新药研发讲稿毒理部分
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3、最大给药量法：对于某些低毒的受试物可采用该方法。在合理的最大给药 浓度及给药容量的前提下，以允许的最大剂量单次给药或24小时内多次给药( 剂量一般不超过5g/kg体重)，观察动物出现的反应。一般使用10-20只动物 ，连续观察14天。最大给药量法关注的不仅仅是最大给药量的数值，其另一 个关注点是在最大给药量下，受试动物的反应情况，可以是无明显毒性反应， 也可以是出现某些毒性反应（具体是什么应详细阐明），甚至可以是出现少数 动物死亡。
新药研发讲稿毒理部分
认识新药发现、开发的风险 淘汰过程的残酷性
目前新药淘汰的分类 • 疗效 （10-20%） • 毒性 （30-40%） ? 关心 • 代谢动力学 （30-40%） • 商业因素 （<10%）
国外历史上著名的药物不良反应事件
（1）含汞化学药物的危害：在1939－1948年间，仅 英格兰和威尔士地区就有585名儿童死亡。
（2）非那西丁引起严重的肾脏损害：1953年以后欧 洲许多国家，忽然发现肾脏病人大量增加。有证据表明 ，有的病人即使停用非那西丁长达8年以后，还可因肾功 能衰竭而死亡。
（3）氨基比林引起严重的白细胞减少症:1934年仅美 国就有1981人死于本病。
（4）二硝基酚、三苯乙醇引起白内障：在美国有几十 万人曾服用此药，引起白内障的约有1000人。
2. 静脉输注人免疫球蛋白引起丙肝抗体阳性率增加 广东佰易药业非法购入受污染血浆导致静注人免疫球蛋白携带了丙肝抗体所致。
3. 甲磺酸培高利特撤市 美国FDA发表公告,因为多巴胺2受体激动剂——甲磺酸培高利特(pergolide mesylate)导致心脏 瓣膜病(VHD),批准其自动撤出美国市场。
4. 马来酸替加色罗撤市 3月30日,FDA发表公告,治疗肠易激综合征(IBS)的药物马来酸替加色罗(tegaserod maleate)因 可诱发致命性严重心血管不良反应(包括心肌梗死、不稳定性心绞痛和脑卒中),批准其自动停产并暂停 销售。
以上答案构成了支持起始和后续临床研究的毒理学基础
1：药理研究
主要药效学研究 一般药理学研究 动物药代动力学研究
2：毒理研究
致突
致癌
生殖
急性 长期
皮肤用
粘膜用
药物依
变试 验
试验
毒性 试验
毒Fra Baidu bibliotek 毒性
药毒性 试验
药毒性 试验
赖性 试验
试验 试验
毒理研究
一：急性毒性实验 二：慢性毒性实验 三：其他毒性实验
（三）试验分组 应设空白（和／或阴性）对照组。
（四）给药途径 给药途径应至少包括临床拟用途径和一种能使原形药物较完全进入循环 的途径（如静脉注射）。如果临床拟用途径为静脉给药，则仅此一种途 径即可。 。
急性毒性试验基本内容：
（五）给药容量：灌胃给药，大鼠给药容积每次一般不超 过20ml/kg，小鼠每次一般不超过40ml/kg。
3、药理毒理研究资料
19、药理毒理研究资料综述。 20、主要药效学试验资料及文献资料。 21、一般药理研究的试验资料及文献资料。 22、急性毒性试验资料及文献资料。 23、长期毒性试验资料及文献资料。 24、过敏性、溶血性和局部刺激性、依赖性等主要与局部、全身给药相关的特殊安 全性试验资料和文献资料。 25、致突变试验资料及文献资料。 26、生殖毒性试验资料及文献资料。 27、致癌试验资料及文献资料。 28、动物药代动力学试验资料及文献资料。
2007年，国家药品不良反应中心收到药品不良反应报告达到547000例，比 2006年增长48.1%，报告的质量也在逐年明显提高。
2008年上半年（截至6月30日），共收到药品不良反应/事件报告表165028 例，其中新的、严重的不良反应报告11179例，占总体报告数量的13.5% 。
我国每年5000多万住院人次中与药物不良反应有关的可达250多 万人，其中死于药物不良反应的有近20万人。
2、最大耐受量试验：最大耐受量（Maximal tolerance dose, MTD）是指 动物能够耐受的而不引起动物死亡的最高剂量。超过该剂量，就会出现受试动 物死亡情况。因此，理论上讲，MTD对于一个药物来说是一个相对固定的值 ，该数值本身对于阐明某个药物的急性毒性情况就是一个重要的参考信息。
2008年7月8日上午， 国家食品药品监督管理局行例行新闻发布会，新闻 发言人颜江瑛和国家药品不良反应监测中心副主任武志昂介绍近期药品不 良反应监测情况。 颜江瑛指出，我国的药品不良反应报告更加及时。
