2021年食管癌免疫治疗进展(全文)
ASCO2021局部进展期UTUC术后GC方案辅助化疗将成为标准治疗(全文)
ASCO2021局部进展期UTUC术后GC方案辅助化疗将成为标准治疗（全文）【ABTRACT 455】POUT研究结果更新：上尿路上皮癌（UTUC）术后辅助化疗与观察的III期随机对照临床试验背景：POUT临床研究（CRUK/11/027；NCT01993979）之前报道（中位随访30.3个月）辅助化疗可以改善经组织学确诊，pT2~T4N0-3M0的上尿路上皮癌（upper tract urothelial cancer, UTUC）患者的无疾病生存（disease free survival, DFS）。
在这里，我们给出了一个预先计划的分析结果，更新了首要终点并报告了包括总生存率在内的主要次要终点。
方法：261例UTUC患者在肾输尿管切除术后入选，并随机（1:1）接受4个周期的吉西他滨---顺铂（或吉西他滨---卡铂，如果GFR为30-49ml/min）或先监测，在必要时再给化疗。
患者2年内每6个月行影像学和膀胱镜检查，然后每年一次共5年。
毒性评估通过CTCAE v4量表进行。
首要终点是DFS。
次要终点包括无转移生存率（metastasis free survival, MFS）、总生存率（overall survival, OS）、毒性反应和患者报告的生活质量（quality of life, QoL）。
根据独立数据监测委员会的建议，基于疗效证据，该试验提前结束招募。
采用Cox比例风险模型分析时间-事件终点（意向治疗）。
报告了未调整和调整（按淋巴结状态、计划化疗类型、镜下切缘状态、病理分期）的危险比（HR，<1有利于化疗）。
结果：从2012年5月至2017年11月，共招募261名患者（监测组129名；化疗组132名）。
一名参与者撤回了数据使用同意书，并被排除在分析之外。
患者的中位年龄为69岁（37-88岁），28%是pT2，66%是pT3；91%是pN0。
至2020年9月9日，中位随访时间为48.1个月（IQR:36.0-60.1）。
2021年CSCO食管癌诊疗指南更新
2021年CSCO⾷管癌诊疗指南更新导语春风抚三⽉，万物⽣光辉。
2021年中国临床肿瘤学会（CSCO）指南⼤会于4⽉23⽇-24⽇在北京以线上线下相结合的⽅式召开。
⼤会上，中⼭⼤学肿瘤防治中⼼的杨弘教授解读了《2021版CSCO⾷管癌诊疗指南》（以下简称“2021版指南”）的局部晚期⾷管癌治疗部分的更新内容；中国医学科学院肿瘤医院黄镜教授解读了2021版指南晚期⾷管癌治疗部分的更新内容。
2021版指南中主要对治疗原则部分进⾏了更新，涉及以下⼏个⽅⾯：可切除⾷管癌的治疗、术后辅助治疗、不可切除局部晚期⾷管癌的治疗、远处转移性⾷管癌的治疗原则诊。
※可切除⾷管癌的治疗去年CSCO专家委员会基于CROSS-2012和NEOCRTEC5010两项研究，推荐对于局部晚期可切除的⾷管癌患者⼀线治疗采⽤术前放化疗联合⼿术的治疗模式。
今年CSCO专家委员会在此基础上对于cT1b-cT2 N+ or cT3-cT4a , any N（胸段⾷管癌）新辅助同步放化疗+⾷管癌切除术的推荐添加了“顺铂+替吉奥”、“紫杉醇+顺铂”等NCRT同期化疗⽅案。
对于⽼年患者建议使⽤卡培他滨或者替吉奥的单药化疗⽅案。
表1.添加NCRT同期化疗⽅案（TC/NP/PE）关于免疫治疗在新辅助治疗阶段的探索，CSCO专委会基于PALACE-1的Ib期单臂临床试验（术前帕博利珠单抗联合放化疗+⼿术）和NICE的II期临床试验（术前卡瑞利珠单抗联合⽩蛋⽩紫杉醇+⼿术）两项研究的初步疗效，在2021版指南中对新辅助免疫治疗增加了注释m：●对于外科评估可切除的局部进展期⾷管癌，围术期免疫治疗尚缺乏充分的循证医学证据，因此推荐在临床研究范畴内开展●⾷管癌术前新辅助免疫治疗推荐与放化疗或化疗的联合模式，周期数2-4周期。
※术后辅助治疗今年免疫治疗在⾷管癌术后辅助治疗中获得重⼤突破，CSCO指南基于CheckMate 577的III期研究结果，2021版指南更新：●将局部晚期⾷管癌患者接受过新辅助治疗和⼿术的并最终证实为⾮pCR患者术后可以接受免疫辅助治疗（纳武利尤单抗）为II级专家推荐。
食管癌免疫检查点抑制剂临床应用全程管理专家共识_随笔
《食管癌免疫检查点抑制剂临床应用全程管理专家共识》读书笔记目录一、内容概述 (2)二、免疫检查点抑制剂简介 (3)1. 免疫检查点的概念 (4)2. 免疫检查点抑制剂的种类 (4)3. 免疫检查点抑制剂的作用机制 (5)三、食管癌免疫检查点抑制剂的临床应用 (7)1. 食管癌的免疫治疗进展 (8)2. 免疫检查点抑制剂在食管癌中的疗效分析 (9)3. 免疫检查点抑制剂治疗食管癌的安全性评估 (10)四、免疫检查点抑制剂全程管理策略 (12)1. 免疫检查点抑制剂的适应症与禁忌症 (13)2. 治疗方案的选择与优化 (14)3. 药物剂量与给药时间的调整 (16)4. 疗效监测与不良反应处理 (17)5. 靶向联合治疗策略 (18)五、免疫检查点抑制剂全程管理的实践指导 (19)1. 医患沟通与教育 (21)2. 患者随访与生活质量评估 (22)3. 数据管理与分析 (24)4. 跨学科合作与团队协作 (25)六、总结与展望 (26)1. 免疫检查点抑制剂在食管癌治疗中的应用前景 (28)2. 未来研究方向与挑战 (30)一、内容概述我有幸阅读了《食管癌免疫检查点抑制剂临床应用全程管理专家共识》深感其对于我们临床医生在食管癌免疫治疗领域的指导意义。
