新药毒理学安全性评价ppt课件
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药物毒理学生物药物安全性评价_PPT幻灯片
6.局部刺激实验：临床上局部使用的药品及血液制品均应 实施该实验。
生物技术药物的临床前安全性评 价
7.致癌性实验：大部分不适宜用啮齿类动物，鼓励使用 转基因动物模型。 有效成分与人无关 在前期研究中有肿瘤细胞增殖样作用 在前期研究中发现毒性作用方式特殊或在体 内长期蓄积 临床上长期用于无生命威胁疾病的药品 该药品中含未知杂质
超过60%的生物技术研究成果集中在医药领域， 并使生物技术药物成为制药产业中发展最快、 技术含量最高的领域。
2006年的全球生物制药销售已超过600亿美元， 其中22个产品年销售额超过10亿美元。
生物技术药物的发展现状
同一产品，欧盟与美国批准时间比较
发展初期，晚5~6年 90年代后期，晚约一年
生物技术药物的临床前安全性评
价4.生殖毒性实验：临床上孕妇、妊娠及授乳期可能使用
的药品原则上应实施该实验。
不 与人型自然状态下相同的的单一多肽或蛋白质
一 定
临床上使用生理剂量的激素类产品
5.致突变实验：已证明与人型在自然状态下相同的单一多 肽或蛋白质及疫苗不一定要求该实验。应优先考虑使 用哺乳类细胞的实验。
生物技术药物的特殊性
4.免疫原性：指药物刺激机体形成特异性抗体或致敏淋 巴细胞的性质。免疫原性是药物本身具有的性质, 其诱 导的抗体反应常可以影响对药物毒性的客观评价。
5.免疫毒性:指受试品引起免疫抑制或增强、过敏反应或 自身免疫反应,可能与药理活性相关(如抗排斥药物) 或 不相关(如部分抗肿瘤药物) 。
8.免疫原性实验：监测抗体及抗体的中和能力。 9.安全药理学实验 10.毒代动力学研究
非临床安全性研究的比较
生物技术药物 药理作用可用于相关动物
筛选 可以用单一种属 有免疫原性 不要求遗传毒性 不要求致癌实验
生物技术药物的临床前安全性评 价
7.致癌性实验：大部分不适宜用啮齿类动物，鼓励使用 转基因动物模型。 有效成分与人无关 在前期研究中有肿瘤细胞增殖样作用 在前期研究中发现毒性作用方式特殊或在体 内长期蓄积 临床上长期用于无生命威胁疾病的药品 该药品中含未知杂质
超过60%的生物技术研究成果集中在医药领域， 并使生物技术药物成为制药产业中发展最快、 技术含量最高的领域。
2006年的全球生物制药销售已超过600亿美元， 其中22个产品年销售额超过10亿美元。
生物技术药物的发展现状
同一产品，欧盟与美国批准时间比较
发展初期，晚5~6年 90年代后期，晚约一年
生物技术药物的临床前安全性评
价4.生殖毒性实验：临床上孕妇、妊娠及授乳期可能使用
的药品原则上应实施该实验。
不 与人型自然状态下相同的的单一多肽或蛋白质
一 定
临床上使用生理剂量的激素类产品
5.致突变实验：已证明与人型在自然状态下相同的单一多 肽或蛋白质及疫苗不一定要求该实验。应优先考虑使 用哺乳类细胞的实验。
生物技术药物的特殊性
4.免疫原性：指药物刺激机体形成特异性抗体或致敏淋 巴细胞的性质。免疫原性是药物本身具有的性质, 其诱 导的抗体反应常可以影响对药物毒性的客观评价。
5.免疫毒性:指受试品引起免疫抑制或增强、过敏反应或 自身免疫反应,可能与药理活性相关(如抗排斥药物) 或 不相关(如部分抗肿瘤药物) 。
8.免疫原性实验：监测抗体及抗体的中和能力。 9.安全药理学实验 10.毒代动力学研究
非临床安全性研究的比较
生物技术药物 药理作用可用于相关动物
筛选 可以用单一种属 有免疫原性 不要求遗传毒性 不要求致癌实验
新药临床前毒理学评价课件
完善临床前药理学研究
建议对新药的疗效和作用机制进 行更深入的研究，为后续的临床 试验提供更充分的科学依据。
THANKS FOR WATCHING
感谢您的观看
生殖器官毒性
生殖功能影响
观察药物对生殖器官的 影响，如睾丸、卵巢等 器官的形态和功能变化。
