
笔者对106例开胸手术病人应用丁丙诺啡和吗啡进行术后静脉自控镇痛,现总结如下:1 资料与方法1.1一般资料开胸手术病人106例,ASA分级Ⅰ～Ⅲ级,男性81例,女性25例,年龄16～73岁。
手术种类:肺部手术33例,纵隔肿瘤1例,食管癌根治术61例,贲门癌根治术11例。
术前用药:哌替啶50 mg,阿托品1.5 mg,术前30 min肌内注射.1.2镇痛方法将病人随机分为A、B两组,每组53例,A组为丁丙诺啡组,药袋中加入盐酸丁丙诺啡注射液8支(0.15 mg/支),恩丹西酮8 mg;B组为吗啡组,药袋中加入盐酸吗啡注射液5支(10 mg/支)恩丹西酮8 mg。
阿片受体激动-拮抗药
阿片受体激动-拮抗药阿片受体激动-拮抗药（opioid agonist-antagonists）是一类对阿片受体兼有激动和拮抗作用的药物。
这类药主要激动κ受体，对σ受体也有一定的激动作用，而对μ受体则有不同程度的拮抗作用。
由于对受体的作用不同，这类药与纯粹的阿片受体激动药相比有以下一些区别：镇痛强度较小；呼吸抑制作用较轻；很少产生依赖性；可引起烦躁不安、心血管兴奋等不良反应。
根据其拮抗作用的程度不同，这类药中有些药物（如喷他佐辛、丁丙诺啡、纳布啡等）主要用作镇痛药，另一些药物（如烯丙吗啡）主要用作拮抗药。
一、喷他佐辛喷他佐辛（pentazocine）商品名镇痛新（Talwin），为苯吗啡烷类（benzmorpans）合成药。
喷他佐辛的镇痛强度约为吗啡的1/4～1/3，即此药30～40mg相当于吗啡10mg。
肌内注射后20min起效，持续约3h。
此药不产生欣快感，剂量较大时反可激动σ受体而产生焦虑、不安等症状。
由于它兼有弱的拮抗效应，很少产生依赖性。
此药的呼吸抑制作用与等效吗啡相似，主要也是使呼吸频率减慢。
对心血管的影响不同于吗啡，可使血压升高，心率增快，血管阻力增高和心肌收缩力减弱，故禁用于急性心肌梗死时镇痛。
对胃肠道的影响与吗啡相似，但较少引起恶心、呕吐，升高胆道内压力的作用较吗啡弱。
没有缩瞳作用。
口服后容易吸收，但通过肝脏的首过消除大，生物利用度仅20%。
口服后1～3h、肌内注射后15～45min达血浆峰浓度，与血浆蛋白结合率35%～64%。
此药亲脂性较吗啡强，在体内分布广泛，分布容积3L/kg。
容易透过血-脑脊液屏障，也可透过胎盘。
此药主要在肝内经受生物转化，其甲基氧化成醇，再与葡萄糖醛酸结合，代谢物随尿排出。
约5%～25%以原形从尿排出，不到2%随胆汁从粪便排出。
消除半衰期2～3h。
对大剂量喷他佐辛引起的呼吸抑制和中毒症状，不能用烯丙吗啡对抗，但可用纳洛酮对抗。
喷他佐辛主要用于镇痛。
临床麻醉中与地西泮合用，可实施改良法神经安定镇痛，但由于此药可引起烦躁不安、血压升高、心率增快等不良反应，已很少应用。
丁丙诺啡纳洛酮舌下片临床研究方案设计的考虑要点
发布日期20110829栏目化药药物评价>>临床安全性和有效性评价标题丁丙诺啡纳洛酮舌下片临床研究方案设计的考虑要点作者赵德恒王健杨焕高晨燕杨志敏部门化药临床一部正文内容前言阿片类药物包括天然类如鸦片、吗啡（阿片中的生物碱）、海洛因（吗啡的衍生物）以及人工合成类如美沙酮、度冷丁等。
此类药物具有镇痛、止咳、止泻、麻醉等多种药理作用，同时也具有较强的成瘾性，滥用后易产生依赖。
阿片类药物依赖是一种慢性、高复发性疾病，其治疗是一个长期过程。
目前对此类药物依赖的治疗推荐采用医学、心理、社会等综合措施，包括停止滥用药物、针对戒断症状给予脱毒治疗、针对心理依赖及其它躯体、心理、社会功能损害进行康复和防复吸治疗，最终实现吸毒人员的康复和回归社会。