本文详细阐述了免疫检查点抑制剂的原理、适应症、治疗方案以及全程管理策略，为食管癌患者提供了更为精准和有效的治疗方案。
文章首先介绍了免疫检查点抑制剂的工作机制，即通过解除肿瘤细胞对免疫系统的抑制，恢复或增强患者的免疫应答，从而达到杀伤肿瘤的目的。
文章根据最新的临床研究和实践经验，明确了免疫检查点抑制剂在食管癌治疗中的应用范围，包括一线治疗、二线治疗以及后线治疗等不同阶段。
在治疗方案方面，文章提出了根据患者具体情况选择合适的免疫检查点抑制剂组合，如PD1抑制剂与CTLA4抑制剂的联合应用，以及与其他药物的序贯治疗等。
文章还强调了在治疗过程中监测患者免疫相关不良反应的重要性，并提供了相应的处理建议。
2022食管癌的治疗进展(全文)
2022食管癌的治疗进展（全文）食管癌主要包括食管腺癌（OAC）和食管鳞癌（SCC），是全球第七大常见癌症，每年导致约450000人死亡。
虽然既往被视为预后不佳的癌症，但近年来也出现了令人鼓舞的进展。
首先，高收入国家癌症生存项目(ICBP SURVMARK-2)的报告了1995-1999年和2011-2014年两个时间段食管癌的生存率，结果显示在七个高收入国家中，OAC和SCC的5年生存率大约翻了一番，其中75岁以下的患者影响最大。
其次，在联合治疗时代，食管癌5年生存率基准接近50%，这在20年内也翻了一番。
此外，通过提高癌症意识，监测Barrett食管、胃食管反流病和癌症分期的进步，增加了黏膜和黏膜下病变的早期检出率，并允许对部分患者进行相对低风险的内镜根除治疗(EET)，如内镜下黏膜切除术（EMR），内镜粘膜下剥离术（ESD）以及射频消融术（RFA）等。
外科手术的进步，包括手术切除和淋巴结切除术范围的标准化，围术期护理的改善，以及包括微创和机器人辅助技术在内的一系列方法，为提高患者生存率创造了机会。
随着基因组学和分子研究的进步，我们对食管癌变和肿瘤生物学的理解逐步加深，新的治疗方法不断涌现，患者结局得以改善。
然而，尽管食管癌的诊疗已经取得了进步，但在日常的多学科团队讨论和决策中仍然存在一些问题，包括内镜下治疗的标准、新辅助治疗的选择、SCC 和OAC 的差异性、对新辅助治疗有明显完全临床反应的患者是否考虑非手术方法或者手术的方式以及免疫治疗和靶向治疗的作用等。
粘膜癌和粘膜下癌的内镜治疗食管切除术曾经是高度异型增生（high-grade dysplasia，HGD）或黏膜浸润（mucosal invasion，T1a）患者的标准方法，而在这种情况下，淋巴结转移（<2%）的罕见性支持更有针对性的局部治疗方法。
因此，在最新的美国胃肠病学指南中，EMR和ESD优于持续监测或食管切除术。
目前的治疗推荐为T1b的患者保留食管切除术（粘膜下浸润，其中淋巴结转移发生在约20%的病例中，以及多灶性癌或不适合内镜切除的病变）。
免疫治疗在癌症治疗中的新进展与挑战
免疫治疗在癌症治疗中的新进展与挑战近年来，免疫治疗作为一种革命性的癌症治疗方式，取得了一系列令人瞩目的突破和进展。
它以其独特的机制和优势，成为患者和医生们的新希望。
然而，尽管取得的成果令人鼓舞，免疫治疗仍然面临着一些挑战，需要我们进一步的探索和解决。
免疫治疗的原理是通过激活人体免疫系统，增强对抗癌细胞的能力。
其中最受关注的是免疫检查点治疗（immune checkpoint therapy）和CAR-T细胞治疗（chimeric antigen receptor T-cell therapy）。
这两个免疫治疗的领域在最近几年取得了突破性的进展。
免疫检查点治疗以其在多种癌症治疗中的显著疗效而备受瞩目。
该治疗机制通过抑制T细胞上的免疫检查点，恢复T细胞对癌细胞的攻击能力。
一些药物，例如PD-1和CTLA-4抗体，已经在临床试验中显示出了显著的治疗效果。
然而，免疫检查点治疗仍面临着一些挑战。
一方面，治疗只对一部分受试者有效，可能与免疫环境、肿瘤特征和免疫细胞的数量和质量等因素有关。
另一方面，副作用是一个不可忽视的问题，包括免疫介导性炎症、免疫相关性毒性等。
因此，如何确定患者的适应症和预测治疗效果，以及如何降低治疗的风险，是我们需要重点研究和解决的问题。
CAR-T细胞治疗是另一个备受关注的免疫治疗领域。
该治疗利用工程化的T细胞，通过改造其受体结构，使其能够识别并杀死癌细胞。
CAR-T细胞治疗在某些血液肿瘤中取得了显著的临床效果，例如急性淋巴细胞白血病（ALL）。
然而，CAR-T细胞治疗也面临一些挑战和限制。
其中一个主要问题是治疗的持久性。
由于CAR-T细胞的存活周期有限，治疗效果也可能不持久。
