强直性脊柱炎遗传病因机制研究进展

强直性脊柱炎遗传病因机制研究进展[摘要] 强直性脊柱炎是一种遗传因素为主导的多基因疾病，

除hla-b27外，尚有hla-b60（hla-b*40∶01）等mhc基因和erap1、il23r、ltbr、tnfrsf1a、tbkbp1、kif21b、runx3、染色体2p15、21q22内基因沙漠和il-1基因簇等非mhc基因及il1r2、 antxr2、tnfr1、kir、ankh、cyp2d 6*4、5q14.3 和ano6等其他基因参与。该部分新易感基因和标记位点的发现，丰富了我们对as发病机制的基因水平认识，并且完善了as的发病假说。

[关键词] 强直性脊柱炎；遗传机制；mhc基因；非mhc基因；其他基因

[中图分类号] r993.2 [文献标识码] a [文章编号] 2095-0616（2013）04-35-03

强直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，as）是一种以炎性腰背痛为特征并不断进展的慢性疾病，常伴有外周关节炎，肌腱炎和虹膜炎等，严重者可致脊柱畸形和甚至强直。在as发病机制中，遗传因素具有重要作用。有关双生子的研究估计总的遗传贡献度在强直性脊柱炎发病机制中可能超过90%，现已证明主要组织相容性复合物（mhc）单倍型hla-b*27与强直性脊柱炎的易感性强相关。hla-b27阳性的健康人群中，只有1%～5%最终发展为as，hla-b27可能只占总遗传贡献度的20%～30%左右[1]，表明除hla-b27外，尚有其他基因参与。

1 mhc有关基因

1.1 hla-b27

与as发病相关的基因主要位于mhc内。尽管已进行了近半个世纪的广泛研究，hla-b27参与as的发病机制，至今不清。目前发现hla-b27至少已有69个亚型[1]，多由hla-b*27∶05演变而来，且与地域分布有关，大体上反映了人类迁徙过程。西欧白种人主要亚型为hla-b*27∶05（约90%）和hla-b*27∶02（约10%）。东亚主要为hla-b*27：04和hla-b*27∶05，尤其是as患者，但亚洲南部发现有hla-b*27∶07as患者。hla-b*27：06（见于东南亚）和*27∶09（主要在撒丁岛）两亚型似乎与as不相关，其原因至今仍不清楚。其他亚型较为少见，大多只见于单个人或家庭，如hla-b*27∶01和*27∶14等。撒哈拉非裔as患者hla-b27阳性率低，可能与“保护型”亚型b*27∶03的分布有关。最近西非的研究表明hla- b*14∶03与as易感性相关，该相关也见于未分化脊柱关节病和艾滋病毒感染后反应性关节炎。

近来wellcome trust case-control consortium[2]和australo- anglo-american spondyloarthritis consortium （wtccc2-tasc），在3 023例as和9 401例正常对照研究中发现了2个与as强相关的hla-b单核苷酸多态性（snp）位点。一个是snprs4349859，hla-b27的标记性snp，对hla-b27基因分型的敏感性98%，特异性99%。另一个snprs13202464，也表现出较高的敏

感性（98.7%），特异性（98%）。如果在mhc snps中剔除rs4349859，不再显现与as有意义的其他残余相关，该现象表明是mhc内可能不存在其他对as易感性有重大影响的多态性基因。这些结果同时也表明，hla-b27本身可能与as发病相关，而不是附近的连锁基因。

1.2 hla-b60（hla-b*40∶01）

1989年在五个独立的研究中发现，与hla-b27阴性as患者相比，hla-b60（hla-b*40∶01）能够增加hla-b27阳性患者约3倍的发病风险。该关联随后在英国，台湾[7]和美国等人群中进一步被证实，但在墨西哥混血人群中，未发现该关联。其他mhc等位基因也有研究被发现与as易感性有关，但多因与hla-b27连锁，最终未能证实该关联的独立存在。

2 非mhc有关基因

过去几年基于snp基因分型芯片的低成本化、高精度化和研究设计、分析方法的成熟化和商业化，使常见疾病的遗传学研究得到革命性发展。在2007年wellcome trust case-control consortium （wtccc）全基因组联研究（gwas）中[8]，首次在关于as大规模snp研究中证实il23r和erap1与as相关。紧临其后，

australo-anglo-american spondyloarthritis consortium（tasc）进行了一个含有2 053例as和5 140例对照者的有关as的gwas

研究发现，染色体2p15、21q22区域及antxr2、il1r2基因与as

相关联[2]。后续研究中又分别发现，card9和tradd也与as相关

[3-4]。

一个有关crohn’s与as的遗传学重叠研究发现，kif21b，il12b，stat3附近的snps强相关，cdkal1，lrrk2/muc19和13q14染色体上基因间区域具有不确定的相关。最近，wtccc2-tasc研究发现，runx3，tnfr1，ptger4和tbkbp1与as相关，验证了以前部分结果。

2.1 erap1

调节肿瘤坏死因子受体氨基肽酶（erap1/arts-1）是第一个明确的与as最强相关的非mhc基因，估计其人群归因危险度为26%。wtccc2-tasc研究表明与欧洲白人相关的主要变异位点是rs30187（lys528arg），包含rs10050860（asp575asn）和rs17482078（arg725gln）的单倍型则是独立的疾病保护性因素。

最初认为erap1主要作用是从细胞壁切割细胞因子受体，现已证明该作用不是其主要的生理作用。wtccc2-tasc研究小组通过比较erap1敲除小鼠与野生型小鼠脾细胞培养上清液中tnf受体和

il-6受体水平，发现无论经erap1刺激与否，二者水平并无明显变化。因此，已知erap1的分子尺作用（在hlaⅰ类分子递呈前将肽链长度修剪少至九个氨基酸），可能是erap1与as发病机制相关的主要作用。有明确的研究发现，由于hlaⅰ类分子不能有效递呈寄生虫抗原给cd8+t细胞，erap1敲除小鼠更容易感染弓形虫，表明erap1在hlaⅰ类分子介导的免疫反应中具有重要作用。如果能证明erap1与as易感性相关的话，那么该相关应该主要是由于多肽