1998年，国家药品不良反应监测中心收到的药品不良反应报告只有500例，
2006年，国家不良反应监测中心收到的药品不良反应报告已经达到369000例 ，
1 试验管理 急性毒性试验必须执行“药物非临床研究质量 管理规范（GLP）”。
2 试验设计 试验设计应符合随机、对照、重复的基本原则。
急性毒性试验基本内容：
（一）受试物 充分代表临床试验受试物和上市药品。
（二）实验动物 急性毒性试验应采用至少两种哺乳动物。一般应选用一种啮齿类动物加 一种非啮齿类动物进行急性毒性试验。
（六）观察期限：一般为7～14天。 应详细观察给药后4 小时内动物的反应情况，然后每天上、下午各观察一次。
（七）观察指标：包括动物体重变化、饮食、外观、行为 、分泌物、排泄物等。当发现器官出现体积、颜色、质地 等改变时，则对改变的器官进行组织病理学检查。
急性毒性试验研究方法
1、半数致死量法 ：致死量的测定主要包括最小致死量（ LD5 ）、半数致死 量（ Lethal Dose 50 ,LD50）和最大致死量（LD95）。由于LD50的测定较简 单，故致死量的测定一般采用LD50。
急性毒性试验研究方法
案例： 某一申报临床研究的中药复方口服制剂，其研究单位在进行急毒试验时，先
进行半数致死量（LD50）测定预试验，发现在最大给药浓度和最大给药体积 下（胶囊内容物给药），未见动物出现死亡。研究单位便转而进行了最大耐受 量（MTD）测定试验，采用在一天内间隔6小时两次灌胃给予受试物（胶囊内 容物）最大给药浓度和最大给药体积，折合成生药给药量为40.19g/kg，给药 后连续观察14天，记录给药后动物出现的反应情况。其试验结论如下：“小 鼠急性毒性测定结果表明，×××胶囊口服毒性很小，未能测出LD50，在进行 小鼠最大耐受量试验时，也无明显中毒症状及死亡发生，故限于给药浓度和给 药体积，测得×××胶囊小鼠口服的最大耐受量为40.19g（生药）/kg，相当 于人临床拟用量（0.15g/kg）的267.93倍。”
5、药品说明书样稿、起草说明及最新参考文献。
6、包装、标签设计样稿。
2、药学研究资料
7、药学研究资料综述。8、药材来源及鉴定依据。
9、药材生态环境、生长特征、形态描述、栽培或培植（培育）技术、产地加工和炮制方法等。
10、药材标准草案及起草说明，并提供药品标准物质及有关资料。
11、提供植、矿物标本，植物标本应当包括花、果实、种子等。
（7）氯碘羟喹与亚急性脊髓视神经病：服用氯碘羟喹而引起的亚急性脊 髓视神经病（SMON病）。造成的残疾人达1万多人，有几百人死亡。
（8）孕激素与妇婴外生殖器男性化畸形：在美国有约600名女婴出现了 这种畸形。多种动物实验也证明它能引起动物的雌性幼仔发生外生殖器雄性 化现象。
（9）己烯雌酚与少女阴道癌
9. 哺乳妇女服用可待因可能导致婴儿发生严重不良反应 美国FDA宣布,哺乳妇女服用可待因可能导致婴儿发生严重不良反应,要求生产含有
可待因成分的制药企业对说明书进行修改,阐明个体可待因代谢水平差异的影响以及对 母乳喂养可能导致潜在的严重不良反应。
康泰克PPA事件 龙胆泻肝丸导致肾损害 美国默沙东公司 “万络” 事件 鱼腥草注射液夺命事件 齐二假药事件 欣弗药品不良事件 刺五加事件
4、临床试验资料
29、临床试验资料综述。 31、临床研究者手册。 33、临床试验报告。
30、临床试验计划与方案。 32、知情同意书样稿、伦理委员会批准件。
药理毒理研究回答的几个问题
1：新药是否有效？
2：为何有效？ 3：与现有同类药物相比有何优劣与异同？
有何上市价值? 4：有何毒性？
根据临床医生的需要，毒理学研究需要回答以下问题
（10）沙利度胺与海豹肢畸形：沙利度胺于1956年首先在西德上市。的 西德就有6000到8000例，日本约1000例。另外，多发性神经炎约1300例 。
2007年药物不良反应事件
1. 头孢曲松钠的安全使用问题 头孢曲松钠(ceftriaxone sodium)与含钙溶液同时使用可产生不良事件,甚至可导致新生儿或婴儿 死亡。
国外历史上著名的药物不良反应事件
（5）磺胺酏剂引起严重的肾脏损害：1937年秋天，美国田纳西州的马 森吉尔药厂，生产出一种磺胺酏剂，用于治疗感染性疾病。肾功能衰竭的病 大量增加。358名病人，死亡107人。
（6）二磺二乙基锡引起中毒性脑炎：1954年，法国巴黎附近一个小镇 的药剂师制售一种含二碘二乙基锡的制剂，用于治疗感染性疾病，引起270 人中毒，出现头痛、呕吐、痉挛、虚脱、视力丧失等中毒性脑炎的症状，死 亡110人。
毒性 （30-40%）
怎样规避药物不良反应风险?