此外，该治疗在实施过程中可能出现严重的副作用，例如细胞因子释放综合征和神经毒性。
因此，如何完善CAR-T细胞的制备过程，提高细胞的存活率和持久性，以及如何预测并管理副作用，是我们需要努力解决的问题。
除了已经取得的进展和挑战之外，免疫治疗还面临着一些其他问题。
癌症的免疫治疗新进展
癌症的免疫治疗新进展近年来，免疫治疗作为一种新的肿瘤治疗方式，引起了广泛关注。
它通过调节和激活人体免疫系统，帮助患者抵御癌细胞并达到抑制肿瘤生长的效果。
随着科技的不断进步，癌症的免疫治疗也在不断取得新的突破和进展。
本文将重点介绍癌症免疫治疗新进展。
I. 免疫检查点抑制剂靶向治疗免检点是人体内部一种可用于自我调节和抑制T细胞活性的机制。
而某些类型的肿瘤会利用这一机制，减弱或避开免疫攻击。
因此，针对这种机制进行干预被认为是一种潜在有效的治疗策略。
目前，PD-1和CTLA-4等免检点分子已经成为临床上应用较多的靶向药物，并取得了不俗的效果。
PD-1抑制剂如帕博利珠单抗、尼伦肝素可以阻断PD-1与其配体PD-L1的结合，从而增强免疫应答。
CTLA-4抑制剂如伊普利单抗、奥曲肽也能够增强T细胞的活性和扩增。
这些免疫检查点抑制剂在黑色素瘤、非小细胞肺癌等多种恶性肿瘤中显示出了潜在的治疗效果。
然而，个体差异和耐药性仍然是亟待解决的问题。
II. 载体细胞疫苗载体细胞疫苗是一种免疫治疗方法，通过使用转染表达特定抗原的细胞作为载体，刺激机体产生特异性免疫应答。
这种方法可以自定义选择所需的抗原，并且触发机体对该抗原生成长期和持久的保护效应。
最近的一项关于载体细胞疫苗的新进展是基于mRNA技术构建个性化治疗方法。
通过提取患者肿瘤组织并鉴定突变肽段，将编码着这些突变肽段信息的mRNA注射至载体细胞中，再将这些载体细胞注射至患者体内，从而启动个性化的免疫治疗。
这种方法的优势在于能够精确针对患者自身的肿瘤抗原进行治疗，并且避免了传统免疫治疗中针对一般抗原导致的副作用。
III. CAR-T细胞疗法CAR-T细胞（Chimeric Antigen Receptor T-cell）是一种利用重组DNA技术改造T细胞使之具备肿瘤相关抗原识别和杀伤功能的新型免疫治疗方法。
它通过从患者体内获取自身T细胞，并经过基因工程改造后再注入患者体内，使其具备更强的抗肿瘤效应。
2021免疫治疗相关不良反应(全文)
免疫治疗相关不良反应（全文）免疫检查点抑制剂（immunecheckpoint inhibitors，ICI）是近年来在恶性肿瘤治疗中具有突破性进展的药物。
程序性细胞死亡蛋白－1（PD －1）免疫检查点抑制剂可调节机体自身的免疫系统以发挥抗肿瘤作用。
因此，免疫检查点抑制剂（ICI）被称为“广谱抗肿瘤药物”，并已被证实在黑色素瘤、非小细胞肺癌、淋巴瘤、肾癌、尿路上皮癌、胃癌、头颈部肿瘤、结直肠癌及肝癌等肿瘤中显示出良好疗效。
随着临床应用增多，免疫治疗相关不良反应（immune related adverse events，irAE）逐渐引起人们的关注和重视。
1、皮肤（34％～45％）：2～4周；常见的皮肤不良反应有皮疹，瘙痒及白癜风，较少见斑秃，口腔炎，皮肤干燥症等，也有银屑病加重及无皮肤病史患者发生银屑病样或苔藓样皮肤的报道。
2、内分泌（5％～10％）：10－24周；甲状腺功能减退：出现无法解释的乏力、体重增加、毛发脱落、畏寒、便秘、抑郁和其他症状；甲状腺功能亢进：出现无法解释的心悸、出汗、进食和便次增多和体重减少；垂体炎：出现无法解释的持续头痛和/或视觉障碍。
3、肝脏（5％）：8－12周；主要表现：谷丙转氨酶(ALT)和/或谷草转氨酶(AST)升高，伴或不伴有胆红素升高；肝癌合并病毒性肝炎的患者；可以安全使用ICIs，在首次ICIs使用前开始抗病毒治疗，定期监测HBV－DNA和HBV表面抗原和抗体。
4、胃肠道（＜19％）：5－10周；出现腹痛、腹泻，要警惕免疫相关性胃肠毒性的可能性，中位发生时间为用药后3个月，CTLA－4 抑制剂的胃肠毒性发生风险显著增加；乙状结肠和直肠病变为主，上消化道改变罕见，消化系统恶性肿瘤患者应考虑原发病引起的消化道症状。
5、肺（5％～53％）：11－12周；发生时间相对较晚，中位发生时间2.8个月，主要症状：呼吸困难(53％)、咳嗽(35％)、发热(12％)、胸痛(7％)，约85％的患者可以通过停药和免疫抑制治疗得到缓解或治愈；高危人群：接受EGFR－TKI联合ICIs治疗的驱动基因敏感突变阳性的NSCLC患者；存在COPD、肺纤维化、肺部活动性感染的患者。
基于肿瘤微环境的中医药免疫治疗最新进展
基于肿瘤微环境的中医药免疫治疗最新进展①高铭王彤杨春宇任香善（延边大学医学院病理学教研室肿瘤研究中心，延吉133002）中图分类号R730.3文献标志码A文章编号1000-484X（2021）04-0506-05［摘要］肿瘤微环境主要包括非肿瘤细胞、细胞因子、趋化因子和细胞外基质，是抗肿瘤免疫的重要部分，在肿瘤的形成和侵袭过程中发挥至关重要的作用。
中医药能够作用于肿瘤微环境中的免疫细胞、细胞因子以及免疫检查点等多个靶点，为肿瘤的治疗提供了新思路。