评估药物对生殖功能的 影响，如性激素水平、 受孕率、生育能力等。
后代发育影响
观察药物对后代发育的 影响，如胎儿死亡率、
生长异常等。
致畸作用
评估药物是否具有致畸 作用，对胎儿的生长发
育产生不良影响。
06 新药致癌性评价
新药临床前毒理学评价课件
contents
目录
• 新药临床前毒理学评价概述 • 实验动物选择与准备 • 新药急性毒性评价 • 新药长期毒性评价 • 新药生殖毒性评价 • 新药致癌性评价 • 新药毒理学安全性评价总结与建议
01 新药临床前毒理学评价概 述
定义与目的
定义
新药临床前毒理学评价是对新药在实 验条件下对其毒性、不良反应和潜在 的危害性进行的评估，旨在预测新药 在人体内的安全性。
实验方法选择
1 2 3
短期致突变性试验
通过检测新药对细胞DNA的损伤，评估其致突变 性和潜在致癌性。常用方法包括Ames试验、微 核试验等。
长期致癌性试验
通过在动物模型中长时间给药，观察新药对肿瘤 发生率的影响。常用动物模型包括大鼠、小鼠、 狗等。
基因突变和染色体畸变试验
通过检测新药对细胞基因突变和染色体畸变的影 响，评估其潜在致癌性。常用方法包括彗星试验、 染色体畸变分析等。
毒性反应观察与评价
毒性反应类型
观察药物引起的毒性反应类型，如全身毒性、 局部毒性、生殖毒性等。
建议对新药的疗效和作用机制进 行更深入的研究，为后续的临床 试验提供更充分的科学依据。
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生殖器官毒性
生殖功能影响
观察药物对生殖器官的 影响，如睾丸、卵巢等 器官的形态和功能变化。
评估药物对生殖功能的 影响，如性激素水平、 受孕率、生育能力等。
后代发育影响
观察药物对后代发育的 影响，如胎儿死亡率、
生长异常等。
致畸作用
评估药物是否具有致畸 作用，对胎儿的生长发
育产生不良影响。
06 新药致癌性评价
新药临床前毒理学评价课件
contents
目录
• 新药临床前毒理学评价概述 • 实验动物选择与准备 • 新药急性毒性评价 • 新药长期毒性评价 • 新药生殖毒性评价 • 新药致癌性评价 • 新药毒理学安全性评价总结与建议
01 新药临床前毒理学评价概 述
定义与目的
定义
新药临床前毒理学评价是对新药在实 验条件下对其毒性、不良反应和潜在 的危害性进行的评估，旨在预测新药 在人体内的安全性。
实验方法选择
1 2 3
短期致突变性试验
通过检测新药对细胞DNA的损伤，评估其致突变 性和潜在致癌性。常用方法包括Ames试验、微 核试验等。
长期致癌性试验
通过在动物模型中长时间给药，观察新药对肿瘤 发生率的影响。常用动物模型包括大鼠、小鼠、 狗等。
基因突变和染色体畸变试验
通过检测新药对细胞基因突变和染色体畸变的影 响，评估其潜在致癌性。常用方法包括彗星试验、 染色体畸变分析等。
毒性反应观察与评价
毒性反应类型
观察药物引起的毒性反应类型，如全身毒性、 局部毒性、生殖毒性等。
药物安全性评价
❖ 结合药效学等资料，预测新药临床试验的安全性。
2、药物非临床安全性评价的内容
药物
毒代动力学 Toxicokinetics
Safety pharmacology
体内的靶部位
general
toxicity
Drug
一般药理 （安全性药理）
Systemic 一般毒性
toxicity
Immunotoxicity
Technical Requirements for Registration of
Pharmaceuticals for Human，人用药品注册国际 协调机构,,)是美、欧、日三方药品注 册国际协调会议的简称 ❖ 目的是在三方通过协调达成药品注册程序、文 件、标准和法规的同一化。
药物毒理学在药物评价中的应用
靶标 确认
LO
发现阶段
非临床阶段
CE
临床阶段 I期 II期 III期
投放市场 Ⅳ期
CS
FHD
PD Submission
从药物发现到投放市场,都要对药物进行毒理研究