药物毒理学研究不应仅限于临床前研究、临床研究两个 阶段，还应贯穿于早期的新药发现、临床前研究、临床 研究、上市后监督再评价四个阶段，形成全程式新药安 全性研究评价的新模式。
1、综述资料
1、药品名称。
2、证明性文件。
3、立题目的与依据。
4、对主要研究结果的总结及评价。
2007年药物不良反应事件
7. 注射用甲氨蝶呤、阿糖胞苷中混入硫酸长春新碱 6月至7月间,国家不良反应监测中心陆续收到报告,称使用华联制药厂生产的鞘内注 射用甲氨蝶呤和阿糖胞苷后,不少白血病患者出现下肢疼痛、乏力、行走困难等感觉和 运动功能障碍。
8. 感冒药禁用于2岁或以下儿童 8月15日,美国FDA于发出警告,劝导父母不要将抗感冒与止咳的非处方药用于2岁 或以下婴幼儿, FDA在追溯档案记录时,发现在1969年至2006年9月间,共有54例小儿 因服用含有减鼻充血剂盐酸伪麻黄碱、盐酸去氧肾上腺素或盐酸麻黄碱的抗感冒药而 死亡。另有69例因服用含有抗组胺药盐酸苯海拉明、马来酸溴苯那敏或马来酸氯苯那 敏的抗感冒药而死亡,其中大多数为2岁或以下婴幼儿。 FDA于10月18日至19日召开了儿科科学顾问委员会。专家们一致同意,禁止将抗 感冒与止咳用非处方药用于2岁或以下婴幼儿,并建议6岁或以下的小儿也勿使用,6岁至 11岁儿童慎用。专家们认为,对小儿,尤其2岁或以下婴幼儿感冒,不应使用这些药物,切 忌重复给药或任意增加给药次数。
12、生产工艺的研究资料及文献资料，辅料来源及质量标准。
13、确证化学结构或组分的试验资料及文献资料。
14、质量研究工作的试验资料及文献资料。
15、药品标准草案及起草说明，并提供药品标准物质及有关资料。
16、样品检验报告书。
17、药物稳定性研究的试验资料及文献资料。
18、直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准。
多大剂量/暴露量在动物上产生毒性作用？ 多大剂量/暴露量在动物上未产生毒性作用？ 所用的动物相关模型是否能预示人体毒性？ 毒性反应的表现和持续时间？ 单次和多次给药的作用是否不同？ 毒性反应是否可逆？ 毒性靶器官或靶系统？ 所表现出的毒性是否是该类化合物可预期的？
是否产生毒性代谢物？ 是否对毒性产生适应性调节？
5. 含钆造影剂的安全问题 美国FDA于5月23日发出通知,要求生产用于磁共振检查(MRI)的含钆造影剂(GBCA),如钆双胺、 钆喷酸葡胺、钆贝葡胺等的企业修改说明书,增加警示语和黑框警告。禁止将该药用于严重肾功能不 全患者
6. 罗格列酮的安全性受质疑 5月21日,《新英格兰医学杂志》发表了美国Cleveland Clinic的Nissen等完成的荟萃分析,共纳入 42项随机安慰剂对照研究,包括15560例口服罗格列酮的糖尿病患者,以及12283例服用安慰剂或其他 口服降糖药的对照组患者。结果显示,与对照组患者相比,用药组心梗和心源性死亡的危险增加。
急性毒性试验
一：定义 二：基本原则 三：基本内容
动物急性毒性试验
（Acute toxicity test，Single dose toxicity test）：
定义：研究动物一次或24小时内多次 给予受试物后，一定时间内所产生的毒 性反应。
目的：为新药的研发提供安全性方面 的参考信息。
急性毒性试验基本原则
新药研发讲稿毒理部分
认识新药发现、开发的风险 淘汰过程的残酷性
目前新药淘汰的分类 • 疗效 （10-20%） • 毒性 （30-40%） ? 关心 • 代谢动力学 （30-40%） • 商业因素 （<10%）
国外历史上著名的药物不良反应事件
（1）含汞化学药物的危害：在1939－1948年间，仅 英格兰和威尔士地区就有585名儿童死亡。
（2）非那西丁引起严重的肾脏损害：1953年以后欧 洲许多国家，忽然发现肾脏病人大量增加。有证据表明 ，有的病人即使停用非那西丁长达8年以后，还可因肾功 能衰竭而死亡。