这篇综述以肿瘤微环境为出发点，阐释了中医药在肿瘤免疫治疗方面的最新进展。
［关键词］肿瘤微环境；中医药；免疫治疗；免疫细胞；肿瘤相关巨噬细胞Latest development of traditional Chinese medicine immunotherapy based on tumor microenvironmentGAO Ming，WANG Tong，YANG Chun⁃Yu，REN Xiang⁃Shan.Department of Pathology，Tumor Research Center，School of Medicine，Yanbian University，Yanji133002，China［Abstract］The tumor microenvironment mainly includes non-tumor cells，cytokines，chemokines and extracellular matrix.It is an important part of anti-tumor immunity and plays a crucial role in the formation and invasion of tumors.Traditional Chinese Medicine can act on multiple targets such as immune cells，cytokines and immune checkpoints in the tumor microenvironment，providing a new idea for the treatment of tumors.Starting from the tumor microenvironment，this review explains the latest progress of traditional Chinese medicine in tumor immunotherapy.［Key words］Tumor microenvironment；Traditional Chinese medicine；Immunotherapy；Immune cells；Tumor-associated macrophages肿瘤的治疗是当今世界最困扰的医疗难题，很多人“谈癌色变”，其原因在于传统的肿瘤治疗手段如手术、放疗和化疗等会产生一定的毒副作用和耐药性，很大程度上降低了患者的生存质量，因此寻求更好的治疗方法是亟待解决的问题［1］。
晚期食管鳞癌免疫治疗研究进展与未来方向
晚期食管鳞癌免疫治疗研究进展与未来方向通讯作者沧州市人民医院【摘要】食管癌是全球癌症相关死亡的第六大常见原因，其中食管鳞状细胞癌（ESCC）约占所有食管癌的80%，在我国的发病率和死亡率均居恶性肿瘤前列。
目前 ESCC治疗仍以手术切除为主，但随着对肿瘤生物学行为认识的深入，以及对肿瘤发生、发展及预后相关因素的深入研究，ESCC治疗已取得了显著进步。
本综述介绍了免疫治疗的研究进展，它们有助于减少食管癌的生长，改善患者的生存。
此外，随着免疫检查点抑制剂的出现，结合免疫治疗的策略可能会随着临床试验的结果在未来对食管癌的多模式治疗产生帮助，从而进一步控制疾病进展。
【关键词】食管鳞癌；免疫检查点抑制剂；PD-1；免疫治疗；食道癌是全球第七大常见癌症，也是癌症相关死亡的第六大原因[1]，食管癌最常见的两种组织学亚型是鳞癌（SCC），约占所有食管癌病例的 80%，以及腺癌（AC）。
当食管癌患者出现吞咽困难等症状时，通常提示疾病已进展到局部晚期或已发生转移。
尽管针对晚期食管癌的治疗手段包括了手术切除、化疗、放疗和放化疗在内的多学科综合治疗，但预后仍然很差[2]。
近年来，免疫检查点抑制剂已成为晚期或转移性食管癌患者治疗的选择。
本文回顾了近期食管癌免疫治疗的关键证据，这些证据可能有助于临床医生为食管癌患者选择最合适的治疗方案。
1.免疫检查点抑制剂免疫检查点，如抑制性受体程序性死亡受体-1(PD-1)表达于活化的淋巴细胞表面，其配体程序性死亡配体-1(PD-L1)和程序性死亡配体-2(PD-L2)表达于肿瘤细胞表面。
这些免疫检查点维持着T细胞活化、免疫耐受和免疫介导的组织损伤之间的平衡[3]。
PD-L1的过度表达与肿瘤进展有关，因为癌细胞利用PD-1/PD-L1和PD-1/PD-L2途径创造免疫抑制环境。
此外，癌细胞介导的T细胞表面抗细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)的上调增加了免疫抑制性T细胞的募集，并作为一种共抑制途径来逃避宿主的免疫反应。
免疫治疗在癌症治疗中的最新进展
免疫治疗在癌症治疗中的最新进展癌症，这个令人闻之色变的词汇，一直以来都是人类健康的巨大威胁。
多年来，科学家们不断探索各种治疗方法，从传统的手术、放疗和化疗，到如今的靶向治疗，每一次进步都为癌症患者带来了新的希望。
而在众多新兴的癌症治疗手段中，免疫治疗无疑是最引人瞩目的一颗明星。
免疫治疗，顾名思义，就是通过激活或增强人体自身的免疫系统来对抗癌症。