LO= 先导化合物优化 CS=候选药物选择 PD=产品决策
CE=候选药物评价 FHD=首次用于人 Submission=申报
1、药物的安全性评价一般分三个阶段
❖非临床前安全性评价（GLP） ❖临床试验安全性评价（GCP） ❖临床应用安全性评价（ADR）
药物非临床安全性评价
❖ 非临床（Non-clinical)安全性评价又称药物临床 前(Pre-clinical)安全性研究
❖ 用实验毒理模型（包括整体动物、离体器官或组 织、细胞或受体等）研究药物毒性的性质、强度 以及其可逆性程度
药物安全性评价
药物的基本要求
2、药物非临床安全性评价的内容
药物
毒代动力学 Toxicokinetics
Safety pharmacology
体内的靶部位
general
toxicity
Drug
一般药理 （安全性药理）
Systemic 一般毒性
toxicity
Immunotoxicity
Technical Requirements for Registration of
Pharmaceuticals for Human，人用药品注册国际 协调机构,,)是美、欧、日三方药品注 册国际协调会议的简称 ❖ 目的是在三方通过协调达成药品注册程序、文 件、标准和法规的同一化。
药物毒理学在药物评价中的应用
靶标 确认
LO
发现阶段
非临床阶段
CE
临床阶段 I期 II期 III期
投放市场 Ⅳ期
CS
FHD
PD Submission
从药物发现到投放市场,都要对药物进行毒理研究
LO= 先导化合物优化 CS=候选药物选择 PD=产品决策
CE=候选药物评价 FHD=首次用于人 Submission=申报
1、药物的安全性评价一般分三个阶段
❖非临床前安全性评价（GLP） ❖临床试验安全性评价（GCP） ❖临床应用安全性评价（ADR）
药物非临床安全性评价
❖ 非临床（Non-clinical)安全性评价又称药物临床 前(Pre-clinical)安全性研究
❖ 用实验毒理模型（包括整体动物、离体器官或组 织、细胞或受体等）研究药物毒性的性质、强度 以及其可逆性程度
药物安全性评价
药物的基本要求
《药物毒理学》PPT课件
药物毒理学与生物学
01
研究药物对生物体的毒性作用及其机制，探讨药物对生物大分
子、细胞和器官的损害。
药物毒理学与化学
02
研究药物分子的结构与毒性之间的关系，为新药设计和安全性
评估提供依据。
药物毒理学与环境科学
03
研究药物对环境的影响，探讨药物在环境中的降解、转化和归
趋。
药物毒理学在药物研发中的应用
01
或染色体异常。
药物毒性评估方法
动物实验
通过动物模型来评估药物的毒 性作用和剂量-反应关系。
体外实验
利用离体组织、细胞或生物分 子进行药物毒性研究。
临床研究
通过观察患者用药后的反应和 安全性数据进行药物毒性评估 。
流行病学研究
通过大规模人群调查和数据分 析来评估药物的危害性。
药物毒性评价指标
半数致死量（LD50）
体外研究方法
细胞毒性试验
遗传毒性试验
通过培养细胞，观察药物对细胞生长、存 活和功能的影响。
检测药物对细胞或细菌DNA的损伤作用， 预测潜在的致癌性。
膜渗透性试验
酶活性抑制试验
研究药物对细胞膜的通透性和作用机制。
检测药物对特定酶活性的抑制作用，了解 药物的代谢和作用机制。
计算毒理学方法
药代动力学模拟
药物不良反应的监测与报告
不良反应报告制度
建立药品不良反应报告制度，要求医疗机构、药品生产企业和药品 经营企业等及时报告药品不良反应事件，以便及时采取应对措施。
监测技术与方法
采用现代信息技术和统计学方法，对药品不良反应进行监测、分析 和评估，为药品监管提供科学依据。
不良反应预警与应对
对可能存在安全隐患的药品进行预警，并采取有效措施及时处理，防 止药品安全事故的发生。
新药临床前毒理学评价课件
➢ 毒性剂量 Toxic Dose ➢ 安全剂量范围 Safety margin ➢ 毒性反应 Toxic reaction: 性质、程度、量