（3）氨基比林引起严重的白细胞减少症:1934年仅美 国就有1981人死于本病。
（4）二硝基酚、三苯乙醇引起白内障：在美国有几十 万人曾服用此药，引起白内障的约有1000人。
2. 静脉输注人免疫球蛋白引起丙肝抗体阳性率增加 广东佰易药业非法购入受污染血浆导致静注人免疫球蛋白携带了丙肝抗体所致。
3. 甲磺酸培高利特撤市 美国FDA发表公告,因为多巴胺2受体激动剂——甲磺酸培高利特(pergolide mesylate)导致心脏 瓣膜病(VHD),批准其自动撤出美国市场。
4. 马来酸替加色罗撤市 3月30日,FDA发表公告,治疗肠易激综合征(IBS)的药物马来酸替加色罗(tegaserod maleate)因 可诱发致命性严重心血管不良反应(包括心肌梗死、不稳定性心绞痛和脑卒中),批准其自动停产并暂停 销售。
以上答案构成了支持起始和后续临床研究的毒理学基础
1：药理研究
主要药效学研究 一般药理学研究 动物药代动力学研究
2：毒理研究
致突
致癌
生殖
急性 长期
皮肤用
粘膜用
药物依
变试 验
试验
毒性 试验
毒Fra Baidu bibliotek 毒性
药毒性 试验
药毒性 试验
赖性 试验
试验 试验
毒理研究
一：急性毒性实验 二：慢性毒性实验 三：其他毒性实验
（三）试验分组 应设空白（和／或阴性）对照组。
（四）给药途径 给药途径应至少包括临床拟用途径和一种能使原形药物较完全进入循环 的途径（如静脉注射）。如果临床拟用途径为静脉给药，则仅此一种途 径即可。 。
急性毒性试验基本内容：
（五）给药容量：灌胃给药，大鼠给药容积每次一般不超 过20ml/kg，小鼠每次一般不超过40ml/kg。
3、药理毒理研究资料
19、药理毒理研究资料综述。 20、主要药效学试验资料及文献资料。 21、一般药理研究的试验资料及文献资料。 22、急性毒性试验资料及文献资料。 23、长期毒性试验资料及文献资料。 24、过敏性、溶血性和局部刺激性、依赖性等主要与局部、全身给药相关的特殊安 全性试验资料和文献资料。 25、致突变试验资料及文献资料。 26、生殖毒性试验资料及文献资料。 27、致癌试验资料及文献资料。 28、动物药代动力学试验资料及文献资料。
2007年，国家药品不良反应中心收到药品不良反应报告达到547000例，比 2006年增长48.1%，报告的质量也在逐年明显提高。
2008年上半年（截至6月30日），共收到药品不良反应/事件报告表165028 例，其中新的、严重的不良反应报告11179例，占总体报告数量的13.5% 。
我国每年5000多万住院人次中与药物不良反应有关的可达250多 万人，其中死于药物不良反应的有近20万人。
2、最大耐受量试验：最大耐受量（Maximal tolerance dose, MTD）是指 动物能够耐受的而不引起动物死亡的最高剂量。超过该剂量，就会出现受试动 物死亡情况。因此，理论上讲，MTD对于一个药物来说是一个相对固定的值 ，该数值本身对于阐明某个药物的急性毒性情况就是一个重要的参考信息。
2008年7月8日上午， 国家食品药品监督管理局行例行新闻发布会，新闻 发言人颜江瑛和国家药品不良反应监测中心副主任武志昂介绍近期药品不 良反应监测情况。 颜江瑛指出，我国的药品不良反应报告更加及时。
1998年，国家药品不良反应监测中心收到的药品不良反应报告只有500例，
2006年，国家不良反应监测中心收到的药品不良反应报告已经达到369000例 ，
1 试验管理 急性毒性试验必须执行“药物非临床研究质量 管理规范（GLP）”。
2 试验设计 试验设计应符合随机、对照、重复的基本原则。
急性毒性试验基本内容：
（一）受试物 充分代表临床试验受试物和上市药品。
（二）实验动物 急性毒性试验应采用至少两种哺乳动物。一般应选用一种啮齿类动物加 一种非啮齿类动物进行急性毒性试验。
（六）观察期限：一般为7～14天。 应详细观察给药后4 小时内动物的反应情况，然后每天上、下午各观察一次。