一、研究背景盐酸丁丙诺啡是阿片受体的部分激动－拮抗剂，其舌下片被批准用于阿片类依赖的脱毒治疗。
丁丙诺啡安全性较高,但也存在一定的滥用风险，在我国近年时有发生,并有逐年增多的趋势。
盐酸纳洛酮是短效阿片受体拮抗剂，本身并无激动作用，能竞争性拮抗各类阿片受体。
丁丙诺啡纳洛酮舌下片是丁丙诺啡与纳洛酮4：1(以碱基计)的复方制剂,当舌下含服时纳洛酮很少被吸收,此时丁丙诺啡复方与相同剂量单方疗效类似。
但如将复方药物注射时,纳洛酮会优先且完全地与受体结合起效,此时复方药物产生的效果类似于纳洛酮,不仅不会产生欣快感,反而会立即引发强烈的戒断症状,因此采用丁丙诺啡复方治疗可以防止吸毒者注射滥用。
丁丙诺啡纳洛酮舌下片已获美国FDA批准上市，适应症推荐用于阿片依赖的维持治疗。
目前国内也有多家产品申报临床。
在临床研究方案设计及实施过程中，企业和研究者共同遇到了一系列实际操作性的问题。
为了促进此类药物的规范研究，提高研究方案的可操作性，结合我国戒毒治疗现状和相关法律法规要求，经过与药物依赖治疗方面临床专家、部分研究企业多次交流和讨论，提出了如下几个方面的考虑要点，供研究者和企业参考。
经CYP 450酶代谢的常见阿片类药物比较
经CYP 450酶代谢的常见阿片类药物比较
杨焱
【期刊名称】《中国药业》
【年(卷),期】2024(33)9
【摘要】目的总结常见阿片类药物羟考酮、美沙酮、曲马多和丁丙诺啡涉及细胞色素P450(CYP450)酶的代谢过程。
方法采用计算机检索PubMed自建库起至2024年3月关于羟考酮、美沙酮、曲马多和丁丙诺啡等阿片类药物经CYP450酶的代谢研究,以及CYP450酶涉及的药物相互作用。
结果CYP450酶是羟考酮、美沙酮、曲马多和丁丙诺啡阿片类药物代谢过程中最重要的酶。
CYP3A4和
CYP2D6不仅参与大多数阿片类药物代谢,还参与大量其他药物的代谢,阿片类药物在用药过程中易与其他药物发生相互作用。
结论了解阿片类药物在肝脏中的代谢,以及药物间相互作用涉及重叠的药效动力学、药代动力学,可避免用药过程中可能发生的药品不良反应。
【总页数】6页(P14-19)
【作者】杨焱
【作者单位】重庆市食品药品检验检测研究院·国家药品监督管理局麻醉精神药品质量监测重点实验室
【正文语种】中文
【中图分类】R969.1;R971.1
【相关文献】
1.CYP2D6基因多态性与阿片类药物代谢的关系
2.脑梗死二级预防中CYP3A4代谢与非CYP3A4代谢的他汀类药物对氯吡格雷抗血小板聚集功能的影响及降脂疗效的比较
3.CYP3A4多态性对阿片类药物代谢的影响
4.白屈菜碱在大鼠肝微粒体中代谢的酶动力学及CYP450酶特异性抑制剂对其代谢的影响
5.中国汉族和回族药物代谢酶细胞色素P450(CYP)3A4、CYP2C9、CYP2C19及CYP2D6基因多态性分析
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安全性-不良反应
• 常见的不良反应（>10%患者）： – 胃肠道：便秘、恶心、呕吐、口干 – 中枢神经系统：头晕、嗜睡、意识模糊
– 皮肤及附属物：瘙痒，敷贴处瘙痒，红斑（敷贴处反应）
– 全身症状：头痛 • 除了便秘以外，其他阿片类药物相关的不良反应会随时间减少
Norspan®Transdermal Patch Product Monograph. Mundipharma Pte Ltd. December 2009.
