醛固酮拮抗剂在心衰中的应用

4 醛固酮拮抗剂的循证医学证据

治疗纽约心脏协会（New Yok Heatr Association，NYHA） 心功能分级III~IV级患者的研究。 1999年发表的RALES研究是历史上第一个考察在标准治疗 方法基础上加用醛固酮拮抗剂治疗严重心力衰竭患者疗效 的临床研究。入选1663例NYHA心功能分级III-IV、 LVEF≤35%的患者。平均随访24个月后，与单用标准疗法 相比，加用螺内酯治疗能降低31%的全因死亡率，同时降 低因心力衰竭的住院率、因心血管事件的住院率和心脏相 关死亡率，且使用β -受体阻滞剂治疗者仍可加用螺内酯 治疗而获益。平均每9个坚持加用螺内酯治疗2年的患者中 就有1人因此而获救。
4 醛固酮拮抗剂的循证医学证据

治疗纽约心脏协会（New Yok Heatr Association， NYHA）心功能分级II级患者的研究。 EMPHASIS-HF研究是一项考察依普利酮作用的随机、 双盲、安慰剂对照研究，共入选2737例年龄＞55岁、 NYHA心功能分级II级、LVEF≤35%的患者，但排除 了预测的肾小球滤过率＜30ml/(min.1.73m^2)或血 钾水平＞5.0mmol/L的患者。平均随访21个月后的结 果显示，使用依普利酮治疗了以减少27%的心血管 死亡或因心力衰竭。以每年安慰剂组的死亡率7.1% 计算，每51个使用依普利酮治疗者就有1人的死亡得 以延迟。
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4 醛固酮拮抗剂的循证医学证据

治疗纽约心脏协会（New Yok Heatr Association，NYHA） 心功能分级II级患者的研究。 另一项随机、双盲、安慰剂对照研究在轻度慢性心力衰竭 患者中考察了坎利酮（为螺内酯在体内的活性代谢物）的 抗心脏重塑作用。共入选467例NYHA心功能分级II级并有 心衰症状、LVEF≤45%且正在接受最佳基础治疗的患者。 平均随访12个月后的结果显示，坎利酮组患者的LVEF增加 值稍高于安慰剂，但复合终点心脏性死亡或住院率较安慰 剂组显著降低。
2 醛固酮的致病机制
2.2 醛固酮逃逸现象
ACEI已成为慢性心力衰竭治疗的基石，短期使用ACEI或血 管紧张素II受体拮抗剂（ARB）均可降低循环中的醛固酮 水平。但长期（3个月以上）使用ACEI后，循环醛固酮水 平却不能保持持续的降低而反有所增高，出现醛固酮逃逸 现象。这种现象不能用糜酶旁路来解释，且联合使用ACEI 和ARB也不能完全长期抑制醛固酮的产生.
2 醛固酮的致病机制



醛固酮在心力衰竭发生和发展中的多效性
心脏 血管系统 肾脏
水-钠潴留 钾、镁的丢失 肾小球硬化 肾小管间质纤维化 促进细胞凋亡和蛋白尿 心肌细胞肥厚 内皮细胞肥厚 间质纤维化 血管平滑肌细胞肥厚 冠状动脉粥样硬化 动脉粥样硬化 尿钠肽合成减少 一氧化氮的生物效应降低 去甲肾上腺素摄取减少 血管舒缩功能障碍 血小板聚集
醛固酮拮抗剂在心力衰竭 治疗中的应用
慢性心力衰竭的有效治疗药物

β受体阻滞剂及血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）在 慢性心力衰竭治疗中的基石地位已无庸置疑。 然而，β受体阻滞剂和ACEI对肾素-血管紧张素-醛固 酮（RASS）系统的阻滞仍是不完全的。血管紧张素I 仍可经旁路降解为血管紧张素II，并使醛固酮水平增 高，对心衰产生不利的影响。因此，醛固酮受体拮抗 剂的使用应对心衰患者有所帮助。
7 醛固酮拮抗剂的安全性



7.3 孕妇禁用醛固酮拮抗剂。 7.4男性乳腺发育是使用螺内酯治疗的常见副作用。 Ezekowiitz等研究发现，螺内酯治疗可使4%的男 性发生乳腺发育（对照组为0，6%）；如将乳房 压痛亦认定为是男性乳腺发育时，则其发生率更高。 但伊普利酮治疗组的男性乳腺发育发生率与安慰机 组相当。

1 对醛固酮致病的认识

醛固酮是一种甾体类盐皮质激素，其病理性增加 与肾上腺分泌增多、组织器官自分泌和肝脏清除 率下降等有关。在心力衰竭患者中，促进醛固酮 分泌的主要因素包括血管紧张素II、血清钾浓度 和促肾上腺皮质激素水平等，而醛固酮对心脏具 有促进心肌细胞肥大和间质纤维化的作用。
1 对醛固酮致病的认识
慢性心力衰竭的有效治疗药物