毒关系、产生、达峰、持续时间及反复产生 毒性反应时间、迟发性、蓄积性、耐受性
➢ 寻找毒性反应靶器官 Target Organ ➢ 毒性反应是否可逆 Reversibility ➢ 解毒或解救措施 Antidote
新药临床前毒理学评价
12
其它
➢ 系列化合物的合格率分析(除理化性质为主外) 也参考LD50
➢ 复方药物的相互作用, 也可通过拆方及合用 的LD50来判别相互作用性质
➢ 比较不同途径的LD50，获得一些生物利用度信 息，为剂型开发提供参考
新药临床前毒理学评价
13
基本原则
➢执行GLP ➢整体性 ➢具体问题具体分析 ➢阶段性 ➢随机、对照、重复 ➢方法公认
新药临床前毒理学评价
20
观察指标及时间
➢ 药后4h内详观, 后每天上下午各一,观察≥14d ➢ 记录毒性反应、死亡情况, 中毒症状、发生时
间、持续时间、严重程度、恢复期及动物最短、 最长死亡时间 ➢ 其它指标：一般指标、体重变化等
新药临床前毒理学评价
21
急性毒性研究的一般观察和指征
观察
指 征 可能涉及的器官、组织、系统
求出ALD和MTD，不必达到致死量
新药临床前毒理学评价
19
给药容积
➢不等浓度等容量给药 ➢常规及最大给药容量为:
动物
给药途径
给药量
小 大鼠
ig
0.2-1.0 ml/20g
iv、ip、sc 0.1-0.5 ml/20g
ig
1.0-2.0 ml/100g
药物的安全性评价.ppt
后果
替马沙星
20世纪90 溶血性贫血、
年代
肾功能衰竭
盐酸苯丙胺醇 西立伐他汀钠
2000年以 来
2000年以 来
血压升高、 心律失常、 过敏
横纹肌溶解
影响范围
英国 英美等7个国家 美国、中国等 德国
二、管理法规
1978年 《药政管理条例（试行）》 1979年 《新药管理办法（试行）》 1985年 全国第一届毒理学术会议及成立药物毒理学专业委
2 Clematis armandii (川木通) , Akebia quinata Mu Tong (白木通) ⇒ Aristolochia manshuriensis (關木通)
33 Mu Tong (木通) ⇒ Aristolochia manshuriensis (關木通)
Long Dan Xie Gan Wan (龍膽瀉肝丸)
French Japan UK
China
Hong Kong
1994 1995 1999 1999-2001
2004
7 Stephania tetrandra (漢防己) ⇒ Aristolochia fangchi (廣防己)
10 Akenia quinata (白木通) ⇒ Aristolochia manshuriensis(關木通)
雷公藤、木通、益母草、大黄、草乌、苍 耳子、苦楝皮和天花粉。
由于广防己、关木通和青木香的肾脏毒性， 2005年版药典未收载这3种中药。
Country
Belgium
Aristolochic acid nephropathy
Year
1990-92
No. of Cases
70
Cause
新药临床前毒理学评价ppt课件
肠道感染
万余人失明或下 肢瘫痪
1937-59 美国 黄体酮 先兆流产 男性化, 600多人
5
THE COX-2 HYPOTHESIS (1992)
Arachidonic Acid
CO2H
COX-1
NSAIDs
Selective COX-2
Prostanoids
Inhibitors
COX-2 Prostanoids
新药临床前毒理学评价
Preclinical Toxicological Evaluat的意义 急性毒性试验(acute) 长期毒性试验(chronic) 特殊毒性试验(遗传、生殖、致癌) 其它毒性试验(过敏、刺激 etc.) 药物非临床研究质量管理规范（GLP） SFDA新药审评会 案例学习
Taking Children's Motrin is why I am blind today.
