2021年食管癌免疫治疗进展(全文)

2021年食管癌免疫治疗进展（全文）

食管癌在我国发病率和死亡率均居前五[1]。晚期食管癌患者的中位生存时间不超过1年[2]。在欧美地区食管癌62%是腺癌患者，在亚洲、非洲和法国等地90%的患者为鳞癌患者[3]。目前无论是NCCN指南还是ESMO、CSCO指南一线标准治疗仍然是以氟尿嘧啶和铂类为主的化疗，但是整体有效率低[4,5]。随着免疫治疗在各个癌种当中抗肿瘤疗效的不断突破，近几年来食管癌的治疗也开启了免疫治疗的新时代。本文梳理了晚期食管癌的免疫治疗进展，以给大家带来治疗上的思考。

晚期食管癌免疫治疗二、三线治疗进展

历经半个多世纪的发展，晚期食管癌的治疗选择仍然非常有限。从1940s~1990s化疗时代，食管癌的治疗以化疗药物为主，但化疗的疗效有限且长期疗效不佳。直到2000s年仅有2种靶向治疗药物被批准用于食管腺癌，包括基于TOGA研究[6]曲妥珠单抗联合化疗用于胃食管结合部以及胃腺癌患者的一线治疗，以及Regard研究[7]和RAINBOW研究[8]雷莫芦单抗联合化疗获批为胃食管结合部以及胃腺癌患者二线治疗。但是食管鳞癌仍缺乏有效治疗。

随着在黑色素瘤和肺癌等多个领域取得突破性进展，临床开启了对免疫治疗用于晚期食管癌患者的探索。最早的探索是开始于食管癌的三线治疗。ATTRACTION-1研究首次率先探索了PD-1单抗在晚期食管

鳞癌的疗效。ATTRACTION-1研究[9]是一项开放性、多中心、Ⅱ期研究，对既往接受过氟尿嘧啶类/铂类/紫杉类药物失败后或不可耐受晚期食管癌、腺鳞癌患者给予纳武利尤单抗3 mg/kg Q2W。在2017年Lancet Oncology公布的研究结果表明客观缓解率（ORR）为22%；中位总生存期（OS）达10.8个月。这对于化疗时代三线治疗10%的有效率提高了1倍以上。

在此之后2018年Journal of Clinical Oncology公布了KEYNOTE-028研究的食管癌队列结果[10]。KEYNOTE-028是一项在20种PD-L1阳性晚期实体瘤患者进行的多队列Ⅰb期研究。在食管癌队列中纳入PD-L1阳性的患者共23例，在三线接受帕博利珠单抗10mg/kg IV Q2W的治疗后总体患者的ORR达30%，中位OS达7个月。

随后进行的KEYNOTE-180研究则进一步评价了帕博利珠单抗三线治疗晚期食管癌/胃食管结合部癌的疗效和安全性。KEYNOTE-180[11]是多中心的Ⅱ期试验，对于食管腺癌或鳞癌或晚期/转移性Siewert 1型食管胃结合部腺癌，ECOG 评分0~1的患者给予单药帕博利珠单抗治疗。最后的结果表明中位OS 5.8个月，鳞癌和CPS≥10的患者中位OS更长。而且近1/3患者实现疾病控制，且40%的患者肿瘤缩小。

鉴于KEYNOTE-180研究中帕博利珠单抗在三线治疗的良好抗肿瘤效应，之后开展了KEYNOTE-181研究[12]，这是探索帕博利珠单抗用于

晚期食管癌二线治疗的Ⅲ期临床研究，2019年美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO-GI）公布了摘要结果，2020年见刊于Journal of Clinical Oncology[13][13]。该研究对一线治疗失败的食管鳞癌或腺癌患者随机分组给予帕博利珠单抗200 mg Q3W或化疗（伊立替康或紫杉醇），研究的主要终点为PD-L1 CPS≥10患者、鳞癌人群和意向性治疗（ITT）人群的OS，次要研究终点为ORR。该研究纳入亚洲人群约40%，鳞癌患者约60%。在PD-L1 CPS≥10的患者中，帕博利珠单抗组的中位OS为9.3个月，而化疗组的中位OS为6.7个月，帕博利珠单抗显著延长了2.6个月的OS。帕博利珠单抗组1年OS率为42%，化疗组为20%，帕博利珠单抗组1年OS率达到化疗组的2倍，且显著降低31%的死亡风险；但是帕博利珠单抗和化疗的无进展生存期（PFS）无显著差异。在鳞癌患者和ITT人群中，帕博利珠单抗组与化疗组的OS差异未达统计学显著性，但帕博利珠单抗组有OS获益的趋势：鳞癌患者中，帕博利珠单抗组中位OS为8.2个月，化疗组为7.1个月[HR=0.78，P=0.0095（统计学假设的P值为≤0.0077）]；ITT人群中，帕博利珠单抗组与化疗组的中位OS无差异（7.1个月vs 7.1个月，HR=0.89，P=0.0560），但18个月的OS率分别为18%和10%，有临床获益的趋势。亚组分析发现亚裔患者更能从帕博利珠单抗治疗中获益。根据KEYNOTE-181的结果，2019 NCCN指南将帕博利珠单抗推荐为PD-L1 CPS≥10的晚期食管癌患者二线治疗方案。2019年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会KEYNOTE-181数据更新：CPS≥10食管鳞癌的患者应用帕博利珠单

抗的疗效显著优于CPS≥10腺癌的患者，中位OS延长3.5个月。之后FDA很快批准了帕博利珠单抗CPS≥10的食管鳞癌的适应证。2019年中国临床肿瘤学会（CSCO）大会上KEYNOTE-181亚洲队列（包含中国患者队列）结果首次公布，进一步证实了帕博利珠单抗在亚洲食管癌患者中的疗效和安全性。2019年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上报道了中国人群数据，帕博利珠单抗使CPS≥10的中国食管癌患者的中位OS较化疗组延长了6.7个月，鳞癌患者中位OS较化疗组延长2.8个月。在CPS≥10、鳞癌和ITT人群中，帕博利珠单抗组有效率高达化疗组的3~5倍，疗效持久。所以在2020年《CSCO食管癌诊疗指南》里帕博利珠单抗作为二线治疗的Ⅰ级推荐。

继ATTRACTION-1之后，纳武利尤单抗vs 化疗二线治疗晚期食管鳞癌的ATTRACTION-3研究[14]也在2019年ASCO-GI公布了结果，纳武利尤单抗组较化疗组具有更优的OS，死亡风险降低23%，中位OS改善2.5个月，而且与PD-L1表达无关。但是纳武利尤单抗组和化疗组的PFS无显著差异，ORR相当，但缓解持续时间更长。考虑ATTRACTION-3研究中的人群不包括中国人群，所以2020版《CSCO 食管癌诊疗指南》把纳武利尤单抗作为食管癌二线治疗的Ⅱ级推荐。

我国PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗和信迪利单抗同样也推动了国产PD-1在食管癌二线治疗的进程。ESCORT研究评估了卡瑞利珠单抗与研究者选择化疗相比治疗一线化疗失败的晚期或转移性食管鳞癌患者的有效性和安全性。该研究是目前首个以一线标准化疗失败的中国