ESC、ACC/AHA及中国慢性心衰指南根据醛固酮受 体拮抗剂的循证证据，均对醛固酮受体拮抗剂在 心衰中的应用做出了建议。

人们对醛固酮致病作用已有50多年的历史，但相 关指南推荐使用醛固酮拮抗剂治疗纽约心脏病协 会心功能分级III~IV级、左心室射血分数≤35%的 重度心衰患者却仅有10年的时间。

6 螺内酯与伊普利酮的转换

由于药理学上存在差异和缺乏有关效能数据，螺内 酯与伊普利酮能否换用目前并不明确。 根据价格有巨大差异前者可能更适宜用于临床。
7 醛固酮拮抗剂的安全性

肾功能不全、高钾血症、孕妇禁用、男性乳腺发育 及与其他药物的相互作用是使用醛固酮拮抗剂是必 须注意的安全问题。
7 醛固酮拮抗剂的安全性


3醛固酮拮抗剂的药理学
醛固酮通过与盐皮质激素受体结合而产生 作用。 醛固酮拮抗剂现有两个药物：螺内酯和伊 普利酮。

3醛固酮拮抗剂的药理学

螺内酯是一个化学结构与孕酮相似的非选择性醛固 酮拮抗剂，除有拮抗醛固酮的作用外，因为还可在 受体结合位点抑制双氢睾酮的作用以及可在外周血 中促进睾酮像雌二醇转化，故存在会引起男性乳腺 发育、性无能以及女性月经失调等副作用。
5 相关指南对醛固酮拮抗剂的推荐


1999年”RALES”研究结果公布后，2003年各相关指 南就推荐NYHA心功能分级III~IV级、LVEF＜35%的 重度心力衰竭患者使用醛固酮拮抗剂治疗（I类推荐， 证据水平A级）。 2011年《新英格兰医学杂志》公布了EMPHASIS-HF 研究结果更加证实使用依普利酮治疗可使复合心血 管死亡或因心力衰竭住院的风险分别下降27%、全 因死亡率和因心力衰竭的住院的风险分别降低24%
注：糜酶旁路：长期应用ACEI时，由于AI 水平增高，人体可通过旁路（胰蛋白酶、组
织蛋白酶和糜蛋白酶等）合成AII，进而增加醛固酮的分泌。
2 醛固酮的致病机制


2.3致心肌缺血和心律失常作用
2.3.1醛固酮可因致心肌纤维化而损伤大动脉顺应性，致心肌肥厚 使冠状动脉储备能力下降；
2.3.2醛固酮可阻断心肌对儿茶酚胺的摄取而增强交感神经活性， 增加心率和心肌耗氧量。 慢性心力衰竭患者的基线血浆醛固酮水平与血镁水平呈显著负相关 关系。而低镁血症会导致冠状动脉痉挛而引起心肌缺血，此外，慢 性心力衰竭患者的内皮功能受损、心肌纤维化、交感神经活性增加、 副交感神经活性降低以及钾、镁的丢失使组织传导的不均一性增加， 这些均可诱发室性心律失常，从而增加心源性猝死危险。
7 醛固酮拮抗剂的安全性
7.5 药物相互作用：伊普利酮是细胞色素P450酶 3A4同工酶的底物，故当同时使用具有细胞色素 P450酶3A4抑制或诱导活性的药物时，伊普利酮 的血清浓度会受到影响。同时使用细胞色素P450 酶3A4抑制性药物会抑制体内伊普利酮的代谢、 增加血清中伊普利酮的浓度而提高高钾血症的发 生风险。 地高辛是P-糖蛋白转运的底物之一，而螺内酯是 P-糖蛋白的强力抑制剂。因此，螺内酯会降低地 高辛的肾脏清除率，临床上应予注意。

8 知识空缺与研究的需要


保留射血分数的心力衰竭患者几乎占全部社区心力 衰竭患者的半数，但到目前为止还无治疗保留射血 分数的心力衰竭的理想方法。 过去有关醛固酮拮抗剂的临床试验均以射血分数下 降患者为对象，故现对醛固酮拮抗剂在保留射血分 数的心力衰竭患者中的作用仍不清楚。
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9结语

现有临床数据显示，醛固酮拮抗剂不仅能显著改善心 力衰竭患者的再住院率和生存率，而且也可作为经挑 选后的心力衰竭或心肌梗死后左心室功能障碍患者的 标准治疗方案的组分。
2012年欧洲心脏病学学会发表的更新指南又将醛固 酮拮抗剂治疗心力衰竭的适用人群扩展到纽约心脏
病协会心功能分级II级患者。
1 对醛固酮致病的认识