免疫系统是我们身体的“防御部队”，它能够识别和消灭外来的病原体以及体内发生变异的细胞。
然而，癌细胞非常狡猾，它们能够通过各种方式逃避免疫系统的监视和攻击。
免疫治疗的目的就是打破癌细胞的这种“免疫逃逸”机制，让免疫系统重新发挥作用。
免疫检查点抑制剂是免疫治疗中的一类重要药物。
其中最著名的当属 PD-1/PDL1 抑制剂和 CTLA-4 抑制剂。
PD-1 和 PDL1 是免疫系统中的一对“刹车分子”，当它们结合时，免疫系统的活性会受到抑制。
癌细胞正是利用了这一点，通过表达 PDL1 来与 T 细胞表面的 PD-1 结合，从而逃脱免疫系统的攻击。
PD-1/PDL1 抑制剂能够阻断这种结合，让T 细胞重新恢复活性，对癌细胞展开攻击。
CTLA-4 则是另一种免疫检查点分子，CTLA-4 抑制剂能够促进 T 细胞的活化和增殖，增强免疫系统的抗肿瘤能力。
近年来，免疫检查点抑制剂在多种癌症的治疗中都取得了显著的成果。
例如，在黑色素瘤的治疗中，免疫检查点抑制剂已经成为了一线治疗方案，显著延长了患者的生存期。
在肺癌、肾癌、膀胱癌等多种实体瘤的治疗中，免疫检查点抑制剂也展现出了良好的疗效，为许多患者带来了新的希望。
不仅如此，免疫检查点抑制剂还在一些难治性癌症，如肝癌、胰腺癌等的治疗中取得了一定的突破，为这些患者带来了生存的机会。
除了免疫检查点抑制剂，过继性细胞免疫治疗也是免疫治疗领域的一个重要方向。
过继性细胞免疫治疗是指将体外培养扩增的免疫细胞回输到患者体内，以增强患者的抗肿瘤免疫反应。
2021食管癌不同分期的免疫治疗进展(最新)
CheckMate 577 PERFECT（II期）
RATIONALE-311
NCT02844075（II期） ……
KEYNOTE-975 SHR-1210-323
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9
食管癌不同分期的免疫治疗：
• 晚期食管癌免疫治疗：
ESCC
EAC（CIN）
RTK/RAS/PI(3)K
细胞周期
细胞分化
染色质 重塑
CIN:chromosomal instability,染色体不稳定型
Nature. 2017 Jan 12;541(7636):169-175.
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8.3个月
适应症
有
有
有
有
有
1.JAMA Oncol. 2019 Apr 1;5(4):546-550.
2. Lancet Oncol. 2017 May;18(5):631-639.
3. J Clin Oncol. 2020 Oct 7:JCO2001888.
ncet Oncol. 2019 Nov;20(11):1506-1517. 5. Lancet Oncol. 2020 Jun;21(6):832-842.
Nature. 2013 August 22; 500(7463): 415–421.
Diagn Pathol . 2019 Jan 26;14(1):6.
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8
食管癌免疫治疗概况
新辅助免疫联合化疗治疗在局部晚期食管鳞状细胞癌中的研究进展
新辅助免疫联合化疗治疗在局部晚期食管鳞状细胞癌中的研究
进展
伊雯;张莉
【期刊名称】《临床医学进展》
【年(卷),期】2024(14)2
【摘要】食管癌具有死亡率高、预后差等特点。
超过三分之一的患者被诊断为局部晚期癌症。
食管鳞状细胞癌(ESCC)是亚洲和东欧食管癌的主要组织学亚型。
虽然新辅助或最终放化疗(CRT)已成为局部晚期食管鳞状细胞癌的标准治疗方法,但患者的预后仍然不理想,复发率高达30%~50%。
免疫检查点抑制剂(ICI)与化学联合治疗食管鳞状细胞癌已成为一种新策略,可能具有协同作用并提供更高的疗效。
一些I期和II期研究表明,ICIs联合同步化疗可能会增加可切除食管鳞状细胞癌的病理完全缓解率,但缺乏长期随访结果。
在这篇综述中,我们将描述新辅助免疫联合化学治疗局部晚期食管鳞状细胞癌的基本原理和治疗历程。
【总页数】6页(P4083-4088)
【作者】伊雯;张莉
【作者单位】新疆医科大学第一附属医院干部保健中心乌鲁木齐
【正文语种】中文
【中图分类】R73
【相关文献】
1.化疗联合程序性死亡受体1抑制剂新辅助治疗局部晚期食管鳞状细胞癌的疗效
2.卡瑞利珠单抗联合化疗新辅助治疗可切除/潜在可切除的局部晚期食管鳞癌的前瞻性研究
3.新辅助免疫治疗联合化疗后手术治疗局部晚期上尿路尿路上皮癌一例
4.卡瑞利珠单抗联合化疗对比安慰剂联合化疗一线治疗局部晚期或转移性食管鳞状细胞癌的成本效果分析
5.新辅助免疫治疗联合化疗治疗局部晚期可切除食管鳞状细胞癌的短期疗效观察
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免疫联合治疗在食管癌新辅助治疗中的应用，逆境中前行！免疫食管癌癌症肿瘤