（七）观察指标：包括动物体重变化、饮食、外观、行为 、分泌物、排泄物等。当发现器官出现体积、颜色、质地 等改变时，则对改变的器官进行组织病理学检查。
急性毒性试验研究方法
1、半数致死量法 ：致死量的测定主要包括最小致死量（ LD5 ）、半数致死 量（ Lethal Dose 50 ,LD50）和最大致死量（LD95）。由于LD50的测定较简 单，故致死量的测定一般采用LD50。
急性毒性试验研究方法
案例： 某一申报临床研究的中药复方口服制剂，其研究单位在进行急毒试验时，先
进行半数致死量（LD50）测定预试验，发现在最大给药浓度和最大给药体积 下（胶囊内容物给药），未见动物出现死亡。研究单位便转而进行了最大耐受 量（MTD）测定试验，采用在一天内间隔6小时两次灌胃给予受试物（胶囊内 容物）最大给药浓度和最大给药体积，折合成生药给药量为40.19g/kg，给药 后连续观察14天，记录给药后动物出现的反应情况。其试验结论如下：“小 鼠急性毒性测定结果表明，×××胶囊口服毒性很小，未能测出LD50，在进行 小鼠最大耐受量试验时，也无明显中毒症状及死亡发生，故限于给药浓度和给 药体积，测得×××胶囊小鼠口服的最大耐受量为40.19g（生药）/kg，相当 于人临床拟用量（0.15g/kg）的267.93倍。”
5、药品说明书样稿、起草说明及最新参考文献。
6、包装、标签设计样稿。
2、药学研究资料
7、药学研究资料综述。8、药材来源及鉴定依据。
9、药材生态环境、生长特征、形态描述、栽培或培植（培育）技术、产地加工和炮制方法等。
10、药材标准草案及起草说明，并提供药品标准物质及有关资料。
11、提供植、矿物标本，植物标本应当包括花、果实、种子等。
（7）氯碘羟喹与亚急性脊髓视神经病：服用氯碘羟喹而引起的亚急性脊 髓视神经病（SMON病）。造成的残疾人达1万多人，有几百人死亡。
（8）孕激素与妇婴外生殖器男性化畸形：在美国有约600名女婴出现了 这种畸形。多种动物实验也证明它能引起动物的雌性幼仔发生外生殖器雄性 化现象。
（9）己烯雌酚与少女阴道癌
9. 哺乳妇女服用可待因可能导致婴儿发生严重不良反应 美国FDA宣布,哺乳妇女服用可待因可能导致婴儿发生严重不良反应,要求生产含有
可待因成分的制药企业对说明书进行修改,阐明个体可待因代谢水平差异的影响以及对 母乳喂养可能导致潜在的严重不良反应。
康泰克PPA事件 龙胆泻肝丸导致肾损害 美国默沙东公司 “万络” 事件 鱼腥草注射液夺命事件 齐二假药事件 欣弗药品不良事件 刺五加事件
4、临床试验资料
29、临床试验资料综述。 31、临床研究者手册。 33、临床试验报告。
30、临床试验计划与方案。 32、知情同意书样稿、伦理委员会批准件。
药理毒理研究回答的几个问题
1：新药是否有效？
2：为何有效？ 3：与现有同类药物相比有何优劣与异同？
有何上市价值? 4：有何毒性？
根据临床医生的需要，毒理学研究需要回答以下问题
（10）沙利度胺与海豹肢畸形：沙利度胺于1956年首先在西德上市。的 西德就有6000到8000例，日本约1000例。另外，多发性神经炎约1300例 。
2007年药物不良反应事件
1. 头孢曲松钠的安全使用问题 头孢曲松钠(ceftriaxone sodium)与含钙溶液同时使用可产生不良事件,甚至可导致新生儿或婴儿 死亡。
国外历史上著名的药物不良反应事件
（5）磺胺酏剂引起严重的肾脏损害：1937年秋天，美国田纳西州的马 森吉尔药厂，生产出一种磺胺酏剂，用于治疗感染性疾病。肾功能衰竭的病 大量增加。358名病人，死亡107人。
（6）二磺二乙基锡引起中毒性脑炎：1954年，法国巴黎附近一个小镇 的药剂师制售一种含二碘二乙基锡的制剂，用于治疗感染性疾病，引起270 人中毒，出现头痛、呕吐、痉挛、虚脱、视力丧失等中毒性脑炎的症状，死 亡110人。
毒性 （30-40%）
怎样规避药物不良反应风险?