为了评价研发阶段BTDS的误用/滥用 发生率，对37个I期/IV期研究的 BTDS安全摘要数据进行了评价，结 果显示BTDS无误用滥用案例
处理贴剂（切割，刮，抓，做chicklets） 加热增加释放（加热垫，吹风机，加热，微波 ） 提取（贴剂提取后注射，放入茶中，煮沸） 总计
Experience of Abuse and Misuse of the Purdue/Mundipharma/NAPP Buprenorphine Transdermal System
阿片类药物的耐受性及成瘾性
丁丙诺啡不会导致阿片受体数量减少和功能下降。
阿片受体在激动剂长期作用下可出现脱敏(desensitization)、下调(down-regulation)和内 吞(internalization)。这是阿片类药（如吗啡、芬太尼）产生耐受和依赖的主要原因1。 研究表明，芬太尼和吗啡会导致阿片受体数量35％和9％，而同等量丁丙诺啡可使阿片受体 数量10％(P<0.05) 1。
大脑：血浆浓度比值高于吗啡，
效价较高)
Donna A. Volpe, et al. Uniform assessment and ranking of opioid Mu receptor binding constants for selected opioid drugs. Regulatory Toxicology and Pharmacology. 59 (2011) 385–390
丁丙诺啡透皮贴剂滴定与换算
• 5mg丁丙诺啡透皮贴剂（释放速率：5μg/h，日剂量 0.12mg/d丁丙诺啡）根据研究证据显示： • 当量剂量≈30mg/d以下的吗啡 ；20mg/d以下羟考酮； 300mg/d以下曲马多；130~200mg/d可待因。 • 10mg丁丙诺啡透皮贴剂（释放速率：10μg/h，日剂量 0.24mg/d丁丙诺啡） • 当量剂量≈30~80mg/d吗啡；20~55mg/d羟考酮； 300~400mg/d曲马多；130~530mg/d可待因。 • 中国暂未有20mg剂型。根据当量剂量换算，替换使用于 原使用＞80mg吗啡的患者。
丁丙诺啡可最大化结合受体（88%-95%），高剂量下药效不再随 血药浓度增加而增加2,3。
成瘾性低的可能原因：活化ORL-1受体后抑制了对受体激动作用4
1. 2. 3. 4.
Zaki PA, et al. 2000. Ligand-induced changes in surface mu-opioid receptor number:relationship to G protein activation? J Pharmacol Exp Ther, 292:1127–34. Greenwald MK, et al. Effects of buprenorphine maintenance dose on mu-opioid receptor availability, plasma concentrations, and antagonist blockade in heroin-dependent volunteers. Neuropsychopharmacology. 2003 Nov;28(11):2000-9. Walsh SL, Eissenberg T. The clinical pharmacology of buprenorphine: extrapolating from the laboratory to the clinic. Drug Alcohol Depend. 2003 May 21;70(2 Suppl):S13-27. Lutfy K, Cowan A. Buprenorphine: a unique drug with complex pharmacology. Curr Neuropharmacol. 2004 Oct;2(4):395-402.
• 丁丙诺啡透皮贴剂在中国按第二类精神药品管理
安全性-长期使用
• 多数长期应用的患者表现出良好的耐受1，2，未出现意外的安全问题 – 平均用药时间：234天，范围：1-609天1 • 在应用超过84天的慢性背痛患者中，与羟考酮/对乙酰氨基酚相比有
很好的安全性3
• 耐受性良好，且在骨关节炎引起的慢性中到重度疼痛中，与曲马多 缓释片4疗效相当
丁丙诺啡成瘾性研究