免疫联合治疗在食管癌新辅助治疗中的应用，逆境中前行！免疫食管癌癌症肿瘤食管癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，根据2018年中国癌症报告，食管癌已经成为我国男性第5大高发肿瘤和第4大致死肿瘤。
由于早期症状不明显，整体预后不理想。
近年来，免疫治疗是包括食管癌在内的实体瘤治疗的研究热点。
今年ESMO会议期间，张国庆教授团队牵头开展的特瑞普利单抗联合白蛋白紫杉醇和替吉奥（S-1）作为食管鳞癌新辅助治疗的研究入选ESMO壁报，引起业内广泛关注。
此次，我们有幸邀请到中国人民解放军总医院张国庆教授，为我们讲述研究背后的故事。
打开腾讯新闻，查看更多图片 >张国庆教授解放军总医院肿瘤内一科副主任医师博士CSCO黑色素瘤青年委员会常务委员CSCO黑色素瘤专家委员会委员中国研究型医院学会肿瘤专业委员会委员北京乳腺病防治学会肿瘤免疫治疗专委会委员北京市乳腺病防治学会青年学术委员会委员北京医学奖励基金会肺癌医学青年专家委员会委员北京市乳腺病防治学会姑息与康复委员会委员张国庆教授采访视频食管癌的整体预后尚不理想与欧美国家相比，食管癌在我国较为常见，是我国男性第5大高发肿瘤。
并且，欧美国家主要以胃食管结合部腺癌为主，而我国以食管鳞癌为主，占到90%以上，河南、内蒙、东北是高发地区。
吸烟、饮酒、饮食习惯（烧烤、热食、亚硝酸盐超标等）等都是食管癌的高危因素。
与肺癌、乳腺癌等实体瘤不同，目前为止尚未发现明确的食管癌驱动基因。
食管癌的高发年龄在50~60岁，常见的临床表现是进食梗阻，呈进行性加重。
在症状早期，部分患者并不重视，等症状加重再去就诊时，多在局部晚期或晚期，有淋巴结转移或肝转移。
针对相对早期的食管癌，以根治性手术切除为主，5年生存率在40%左右；如果有区域淋巴结转移的患者，5年生存率约为25%；如果是晚期患者，5年生存率低于5%。
因此，从整体来看，食管癌的预后并不理想。
在2019年以前，针对晚期不可手术的食管癌，以化疗为主。
2022胃食管癌免疫治疗要点(全文)
2022胃食管癌免疫治疗要点（全文）2021年是食管癌（EC）和胃癌（GC）治疗的变革之年，基于CheckMate - 577、CheckMate - 649、KEYNOTE - 590和KEYNOTE - 811四项临床研究，美国食品药品监督管理局(FDA)批准了免疫疗法在胃食管癌中的应用，或将改变早期和晚期疾病的治疗格局。
胃食管癌治疗现状虽然有进一步改进的空间，但传统的手术、放疗和化疗无法实现极大地改善癌症患者的疗效，因此需要探索新的治疗方法。
近年来，人们将目光更多地集中在肿瘤免疫疗法。
免疫疗法的成功革命性地改变了癌症治疗的效果，在肺癌、黑色素瘤等领域照亮了患者的生存之路。
免疫疗法与传统的手术、放疗和化疗并列齐驱，成为治疗癌症的四大支柱。
虽然“免疫疗法”是一个广泛的术语，但目前主要指的是免疫检查点抑制剂(ICI)。
将ICI纳入EC和GC的治疗已经取得了进展，改写了EC和GC的治疗模式。
免疫原性免疫系统在控制肿瘤生长和进展中发挥着重要作用。
癌症基因组图谱（TCGA）项目对295例原发性胃腺癌和164例EC进行了全面的分子评估。
在GC中，TCGA组鉴定出了基因组和分子类型，主要有两种GC—EpsteinBarr病毒（EBV）感染肿瘤和微卫星不稳定肿瘤（MSI）—能上调免疫相关遗传通路。
EBV感染的GC亚型表现为较高频率的PIK3CA突变、DNA极度高甲基化、JAK2、程序性死亡-配体1（PD-L1）和PD-L2扩增。
此外在切除的肿瘤中也可以发现肿瘤浸润淋巴细胞（TILs），这与预后密切相关。
同时在接受新辅助化疗的EC患者中，有应答者的TIL密度高于无应答者，因此CD3+细胞密度被发现是一个独立的预后因素。
肿瘤中存在的TIL所证明的免疫反应不足以完全消除肿瘤，免疫逃逸已经发生。
PD-L1作为最引人注目的免疫逃逸生物标志物，已被证明在食管鳞状细胞癌（ESCC）进展中发挥关键作用。
PD-L1作为一种预测性生物标志物，除了反映免疫原性外，还具有治疗相关性。
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2021年食管癌免疫治疗进展（全文）食管癌在我国发病率和死亡率均居前五[1]。
晚期食管癌患者的中位生存时间不超过1年[2]。
在欧美地区食管癌62%是腺癌患者，在亚洲、非洲和法国等地90%的患者为鳞癌患者[3]。
目前无论是NCCN指南还是ESMO、CSCO指南一线标准治疗仍然是以氟尿嘧啶和铂类为主的化疗，但是整体有效率低[4,5]。
随着免疫治疗在各个癌种当中抗肿瘤疗效的不断突破，近几年来食管癌的治疗也开启了免疫治疗的新时代。
本文梳理了晚期食管癌的免疫治疗进展，以给大家带来治疗上的思考。
晚期食管癌免疫治疗二、三线治疗进展历经半个多世纪的发展，晚期食管癌的治疗选择仍然非常有限。
从1940s~1990s化疗时代，食管癌的治疗以化疗药物为主，但化疗的疗效有限且长期疗效不佳。