早在50年前，Luetscher 和 Johnson 就观察到在患者心力 衰竭患者的尿液中含有某种具有潴留钠离子特性的类固醇 激素。随后，Davis 等通过选择性的静脉血采样和液相色 谱法分析，确认此物质是心力衰竭是由肾上腺过度分泌的 激素，命名为醛固酮。 以后研究发现，在心力衰竭患者中，尽管最大限度地阻断 了肾素-血管紧张素系统，但血清醛固酮水平仍然升高 （这就是所谓的“醛固酮逃逸”现象），其升高程度与疾 病的严重性和预测的死亡率相关。研究认为醛固酮是一个 可促进心室和血管重塑以及心力衰竭进展的强有力的介质。
3醛固酮拮抗剂的药理学

伊普利酮是一个选择性醛固酮拮抗剂。与螺内酯相 比，其对雄激素受体、糖皮质激素受体和孕酮受体 的亲和力弱100-1000倍。因此使用伊普利酮治疗不 会出现螺内酯样的抗雄激素副作用。
4 醛固酮拮抗剂的循证医学证据

至今已有数个醛固酮拮抗剂进行过用于治疗 心力衰竭和左心室射血分数（left ventricular ejection， LVEF）下降患者的随机、对照研究。


7.1严重肾功能不全。GFR＜30ml/min的患者禁用醛固 酮拮抗剂或需停药。 7.2高钾血症。血钾水平＞5.0mmol/L的患者禁用醛固酮 拮抗剂或需停药。 EMPHASIS-HF 研究发现，伊普利酮和安慰剂两组血清 钾＞5.5mmol/L的患者比例分别为11.8%和7.2%（p＜ 0.001）。对以社区为基础的患者的分析发现，提高血 钾和血肌酐水平的监测频率有助于减少严重高钾血症的 发生。
2 醛固酮的致病机制
2.1 水-钠潴留与促进心肌重塑作用
心力衰竭时RAAS系统激活，醛固酮合成和分泌增加且 与心力衰竭的严重程度成正比，短期内可以增加心排量 而起到代偿作用，但长期却会引起水-钠潴留、电解质 紊乱和心力衰竭加重。醛固酮可增加钾、镁排泄，加重 低钾、低镁血症，增加心力衰竭患者的室性心律失常和 猝死的危险。
4 醛固酮拮抗剂的循证医学证据




治疗心肌梗死后心力衰竭患者的研究 2003年发表的EPHESUS（依普利酮急性心肌梗死后心衰疗效和存活研 究）治疗急性心肌梗死后3-14天、 LVEF<40%并有临床心衰或糖尿病 证据、大部分患者已在接受基础治疗的患者，约6600例患者进行依普 利酮与安慰剂对照的随机双盲研究。 依普利酮起始剂量25mg/d，最大剂量50mg/d，平均剂量43mg/d。平 均随访16个月后发现：复合终点和全因死亡依普利酮组下降15%，心 源性猝死下降21%，同时心血管死亡或住院率也下降13%。 亚组分析显示，心梗后3—7天内开始治疗，依普利酮可使心血管死亡 降低22%，心血管死亡和住院降低15%，心源性猝死降低37%，全因 死亡降低23%。而心梗后8—14天开始治疗，依普利酮组和安慰剂组 无统计学差别。提示心梗后心力衰竭者应早期（3—7天内）应用依普 利酮。
和42%。
5 相关指南对醛固酮拮抗剂的推荐
2013年欧洲心脏病学学会（ESC）发表的新 指南建议： 醛固酮拮抗剂适用于所有虽已接受ACEI或 ARB以及β-受体阻滞剂治疗、但仍持续存在 症状（）的LVEF≤35%的心力衰竭患者（I 类推荐，证据水平A级），起始剂量为螺内 酯25mg/d或依普利酮25mg/d，靶剂量为螺 内酯25-50mg/d或依普利酮50mg/d。

新近进行的转基因小鼠模型试验证实，心脏特异 性的11β-羟基固醇2型脱氢酶的过度表达和盐皮 质激素受体的激活会导致心脏的向心性重塑、心 肌纤维化并诱发动物早期死亡，但给予醛固酮拮 抗剂治疗可使重塑得以改善、生存率亦得到提高。
2 醛固酮的致病机制

病理性醛固酮分泌增多对机体的损害是多方面的。 在心力衰竭患者中，醛固酮主要通过对心脏、血 管系统和肾脏的多效性作用促进重塑以及影响心 力衰竭的发生和发展。