药物毒理学研究不应仅限于临床前研究、临床研究两个 阶段，还应贯穿于早期的新药发现、临床前研究、临床 研究、上市后监督再评价四个阶段，形成全程式新药安 全性研究评价的新模式。
1、综述资料
1、药品名称。
2、证明性文件。
3、立题目的与依据。
4、对主要研究结果的总结及评价。
2007年药物不良反应事件
7. 注射用甲氨蝶呤、阿糖胞苷中混入硫酸长春新碱 6月至7月间,国家不良反应监测中心陆续收到报告,称使用华联制药厂生产的鞘内注 射用甲氨蝶呤和阿糖胞苷后,不少白血病患者出现下肢疼痛、乏力、行走困难等感觉和 运动功能障碍。
8. 感冒药禁用于2岁或以下儿童 8月15日,美国FDA于发出警告,劝导父母不要将抗感冒与止咳的非处方药用于2岁 或以下婴幼儿, FDA在追溯档案记录时,发现在1969年至2006年9月间,共有54例小儿 因服用含有减鼻充血剂盐酸伪麻黄碱、盐酸去氧肾上腺素或盐酸麻黄碱的抗感冒药而 死亡。另有69例因服用含有抗组胺药盐酸苯海拉明、马来酸溴苯那敏或马来酸氯苯那 敏的抗感冒药而死亡,其中大多数为2岁或以下婴幼儿。 FDA于10月18日至19日召开了儿科科学顾问委员会。专家们一致同意,禁止将抗 感冒与止咳用非处方药用于2岁或以下婴幼儿,并建议6岁或以下的小儿也勿使用,6岁至 11岁儿童慎用。专家们认为,对小儿,尤其2岁或以下婴幼儿感冒,不应使用这些药物,切 忌重复给药或任意增加给药次数。
12、生产工艺的研究资料及文献资料，辅料来源及质量标准。
13、确证化学结构或组分的试验资料及文献资料。
14、质量研究工作的试验资料及文献资料。
15、药品标准草案及起草说明，并提供药品标准物质及有关资料。
16、样品检验报告书。
17、药物稳定性研究的试验资料及文献资料。
18、直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准。
多大剂量/暴露量在动物上产生毒性作用？ 多大剂量/暴露量在动物上未产生毒性作用？ 所用的动物相关模型是否能预示人体毒性？ 毒性反应的表现和持续时间？ 单次和多次给药的作用是否不同？ 毒性反应是否可逆？ 毒性靶器官或靶系统？ 所表现出的毒性是否是该类化合物可预期的？
是否产生毒性代谢物？ 是否对毒性产生适应性调节？
5. 含钆造影剂的安全问题 美国FDA于5月23日发出通知,要求生产用于磁共振检查(MRI)的含钆造影剂(GBCA),如钆双胺、 钆喷酸葡胺、钆贝葡胺等的企业修改说明书,增加警示语和黑框警告。禁止将该药用于严重肾功能不 全患者
6. 罗格列酮的安全性受质疑 5月21日,《新英格兰医学杂志》发表了美国Cleveland Clinic的Nissen等完成的荟萃分析,共纳入 42项随机安慰剂对照研究,包括15560例口服罗格列酮的糖尿病患者,以及12283例服用安慰剂或其他 口服降糖药的对照组患者。结果显示,与对照组患者相比,用药组心梗和心源性死亡的危险增加。
急性毒性试验
一：定义 二：基本原则 三：基本内容
动物急性毒性试验
（Acute toxicity test，Single dose toxicity test）：
定义：研究动物一次或24小时内多次 给予受试物后，一定时间内所产生的毒 性反应。
目的：为新药的研发提供安全性方面 的参考信息。
急性毒性试验基本原则