14
…… I would like to ask the FDA to require a warning label about SJS on Children's Motrin and on any other drugs that can cause this horrible disease. … ... Sabrina Brierton Johnson, age 7, ……
671
AE/ADR *In this analysis, “serious CV events” include
death from CV causes, MI, stroke, or heart failure
12 Solomon SD, et al: N Engl J Med 352, 2005
新药毒理学安全性评价共88页
42、只有在人群中间，才能认识自 己。——德国
43、重复别人所说的话，只需要教育； 而要挑战别人所说的话，则需要头脑。—— 玛丽·佩蒂博恩·普尔
44、卓越的人一大优点是：在不利与艰 难的遭遇里百折不饶。——贝多芬
45、自己的饭量自己知道。——苏联
新药毒理学安全性评价
41、俯仰终宇宙，不乐复何如。 42、夏日长抱饥，寒夜无被眠。 43、不戚戚于贫贱，不汲汲于富贵。 44、欲言无予和，挥杯劝孤影。 45、盛年不重来，一日难再晨。及时 当勉励 ，岁月 不待人 。
பைடு நூலகம் 41、学问是异常珍贵的东西，从任何源泉吸 收都不可耻。——阿卜·日·法拉兹
43、重复别人所说的话，只需要教育； 而要挑战别人所说的话，则需要头脑。—— 玛丽·佩蒂博恩·普尔
44、卓越的人一大优点是：在不利与艰 难的遭遇里百折不饶。——贝多芬
45、自己的饭量自己知道。——苏联
新药毒理学安全性评价
41、俯仰终宇宙，不乐复何如。 42、夏日长抱饥，寒夜无被眠。 43、不戚戚于贫贱，不汲汲于富贵。 44、欲言无予和，挥杯劝孤影。 45、盛年不重来，一日难再晨。及时 当勉励 ，岁月 不待人 。
பைடு நூலகம் 41、学问是异常珍贵的东西，从任何源泉吸 收都不可耻。——阿卜·日·法拉兹
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决定进入临床研究的重要依据之一
用于或拟用于改变或探查生理系 统或病理状态下，对使用者有利 的物质或产品。…其目的是为了 开发具有治疗效益（有效性）和 极少副作用（毒性）的新产品。
一、概述
药理毒理与其它研究的关系 2药理毒理、药学、临床之间的关系密切
• 药理毒理与药学
建立在药学研究的基础上 药学影响因素：纯度、理化特性、剂型等 质量控制：工艺、质控和标准等
- 化学药品
化学药品申报 技术要点简介
化学药品： 以主要药效为例，了解基本思路 需要进行药理毒理试验 - 创新药 注册分类1：未在国内外上市销售的药品 （1）通过合成或者半合成的方法制得的原料药 及其制剂； （2）天然物质中提取或者通过发酵提取的新的 有效单体及其制剂； （3）用拆分或者合成等方法制得的已知药物中 的光学异构体及其制剂； （4）由已上市销售的多组份药物制备为较少组 份的药物； （5） 新的复方制剂。
〖 新药评价的核心 〗
安全
↑
有效
↑
质量可控
↑
毒 理 学 （临床安全性）
药 理 学 （临床药理学）
药
学
药理学
一般/安全药理学
有效或高于有效 剂量对主要生理
主要药效学
是否有效 为何有效
药代动力学
吸收 分布
系统的影响
（协同、相加）
转化、排泄
其它药理作用
量效关系
体内变化规律
发现新用途
毒理研究参考
时效关系
一、概述
新药研究的特点 3
复杂性和多学科交叉性 • 动物与人的种属差异 动物研究的可参考性和局限性 对临床疗效和安全的预测性 • 涉及多学科的研究 对药学、药理和临床的了解