戒断症状：丁丙诺啡停药后的戒断综合征较轻，因此与μ 受体完全 激动剂如吗啡相比，其发生药物滥用的潜在可能性会减少1 。 正在使用高剂量μ 受体激动剂的人（药物滥用者），丁丙诺啡可加 速戒断症状，而不会出现滥用者期望体验到的“欣快感”，并能够 对抗由原用药物引起的呼吸抑制。这也是丁丙诺啡常被作为治疗成 瘾的药物的原因2 动物实验：在大鼠、狗和恒河猴进行的研究发现，对于已经吗啡依 赖的动物，加用丁丙诺啡可引起戒断症状； 单用丁丙诺啡的动物，缓慢减停药物不会引起戒断症状。这些结果 提示，与吗啡相比，丁丙诺啡潜在的滥用可能性很小。
丁丙诺啡与阿片类药物
萌蒂（中国）制药有限公司医学部
阿片类药物的分型与作用
丁丙诺啡拮抗δ受体
沈庆，复旦大学药学院药化教研室，《阿片受体相互调节作用及药物发现与设计策略》
阿片类药物效能比较
阿片类药物效能多样性的探讨
药物结合阿片受
体亲和力比较：
• 从强到弱：
舒芬太尼 丁丙诺啡 吗啡 芬太尼 羟考酮 可待因 曲马多
阿片类药物效能多样性的探讨
除药物与阿片受体的亲和力外， 其它因素也影响药物的临床效能：
• 完全或部分激动剂 ( 完全激动剂 效价较高) • 次要药理学特性 ( 亲脂性高的药 物效价较高) • 通过血脑屏障的能力 (a. 哌啶类 { 如芬太尼类 } 亲脂性强于吗啡， 较易通过血脑屏障) (b. 羟考酮的
NCCN clinical practice guidelines in oncology.Adult cancer pain.2013：.32-34
阿片类呼吸抑制作用
阿片类呼吸抑制作用
• 丁丙诺啡是μ受体部分激动剂，其呼吸抑制等μ受体介导的 副作用有封顶效应1
• 丁丙诺啡静脉给药，在剂量0.05-0.6mg范围内，呼吸抑制 有天花板效应，且出现较迟，但镇痛无封顶效应2 • 其他完全激动剂如：芬太尼、吗啡、羟考酮等呼吸抑制无 封顶效应，会导致出现较严重的呼吸抑制。 • 地佐辛等激动-拮抗剂亦存在呼吸抑制封顶效应。
耐受性比较
Sittl et al （2005） a. 研究经皮芬太尼和经皮丁丙诺
啡的临床应用，发现经皮芬太
尼的每日均量随时间增加，而 经皮丁丙诺啡的用量增加不明
显。
b.
推荐老年人的慢性疼痛使用经
皮丁丙诺啡，因为其长效镇痛，
且不容易产生耐受。
Nalini Vadivelu, et al. Management of chronic pain in the elderly: focus on transdermal buprenorphine. Clinical Interventions in Aging 2008:3(3) 421–430
贴剂中提取丁丙诺啡
从丁丙诺啡透皮贴剂中提取丁丙诺啡的研究
•方法：使用10到50ml的下列溶剂：蒸馏水、自来水、0.026M NaOH溶液、醋、 丙酮、甲醇、乙醇、乙酸乙酯和乙醚对5-20mg的贴剂进行提取，室温下提取时
间为5分钟和1、2、8、18和24小时
•结果：
– 透皮系统非常有效地防止了从贴片中提取丁丙诺啡 – 温度、提取时间和溶剂体积不会提高提取率 – 用蒸馏水提取24小时，从20mg贴片中只提取了3.8%的丁丙诺啡。用0.026M NaOH溶液和醋 溶液的提取结果也很低 – 用有机溶剂提取2小时同样不明显，4-24小时提取后，只会有50%或者更多一些的提取率
1. 2.
Norspan IB. 2007. version:7 Rolley E. Johnson, Paul J. Fudala, Richard Payne. Buprenorphine: Considerations for Pain Management. Journal of Pain and Symptom Management 2005 Vol. 29 No. 3 March 297-326
1. Norspan IB. 2007. version:7 2. Dahan A, Yassen A, Romberg R, et al. Br J Anaesth.2006.96:627–32
丁丙诺啡的呼吸抑制封顶效应
丁丙诺啡引发呼吸抑 制有天花板效应，约 在4mg及更高时达到 最大呼吸抑制4次 /min，这种程度在临 床上不需要处理
1. 2. 3. 4.
Spyker DA, et al. J Am Geriatr Soc 2002;50(Suppl 4):S66. Johnson RE, et al. J Pain Symptom Manage 2005;29:297–326. Spyker DA, et al. Anaesthesiology 2001;95:Abstract A-826. Karlsson M, Berggren AC. Clin Ther 2009;31:503–513.
上市后丁丙诺啡透皮贴剂误用/滥用数据
• 自上市后患者累积暴露：14,972, 000 患者月 • 国际药物安全数据库BTDS误用/滥用发生率：