直到2000s年仅有2种靶向治疗药物被批准用于食管腺癌，包括基于TOGA研究[6]曲妥珠单抗联合化疗用于胃食管结合部以及胃腺癌患者的一线治疗，以及Regard研究[7]和RAINBOW研究[8]雷莫芦单抗联合化疗获批为胃食管结合部以及胃腺癌患者二线治疗。
但是食管鳞癌仍缺乏有效治疗。
随着在黑色素瘤和肺癌等多个领域取得突破性进展，临床开启了对免疫治疗用于晚期食管癌患者的探索。
最早的探索是开始于食管癌的三线治疗。
ATTRACTION-1研究首次率先探索了PD-1单抗在晚期食管鳞癌的疗效。
ATTRACTION-1研究[9]是一项开放性、多中心、Ⅱ期研究，对既往接受过氟尿嘧啶类/铂类/紫杉类药物失败后或不可耐受晚期食管癌、腺鳞癌患者给予纳武利尤单抗3 mg/kg Q2W。
在2017年Lancet Oncology公布的研究结果表明客观缓解率（ORR）为22%；中位总生存期（OS）达10.8个月。
这对于化疗时代三线治疗10%的有效率提高了1倍以上。
在此之后2018年Journal of Clinical Oncology公布了KEYNOTE-028研究的食管癌队列结果[10]。
KEYNOTE-028是一项在20种PD-L1阳性晚期实体瘤患者进行的多队列Ⅰb期研究。
在食管癌队列中纳入PD-L1阳性的患者共23例，在三线接受帕博利珠单抗10mg/kg IV Q2W的治疗后总体患者的ORR达30%，中位OS达7个月。
随后进行的KEYNOTE-180研究则进一步评价了帕博利珠单抗三线治疗晚期食管癌/胃食管结合部癌的疗效和安全性。
KEYNOTE-180[11]是多中心的Ⅱ期试验，对于食管腺癌或鳞癌或晚期/转移性Siewert 1型食管胃结合部腺癌，ECOG 评分0~1的患者给予单药帕博利珠单抗治疗。
最后的结果表明中位OS 5.8个月，鳞癌和CPS≥10的患者中位OS更长。
而且近1/3患者实现疾病控制，且40%的患者肿瘤缩小。
鉴于KEYNOTE-180研究中帕博利珠单抗在三线治疗的良好抗肿瘤效应，之后开展了KEYNOTE-181研究[12]，这是探索帕博利珠单抗用于晚期食管癌二线治疗的Ⅲ期临床研究，2019年美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO-GI）公布了摘要结果，2020年见刊于Journal of Clinical Oncology[13][13]。
该研究对一线治疗失败的食管鳞癌或腺癌患者随机分组给予帕博利珠单抗200 mg Q3W或化疗（伊立替康或紫杉醇），研究的主要终点为PD-L1 CPS≥10患者、鳞癌人群和意向性治疗（ITT）人群的OS，次要研究终点为ORR。
该研究纳入亚洲人群约40%，鳞癌患者约60%。
在PD-L1 CPS≥10的患者中，帕博利珠单抗组的中位OS为9.3个月，而化疗组的中位OS为6.7个月，帕博利珠单抗显著延长了2.6个月的OS。
帕博利珠单抗组1年OS率为42%，化疗组为20%，帕博利珠单抗组1年OS率达到化疗组的2倍，且显著降低31%的死亡风险；但是帕博利珠单抗和化疗的无进展生存期（PFS）无显著差异。
在鳞癌患者和ITT人群中，帕博利珠单抗组与化疗组的OS差异未达统计学显著性，但帕博利珠单抗组有OS获益的趋势：鳞癌患者中，帕博利珠单抗组中位OS为8.2个月，化疗组为7.1个月[HR=0.78，P=0.0095（统计学假设的P值为≤0.0077）]；ITT人群中，帕博利珠单抗组与化疗组的中位OS无差异（7.1个月vs 7.1个月，HR=0.89，P=0.0560），但18个月的OS率分别为18%和10%，有临床获益的趋势。
亚组分析发现亚裔患者更能从帕博利珠单抗治疗中获益。
根据KEYNOTE-181的结果，2019 NCCN指南将帕博利珠单抗推荐为PD-L1 CPS≥10的晚期食管癌患者二线治疗方案。
2019年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会KEYNOTE-181数据更新：CPS≥10食管鳞癌的患者应用帕博利珠单抗的疗效显著优于CPS≥10腺癌的患者，中位OS延长3.5个月。
之后FDA很快批准了帕博利珠单抗CPS≥10的食管鳞癌的适应证。
2019年中国临床肿瘤学会（CSCO）大会上KEYNOTE-181亚洲队列（包含中国患者队列）结果首次公布，进一步证实了帕博利珠单抗在亚洲食管癌患者中的疗效和安全性。
2019年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上报道了中国人群数据，帕博利珠单抗使CPS≥10的中国食管癌患者的中位OS较化疗组延长了6.7个月，鳞癌患者中位OS较化疗组延长2.8个月。
在CPS≥10、鳞癌和ITT人群中，帕博利珠单抗组有效率高达化疗组的3~5倍，疗效持久。
所以在2020年《CSCO食管癌诊疗指南》里帕博利珠单抗作为二线治疗的Ⅰ级推荐。
继ATTRACTION-1之后，纳武利尤单抗vs 化疗二线治疗晚期食管鳞癌的ATTRACTION-3研究[14]也在2019年ASCO-GI公布了结果，纳武利尤单抗组较化疗组具有更优的OS，死亡风险降低23%，中位OS改善2.5个月，而且与PD-L1表达无关。