一、概述
新药研究的特点 3
根据临床研究进程，可分阶段研究、申报 I-II期临床： 满足I期临床周期的急毒、亚急性、安全药理 遗传毒性（部分生殖毒性） 作用机制 III期临床： 支持III期临床研究周期的长期毒性 继续II期开始的生殖毒性研究 致癌研究（大、小鼠约3年的研究） 作用机制
二、 申报资料的基本要求
化药、生物制品、中药 申报技术要点简介
新颁布的药品注册管理办法 • • • • • • 总结了药品注册管理的经验 借鉴了国际药品注册管理要求 针对了药品注册面临的新问题 结合了我国医药发展的实际情况 考虑了科学性、可操作性、前瞻性 仍需要与时俱进
二、 申报资料的基本要求
二、 申报资料的基本要求 - 涉及的项目：化药
药理毒理研究申报资料项目
16、药理毒理研究资料综述。 17、主要药效学试验资料及文献资料。 18、一般药理研究的试验资料及文献资料。 19、急性毒性试验资料及文献资料。 20、长期毒性试验资料及文献资料。 21、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、 皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身给药相关 的特殊安全性试验研究和文献资料。 22、复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响的试 验资料及文献资料。 23、致突变试验资料及文献资料。 24、生殖毒性试验资料及文献资料。 25、致癌试验资料及文献资料。 26、依赖性试验资料及文献资料。 27、动物药代动力学试验资料及文献资料。
• 药理与毒理
药理通常先于毒理研究 毒理试验设计必须依据药效剂量
一、概述 • 药理毒理与临床
药理毒理与其它研究的关系 2
药理毒理研究必须了解拟临床用药情况 - 为临床研究提供必不可少的依据 - 可依临床需要，随时配合进行研究 评价新药的安全、有效最终在临床
一、概述
新药研究的特点 3
风险大、 周期长、投入大 （药物、动物、人力等）
化学药品： 以主要药效为例，了解基本思路
主要药效试验有特殊说明- 改途径、改盐 • 注册分类2：改变给药途径且尚未在国内 外上市销售的制剂。 • 注册分类4：改变已上市销售盐类药物的 酸根、碱基（或者金属元素），但不改 变其药理作用的原料药及其制剂 。 证明改变后药效比原药品更具有优越性 --比较主要药效学试验
作用机理 毒理研究参考 （组方的必要性）
优选给药方案
临床合理用药 药理毒理研究 （指导与参考）
毒理学
全身用药毒性 局部用药毒性
----------------------------------------------------------
急性毒性
长期毒性
特殊毒性 致癌性 遗传毒性 生殖毒性 局部耐受性、过敏、 依赖性、免疫毒性 光敏和其它试验等
二、 申报资料 的基本要求
二、申报资料的基本要求
• • • • • • •
基本原则 申报药理毒理研究涉及的项目 新药评价的核心 化药、生物制品、中药申报技术要点 药理试验设计要点 毒理试验设计要点 资料的整理
二、 申报资料的基本要求 原则
基本原则
• 围绕新药评价的核心内容 • 尽量提供能基本保证受试 者安全有效或将风险降到最 低的试验资料
目 的
了解毒性反应剂量、时间、强度、症状、靶器官及可逆性等， 为临床方案提供参考、预测出现的毒性反应，制订临床防护 措施、保证受试者用药安全
二、 申报资料的基本要求
•法规的原则性 •指导原则的局限性 •科学技术发展与认 知水平的提高
二、 申报资料的基本要求
明确共性与不同、避免漏项，保证资料的可评价性
