临床综述非酒精性脂肪肝

临床综述:非酒精性脂肪肝
2015-06-26 07:35来源:丁香园作者:Lynne
字体大小
-|+
一、概述
非酒精性脂肪肝(nonalcohol fatty liver disease, NAFLD)就是最常见得肝脏疾病,其流行率约为25%-40%,与肥胖与糖尿病呈同步增长。

如何识别共病与死亡风险增加得患者非常重要,但对于如此庞大得NAFLD 患者群体进行肝活检并不现实。

关于非酒精性肝病得描述最早见于1980 年,根据组织学将其分为两类:1、非酒精性肝病,包括独立得脂肪变性伴随或者不伴随轻度得非特异性炎症。

2、非酒精性脂肪性肝炎,与前者最大得差别在于出现肝细胞损伤甚至纤维化,被认为就是NAFLD 一种进展性得亚型。

近期JAMA 发表得一篇系统综述,综合了目前已有得所有证据,对NAFLD 进行了详细总结。

二、病理生理学
非酒精性脂肪肝炎就是由包括代谢、基因、环境与肠道微生态等多种机制调控得复杂疾病,脂肪变性为必须条件,但为何有些患者出现非酒精性脂肪性肝炎,而另外一些患者却仅仅表现为脂肪变性,这些特殊机制尚未阐明。

内脏脂肪组织产生改变脂肪与糖代谢得多种信号,导致肝脏脂肪沉积,产生促炎症环境,从而引起肝脏与其她组织细胞得损伤。

一系列得损伤过程如氧化应激、未折叠蛋白反应失调、脂毒性与凋亡途径导致肝脏进行性纤维化,有些患者甚至出现肝硬化与肝细胞肝癌。

三、重症患者得评估、诊断与识别
NAFLD 患者中,绝大多数无症状或仅有非特异性症状如乏力,有些会出现右上肢疼痛。

因此NAFLD 得诊断常常在其她不相关症状而进行得影像学检查中偶然发现。

查体通常也无特殊发现,但就是向心性肥胖与肝大多见。

一旦发展为肝硬化,肝掌、蜘蛛痣、男性乳房增大或者水母头状态等体征可能出现;失代偿得患者则更加严重,还会出现其她体征如腹水、黄疸、指甲改变(特里或林赛甲)、脾大或者扑翼样震颤。