但是纳武利尤单抗组和化疗组的PFS无显著差异，ORR相当，但缓解持续时间更长。
考虑ATTRACTION-3研究中的人群不包括中国人群，所以2020版《CSCO 食管癌诊疗指南》把纳武利尤单抗作为食管癌二线治疗的Ⅱ级推荐。
我国PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗和信迪利单抗同样也推动了国产PD-1在食管癌二线治疗的进程。
ESCORT研究评估了卡瑞利珠单抗与研究者选择化疗相比治疗一线化疗失败的晚期或转移性食管鳞癌患者的有效性和安全性。
该研究是目前首个以一线标准化疗失败的中国晚期食管鳞癌人群为研究对象，且入组人数最多的随机、对照、多中心Ⅲ期临床研究。
2019年ASCO年会初次公布结果，2020年5月ESCORT研究登顶Lancet Oncology[15]。
该研究卡瑞利珠单抗组的中位OS为8.3个月，化疗组为6.2个月，卡瑞利珠单抗组延长OS 2.1个月，降低死亡风险29%（HR=0.71，P=0.001）。
卡瑞利珠单抗组的12个月OS率为33.7%，相比化疗组的22.3%，相对值提高了51%。
尽管两组中位PFS相似（1.9个月），但是卡瑞利珠单抗可以降低疾病进展/死亡风险31%，KM生存曲线体现了卡瑞利珠单抗的持久获益，总体PFS优于化疗。
2020版《CSCO食管癌诊疗指南》Ⅰ级推荐食管鳞癌二线治疗单药使用卡瑞利珠单抗。
2020年ASCO年会上另一种国产PD-1单抗信迪利单抗公布了ORIENT-2的研究结果[16]，该研究为全国多中心（35家中心）、随机对照的Ⅱ期研究，对比了信迪利单抗和化疗在既往一线治疗失败患者的有效性。
结果表明：信迪利单抗组中位OS为7.2个月，化疗组中位OS为6.2个月（HR=0.70，P=0.032。
信迪利单抗组12个月OS 率37.4%，化疗组为21.4%；但是信迪利单抗组vs 化疗组，中位PFS 没有改善[1.6个月vs 2.9个月，HR=1.0（0.77~1.39），P=0.989]。
相比化疗，信迪利单抗可提高6个月PFS率（20.6% vs 15.7%）, 和12个月PFS率（10.4 vs 1.7%）。
整体来看免疫抑制剂在食管晚期二线治疗中均可延长患者OS，特别是在鳞癌的患者和亚裔患者，但与化疗相比PFS却没有统计学上的差异。
晚期食管癌免疫治疗一线治疗进展基于在二线及后线取得的突出成果，免疫治疗向晚期食管癌一线推进。
卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼和化疗一线治疗晚期食管鳞癌的开放性、Ⅱ期临床研究在2019 CSCO进行了壁报展示，研究纳入既往未接受系统治疗的转移性/不可切除的局部晚期/复发食管鳞癌患者共29例，予卡瑞利珠单抗、力扑素、奈达铂、阿帕替尼治疗9个周期，然后予卡瑞利珠单抗和阿帕替尼联合维持治疗，直至疾病进展或不可耐受的毒性。
疗效分析显示，29例患者中，5例达到完全缓解（CR），CR 率16.7%，19例部分缓解（PR），PR率为63.3%，ORR达80.0%，疾病控制率达96.7%。
中位PFS达到6.85个月。
中位OS未达到。
在Ⅱ期研究获得了阳性结果的同时，卡瑞利珠单抗对照安慰剂联合紫杉醇和顺铂一线治疗晚期食管癌的随机、双盲、安慰剂对照、多中心Ⅲ期临床研究也正在进行。
2020年ESMO上公布了KEYNOTE-590[17] Ⅲ期、随机双盲、安慰剂对照研究结果，评估帕博利珠单抗（P）联合化疗（C）对比化疗应用于晚期食管癌一线治疗。
PD-L1 CPS≥10的食管鳞癌中，P+C组的主要终点OS显著获益（13.9个月vs 8.8个月；P<0.0001；HR=0.57，95%CI 0.43～0.75）；在食管鳞癌人群中，P+C组显著获益（中位OS：12.6个月vs 9.8个月；P=0.0006；HR=0.72；95%CI 0.60~0.88）；在全人群中，P+C组的生存时间亦明显获益（中位OS：12.4个月vs 9.8个月；P<0.0001；HR=0.73；95%CI：0.62~0.86）。
对于PFS，所有人群、PD-L1 CPS≥10人群和食管鳞癌人群均达到研究终点，在三个人群中，P+C组的PFS都显著优于C组。
一线帕博利珠单抗联合化疗与安慰剂联合化疗相比，在OS、PFS和ORR的提升方面均有统计学意义和临床意义，帕博利珠单抗联合化疗有望成为新的一线标准治疗。
食管癌围手术期免疫治疗进展那么免疫治疗是否可以更进一步地用于围手术期的治疗？CheckMate 577[18]是全球首个随机双盲Ⅲ期研究，评估免疫检查点抑制剂用于接受过新辅助放化疗的食管癌/胃食管结合部癌患者的术后辅助治疗；对接受过新辅助治疗术后患者随机分为纳武利尤单抗组（240 mg Q2W×16周，之后480 mg Q4W）或安慰剂组。
2020年ESMO大会上结果分析：纳武利尤单抗可显著延长无病生存期（DFS），降低31%的疾病复发或死亡风险，且相较安慰剂，中位DFS翻倍。