• 申报的种类 中药、化学药品、新生物制品、新辅料 • 药物的类别 试验？文献资料？ • 用药特点 静脉、局部给药 • 特殊情况 考虑药物特点,依专业知识和要求增减 - 改盐、改剂型、复方、人群
二、 申报资料的基本要求
注意不同类别的某些技术要点
• 中药、化学药和生物制品的要求差别（试验/文献） • 需根据具体情况要求 - 化药可不进行试验：不改变给药途径的剂型：胶囊片剂；大-小针（除注射剂安全试验） - 给药途径改变，如局部-全身、 肌注-静脉，可能需 进行药代、毒性等试验 - 改变酸根、碱基、特殊剂型的毒性研究依情况定 - 中药局部外用，不含毒性药材，一般可不进行长毒， 但应注意局部刺激、过敏，光敏。如果出现全身毒性、 应考虑长毒
新药毒理学安全 性评价
主要内容
一、概述 二、资料的基本要求 三、问题与对策 四、新药评价的基本思路
一、概述
一、 概 述
• 药理毒理在新药研究 中的地位 • 药理毒理与其它研究 的关系 • 新药研究的特点
一、 概 述
药理毒理在新药研究中的地位 1
为药学研究提供生物学支持 为临床研究提供参考依据
用于或拟用于改变或探查生理系 统或病理状态下，对使用者有利 的物质或产品。…其目的是为了 开发具有治疗效益（有效性）和 极少副作用（毒性）的新产品。
一、概述
药理毒理与其它研究的关系 2药理毒理、药学、临床之间的关系密切
• 药理毒理与药学
建立在药学研究的基础上 药学影响因素：纯度、理化特性、剂型等 质量控制：工艺、质控和标准等
- 化学药品
化学药品申报 技术要点简介
化学药品： 以主要药效为例，了解基本思路 需要进行药理毒理试验 - 创新药 注册分类1：未在国内外上市销售的药品 （1）通过合成或者半合成的方法制得的原料药 及其制剂； （2）天然物质中提取或者通过发酵提取的新的 有效单体及其制剂； （3）用拆分或者合成等方法制得的已知药物中 的光学异构体及其制剂； （4）由已上市销售的多组份药物制备为较少组 份的药物； （5） 新的复方制剂。
〖 新药评价的核心 〗
安全
↑
有效
↑
质量可控
↑
毒 理 学 （临床安全性）
药 理 学 （临床药理学）
药
学
药理学
一般/安全药理学
有效或高于有效 剂量对主要生理
主要药效学
是否有效 为何有效
药代动力学
吸收 分布
系统的影响
（协同、相加）
转化、排泄
其它药理作用
量效关系
体内变化规律
发现新用途
毒理研究参考
时效关系
一、概述
新药研究的特点 3
复杂性和多学科交叉性 • 动物与人的种属差异 动物研究的可参考性和局限性 对临床疗效和安全的预测性 • 涉及多学科的研究 对药学、药理和临床的了解
一、概述
新药研究的特点 3
根据临床研究进程，可分阶段研究、申报 I-II期临床： 满足I期临床周期的急毒、亚急性、安全药理 遗传毒性（部分生殖毒性） 作用机制 III期临床： 支持III期临床研究周期的长期毒性 继续II期开始的生殖毒性研究 致癌研究（大、小鼠约3年的研究） 作用机制
二、 申报资料的基本要求
化药、生物制品、中药 申报技术要点简介
新颁布的药品注册管理办法 • • • • • • 总结了药品注册管理的经验 借鉴了国际药品注册管理要求 针对了药品注册面临的新问题 结合了我国医药发展的实际情况 考虑了科学性、可操作性、前瞻性 仍需要与时俱进
二、 申报资料的基本要求
二、 申报资料的基本要求 - 涉及的项目：化药
药理毒理研究申报资料项目