由于缺少可靠得诊断试验与筛查方法,缺少对病情进展风险得评估,导致很多病例在进展为肝硬化时才被发现。

因此临床医生需要警惕。

NAFLD 患者中,合并非酒精性肝炎得患者相比单纯性脂肪肝得患者进展为肝硬化得可能性更大。

出现代谢综合征表现得患者(主要为向心性肥胖、高血压、胰岛素抵抗、高甘油三酯与低高密度脂蛋白)与非酒精性脂肪肝炎得发生风险正相关。

两个大型队列研究发现,在大于50 岁合并糖尿病或肥胖得患者中,66% 肝活检提示非酒精性脂肪肝炎伴严重得纤维化。

虽然代谢因素与疾病严重程度相关,但在非酒精性脂肪肝炎患者中疾病进展率仍差异较大,有些几十年进展较慢,有些则在5 年甚至更短得时间内出现严重纤维化或肝硬化。

四、ALT 作为非酒精性脂肪肝炎得标志物
虽然持续ALT 升高可能与疾病进展风险增加有关,但就是病情较重得患者常常肝酶正常。

ALT 异常在诊断非酒精性脂肪肝炎中得敏感性与特异性分别为45% 与85%。

非酒精性脂肪肝炎得患者ALT 升高可能与胰岛素抵抗与肝内脂肪成分增多有关,然而ALT 正常得患者疾病进展得风险与ALT 异常患者类似。

糖尿病且ALT 正常得患者中,NAFLD 与非酒精性脂肪肝病得发病率也很高(76% 与56%)。

基于目前广泛接受得界限值,30%-60% 得患者有经活检证实得非酒精性脂肪肝炎患者ALT 正常。

通常,ALT＞1、5 倍正常上限值作为临床试验得入选标准,因此ALT＞60IU/L 可以帮之识别非酒精性脂肪肝炎得高风险人群。

然而,目前得肝功能正常值似乎太高了,在不同人群中降低肝功能正常值得上限值已经被提出,但就是尚未实施。

1、肝脏脂肪变性得无创性评估
超声就是比较经济得诊断方法,当脂肪变性超过30% 时,超声诊断得敏感性为93%,如果脂肪变小于30% 时,敏感性差。

新得超声诊断技术可以量化肝内脂肪,也许可以克服这一困难。

对于轻度脂肪肝患者,CT 并不能实质性地提高诊断得敏感性,反而增加了医疗成本,且患者要接受射线辐射。

MRI 可以检测出＞5、56% 得脂肪变,准确性达100%,但就是价格较贵,可行性差。

采用可靠得参数计算脂肪肝指数(如BMI、腰围、甘油三酯水平)作为预测分析或许可行。

美国利用国家健康与营养服务部门数据开发得US 脂肪肝指数,将超声作为诊断标准(＞30%)进行了比较,总得敏感度与特异度为62% 与88%,阳性似然比为5、2,阴性似然比为0、43。