16、药理毒理研究资料综述。 17、主要药效学试验资料及文献资料。 18、一般药理研究的试验资料及文献资料。 19、急性毒性试验资料及文献资料。 20、长期毒性试验资料及文献资料。 21、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、 皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身给药相关 的特殊安全性试验研究和文献资料。 22、复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响的试 验资料及文献资料。 23、致突变试验资料及文献资料。 24、生殖毒性试验资料及文献资料。 25、致癌试验资料及文献资料。 26、依赖性试验资料及文献资料。 27、动物药代动力学试验资料及文献资料。
• 药理与毒理
药理通常先于毒理研究 毒理试验设计必须依据药效剂量
一、概述 • 药理毒理与临床
药理毒理与其它研究的关系 2
药理毒理研究必须了解拟临床用药情况 - 为临床研究提供必不可少的依据 - 可依临床需要，随时配合进行研究 评价新药的安全、有效最终在临床
一、概述
新药研究的特点 3
风险大、 周期长、投入大 （药物、动物、人力等）
化学药品： 以主要药效为例，了解基本思路
主要药效试验有特殊说明- 改途径、改盐 • 注册分类2：改变给药途径且尚未在国内 外上市销售的制剂。 • 注册分类4：改变已上市销售盐类药物的 酸根、碱基（或者金属元素），但不改 变其药理作用的原料药及其制剂 。 证明改变后药效比原药品更具有优越性 --比较主要药效学试验
作用机理 毒理研究参考 （组方的必要性）
优选给药方案
临床合理用药 药理毒理研究 （指导与参考）
毒理学
全身用药毒性 局部用药毒性
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急性毒性
长期毒性
特殊毒性 致癌性 遗传毒性 生殖毒性 局部耐受性、过敏、 依赖性、免疫毒性 光敏和其它试验等
二、 申报资料 的基本要求
二、申报资料的基本要求
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基本原则 申报药理毒理研究涉及的项目 新药评价的核心 化药、生物制品、中药申报技术要点 药理试验设计要点 毒理试验设计要点 资料的整理
二、 申报资料的基本要求 原则
基本原则
• 围绕新药评价的核心内容 • 尽量提供能基本保证受试 者安全有效或将风险降到最 低的试验资料
目 的
了解毒性反应剂量、时间、强度、症状、靶器官及可逆性等， 为临床方案提供参考、预测出现的毒性反应，制订临床防护 措施、保证受试者用药安全
二、 申报资料的基本要求
•法规的原则性 •指导原则的局限性 •科学技术发展与认 知水平的提高
二、 申报资料的基本要求
明确共性与不同、避免漏项，保证资料的可评价性
• 申报的种类 中药、化学药品、新生物制品、新辅料 • 药物的类别 试验？文献资料？ • 用药特点 静脉、局部给药 • 特殊情况 考虑药物特点,依专业知识和要求增减 - 改盐、改剂型、复方、人群
二、 申报资料的基本要求
注意不同类别的某些技术要点
• 中药、化学药和生物制品的要求差别（试验/文献） • 需根据具体情况要求 - 化药可不进行试验：不改变给药途径的剂型：胶囊片剂；大-小针（除注射剂安全试验） - 给药途径改变，如局部-全身、 肌注-静脉，可能需 进行药代、毒性等试验 - 改变酸根、碱基、特殊剂型的毒性研究依情况定 - 中药局部外用，不含毒性药材，一般可不进行长毒， 但应注意局部刺激、过敏，光敏。如果出现全身毒性、 应考虑长毒
新药毒理学安全 性评价
主要内容
一、概述 二、资料的基本要求 三、问题与对策 四、新药评价的基本思路
一、概述
一、 概 述
• 药理毒理在新药研究 中的地位 • 药理毒理与其它研究 的关系 • 新药研究的特点
一、 概 述
药理毒理在新药研究中的地位 1
为药学研究提供生物学支持 为临床研究提供参考依据