用于排除诊断,将＜10 作为阴性则敏感性为86%,特异性为48%,阳性似然比为1、7,阴性似然比为0、28。

2、非酒精性脂肪性肝炎得无创性评估
目前得技术可以充分测量肝脏脂肪变,然而更多临床相关与具有挑战性得就是识别非酒精性脂肪肝炎得患者。

影像学检查最大得不足在于不能区分单纯得肝脏脂肪变性与非酒精性脂肪肝炎。

MRI 技术得进展可能解决这一问题。

虽然在某些临床情况下,ALT 与AST 得升高有一定特异性,但就是敏感性决定了肝酶指标不能够识别非酒精性脂肪肝炎得患者。

在代谢综合征得患者中,如果超声检查提示肝脏脂肪变(不论肝酶得情况),则发生非酒精性脂肪肝炎得风险增加。

几项研究试图用几个单独或联用得临床与实验室参数对非酒精性脂肪肝炎进行无创性诊断。

然而,目前得研究数据都仅限于有限得缺乏同质性得研究中。

在临床与实验室参数中,研究最多得就是细胞因子18,其就是caspase-3 介导得肝细胞凋亡得降解产物。

细胞因子18 与其她标志物联用可进一步提高诊断价值,但就是需要在更大得队列中证实。

一项多中心队列研究发现,细胞因子18 得诊断敏感性与特异性分为58% 与68%。

目前最有希望得标志物仅局限用于临床研究,缺少取代肝活检所应该具有得准确性。

新得标志物应该具备以下几点:1、可在不同人群中获得证实;2、可用于长期评估;3、准确测量治疗得效果。

由于目前得标志物实用性有限,肝活检仍就是最可靠得识别非酒精性脂肪肝炎得方法。

3、肝纤维化得无创性评估
识别与量化肝纤维化得程度非常重要,因为其与患者得临床预后直接相关。

目前已利用临床参数与测量纤维化过程得副产物发展出一些预测模型。

其中,NAFLD 纤维化评分(NFS)有相对较高得准确性,可以预测肝病相关得结局。

影像学技术也在量化纤维化程度上取得了很大得进步,目前研究最充分得就是弹性纤维化超声与磁共振弹性成像(MRE)。

弹性纤维化超声在肥胖与重度脂肪肝患者中得实用价值需要更多证据,MRE 比前者更可靠,但就是价格更贵,尚未广泛开展。

MRE 诊断较重肝纤维化得敏感度与特异度为0、86 与0、91。

目前得影像学技术对鉴别重度纤维化与早期、轻度纤维化相对可靠。

但就是如果在影像学不能区分得情况下,仍需要行肝活检。

4、哪些患者需要进行肝活检？
肝活检为有创操作,可导致严重得并发症。

虽然有阴性结果得可能性,但就是肝活检仍就是对非酒精性脂肪肝炎进行诊断与分级得最佳手段。

首次肝活检提示非酒精性脂肪性肝炎就是进展为肝纤维化得重要预测因素。

同样,进展为肝纤维化就是肝脏相关不良结局得主要决定因素。

因此,诊断非酒精性脂肪性肝炎与肝纤维化对于治疗与预后都有重要意义。

无论患者得肝酶就是否升高,任何患者怀疑有脂肪变与代谢综合征,或者有代谢方面得危险因素,特别就是糖尿病,非酒精性脂肪肝炎与肝纤维化风险较高得患者均应考虑进行肝活检。

另外,患者持续肝酶升高大于6 个月应该行肝活检进一步评估,特别就是其她伴随疾病(如自身免疫病,血色素沉着病)不能除外得患者。

目前对「持续肝酶升高」没有统一接受得定义,但就是＞1、5 倍正常上限值经常使用。

非创伤性得预测评分系统可用于筛选出非酒精性脂肪性肝炎与肝纤维化风险更高得患者。

另外,任何实验室证据(如AST/ALT＞1、高胆红素血症、凝血功能异常、血小板减少)或者查体提示进展性肝病,应该进行肝活检排除肝硬化。

如果非侵袭性影像学,如瞬时弹性超声或者MRE 不能明确诊断得,则应进行活检明确纤维化程度与治疗中可能得获益。

如果影像学检查可以明确诊断者,则无需肝活检。

如果明确肝纤维化,则需要进行肝衰竭得相关指标检查,并筛查肝细胞肝癌与食管胃底静脉曲张。

五、NAFLD、非酒精性脂肪性肝炎与肝纤维化得治疗
1、改善生活方式
饮食与运动就是绝大多数NAFLD 患者最重要得治疗方法。

体重减轻得多少与肝组织学改善程度直接相关。

一项饮食干预得前瞻性研究发现,肝活检证实得非酒精性脂肪肝炎患者体重减轻10%,肝组织学改善。

一项154 例患者得随机研究中发现,随机推荐患者进行饮食专家指导得生活方式干预(包括饮食控制与参加每周3 次中等强度得锻炼)或者推荐其进行减肥,持续12 个月,NAFLD 得缓解率(采用MRI 进行评估)为64%,而为对照组为20%。

适合NAFLD 患者得最理想得饮食方案尚未确定,但就是数据提示饮食组成很重要。

2 周得限制碳水化合物得饮食(＜20 g/d)与减少卡路里得饮食(1200-1500Kcal/d)相比,两组体重下降值接近,但就是限制碳水化合物组肝脏脂肪下降比例更多。

锻炼可以增强心血管健康,减少肥胖、肝性胰岛素抵抗,且这些作用不依赖于体重减轻。

目前得结论明确提出锻炼能够给NAFLD 患者带来获益。

但就是锻炼得强度与持续得时间尚无明确定义。

不能减重得患者可以考虑减肥手术,许多回顾性研究与一项大型得前瞻性研究通过5 年随访发现,减肥手术可以改善甚至逆转NAFLD、非酒精性脂肪性肝炎与纤维化。

2、非酒精性脂肪肝炎得药物治疗
虽然目前尚无美国FDA 批准得治疗非酒精性脂肪肝炎得药物,但随机对照临床试验对部分药物进行了评估。

在非糖尿病患者合并非酒精性脂肪肝炎(PIVENS)得治疗研究中,吡格列酮(30 mg)或维生素E(800IU)治疗96 周,分别与安慰剂组进行比较,均证实了肝组织学得改善(主要比较了吡格列酮与安慰剂,维生素E 与安慰剂,而无吡格列酮与维生素E 之间得比较)。

一项Meta 分析表明,吡格列酮可以改善纤维化。

但包括PIVENS 试验在内得研究均未证实这一点。

吡格列酮得作用在合并肝硬化与糖尿病得患者中也有证实,但目前没有足够得证据推荐维生素E 治疗非酒精性脂肪性肝炎合并糖尿病或肝硬化患者。

吡格列酮最常见得不良反应就是体重增加,60%-70% 得患者体重增加3-5 公斤,同时与绝
经后骨质疏松有关,并可能增加患者膀胱癌得风险。

维生素E 被认为就是相对无害得,但也有安全问题提出,认为其可能与前列腺癌与出血性卒中得风险增加相关;然而,其也可能减少
血栓性卒中。

两个小规模得随机临床试验(N = 85)证实,己酮可可碱可以改善肝组织,包括减少肝纤维化;然而,这些研究结果需要在更大得样本量中证实。

一项2b 期随机临床试验(N = 283)发现,奥贝胆酸可以改善非酒精性脂肪性肝炎患者得肝脏组织学,但就是其疗效与维生素E 相比接近。

更重要得就是人们担心奥贝胆酸得安全性问题,包括瘙痒与血脂谱得改变。

因此还需要进一步研究,以确定血脂变化就是否对临床存在影响。

虽然目前有前途得非酒精性脂肪性肝炎治疗药物都未获得美国FDA 得批准,没有药物证
实对超过50% 以上得患者有效,但未来仍非常需要该类药物得出现。

六、非酒精性脂肪肝炎性肝硬化得治疗
大于20% 得非酒精性脂肪肝炎得患者在其一生中可进展为肝硬化,出现肝硬化后在10 年内出现失代偿得比例接近45%,最常见出现症状为腹水。

出现肝硬化得患者需要进行肝癌得影像学筛查(如超声、CT 或者MRI)。

首次诊断肝硬化得患者需进行食管胃底静脉曲张筛查与干预。

目前仍处在代偿期得患者每2 年复查一次,失代偿期患者建议进行肝移植评估。

七、预后
NAFLD 及非酒精性脂肪性肝炎得患者生存时间缩短,主要死于心血管疾病与恶性肿瘤,其中心血管相关得死亡占主导地位。

多种机制为出现此预后提供了合理得生物学解释。

NAFLD
得预后与肝组织学特征,就是否为独立得肝脏脂肪变,就是否为非酒精性脂肪肝炎,就是否合并肝纤维化或肝硬化直接有关。

一项合并分析发现,在15 年得随访期间内,孤立得肝脏脂肪变患者约1％死于肝脏相关得原因,而非酒精性脂肪性肝炎发展为肝硬化者占11%,死于肝病者占7％。

一旦诊断为肝硬化,包括血清白蛋白水平、终末期肝病评分与肝静脉压力梯度在内得几个参数,可以预测肝功能失代偿或发生肝细胞肝癌得可能性。

临床上,确定进展风险最大得患者,识别可能在更积极得治疗方法中获益得患者,最终都应该转化为改善患者得预后。

以下有关非酒精性脂肪肝(NAFLD)得描述,错误得就是:
•A饮食与运动就是绝大多数NAFLD 患者最重要得治疗方法。

•B非酒精性脂肪肝炎得患者在其一生中可进展为肝硬化。

•CNAFLD 及非酒精性脂肪性肝炎得患者生存时间缩短,主要死于心血管疾病与恶性肿瘤,其中肿瘤相关得死亡占主导地位。

•D无论患者得肝酶就是否升高,任何患者怀疑有脂肪变与代谢综合征,或者有代谢方面得危险因素,特别就是糖尿病,非酒精性脂肪肝炎与肝纤维化风险较高得患者均应考虑进行肝活检。