HDAC抑制剂研究进展-樊后兴
HDAC2在高糖影响骨髓间充质干细胞成骨分化中的作用
HDAC2在高糖影响骨髓间充质干细胞成骨分化中的作用韩倩倩;刘钊;王庆;王亚敏;杨熙【期刊名称】《实用医学杂志》【年(卷),期】2017(33)10【摘要】目的:探讨糖尿病与骨代谢的关系以及潜在的表观遗传学机制.方法:运用即时聚合酶链锁反应(RT-PCR)检测糖尿病小鼠与野生型小鼠骨髓中成骨相关因子及组蛋白去乙酰化酶(HDACs)的mRNA表达情况,体外培养小鼠骨髓间充质干细胞(BMSCs),检测高糖培养7,15 d后其成骨相关因子及HDACs的mRNA及蛋白表达变化,染色质免疫共沉淀(ChIP)分析HDAC2与Runx2启动子区域结合情况.结果:糖尿病小鼠骨髓中成骨相关因子mRNA较对照组均出现下调,OCN、Col1降低尤为显著(P<0.05),HDAC2 mRNA表达较对照组升高明显(P<0.05).RT-PCR与Western Blot检测结果可见BMSCs ALP、OCN、Runx2、OSX的mRNA及蛋白表达在7 d及15 d均随着葡萄糖浓度的升高而降低,而HDAC2的表达随着葡萄糖浓度的升高而增加.染色质免疫共沉淀结果示25 mM葡萄糖处理组BMSCs中HDAC2与Runx2基因启动子上、下游结合比例明显高于对照组(P<0.001;P<0.05).结论:糖尿病可通过HDAC2抑制Runx2转录活性,从而抑制骨髓间充质干细胞成骨分化影响骨代谢.%Objective To investigate the relationship between diabetes and bone metabolism and the potential epigenetic mechanisms. Methods BMSCs were cultured for 7 and 15 days in cell culture medium with different concentrations of glucose. The mRNA and protein expression of HDACs and osteogenesis-related genes were detected by RT-PCR and Western blot assay ,respectively. Moreover ,thecombination of HDAC to the promoter region of Runx2 was tested by the chromatin immunoprecipitation (ChIP) assay. Results ThemRNA expression of osteogenesis-related genes ,incuding OCN(P < 0.05)and Col1(P <0.05),in the bone marrow of diabetic mice was significantly reduced compared with the control mice. The mRNA and protein expression of ALP ,OCN ,Runx2 and OSX was gradually reduced with the increasing concentration of glucose ,while HDAC2 mRNA and protein expression was increased. The binding activity of HDAC2 to the upstream and downstream of Runx2 promoter region in 25mM glucose-treated BMSCs was higher than the control group(P < 0.05). Conclusoins Diabetes might repress osteogenesis of BMSCs via inhibiting the activity of Runx2 through upregu-lating the expression of HDAC2.【总页数】5页(P1568-1572)【作者】韩倩倩;刘钊;王庆;王亚敏;杨熙【作者单位】510280 广东省广州市,南方医科大学口腔医院;广东省口腔医院牙周科;510515 广东省广州市,南方医科大学;510280 广东省广州市,南方医科大学口腔医院!广东省口腔医院正畸科;510280 广东省广州市,南方医科大学口腔医院;广东省口腔医院牙周科;510280 广东省广州市,南方医科大学口腔医院;广东省口腔医院牙周科【正文语种】中文【相关文献】1.高糖对人骨髓间充质干细胞成骨分化的影响 [J], 高海;陈潇;管东华;张颖婕;林常绿;2.高糖对人骨髓间充质干细胞成骨分化的影响 [J], 高海;陈潇;管东华;张颖婕;林常绿3.人参皂苷 Rd 对高糖致人牙周膜干细胞成骨分化抑制作用的影响 [J], 王慧丽;谢冰;李欣;蔺燕萍;张朋4.淫羊藿苷对高糖环境下骨髓间充质干细胞凋亡及成骨分化的影响 [J], 陈花英;周娟;吴焕成;张景童;王振国;涂悦;刘洋5.高糖环境下大鼠骨髓间充质干细胞的成骨分化和线粒体自噬相关性的研究 [J], 关淼升;王潇宇;刘琳;傅博;王田田;沈婉君;李鸿波因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
研究蛋白质表达调节的新型药物
研究蛋白质表达调节的新型药物随着生物技术和医学研究的不断进步，寻找新型药物以治疗各种疾病成为了科学家们的重要任务。
蛋白质作为生物体内最基本的分子机器，对细胞功能的调节至关重要。
因此，研究蛋白质表达调节的新型药物成为了近年来的热点领域。
本文将介绍几种新型药物的研究进展，它们对蛋白质表达的调节有着重要的意义。
一、小分子药物的研究小分子化合物是一类具有较小分子量的有机化合物，可以作用于细胞内的蛋白质，从而干预蛋白质的表达和功能。
在研究蛋白质表达调节的新型药物方面，小分子药物占据了主导地位。
1. 抑制剂抑制剂是一类能够抑制特定蛋白质活性的小分子化合物。
通过与目标蛋白质发生相互作用，抑制剂可以阻断蛋白质相关的信号传导途径，从而降低该蛋白质的表达水平。
目前，已经开发出了许多具有潜力的抑制剂，如克唑替尼（Crizotinib）用于治疗某种肿瘤。
2. 激动剂激动剂是另一类重要的小分子药物，它们能够增强靶向蛋白质的表达和功能。
通过与目标蛋白质结合，激动剂可以激活蛋白质的活性，从而提高它们在细胞内的表达水平。
当前，许多研究团队致力于开发各种激动剂，以实现蛋白质表达的精准调控。
二、核酸技术在蛋白质表达调节中的应用除了小分子药物，核酸技术也被广泛应用于蛋白质表达调节的研究中。
这种技术主要包括RNA干扰（RNAi）和基因编辑。
1. RNA干扰RNA干扰是一种通过引导特定RNA分子的降解来抑制蛋白质表达的技术。
通过合成特异性的RNAi载体，研究人员可以选择性地抑制目标蛋白质的合成，从而实现对其表达水平的调控。
这种技术被广泛应用于基础生物学研究和药物开发领域。
2. 基因编辑基因编辑技术则是通过直接修改基因组中的特定序列，来实现对蛋白质表达的调控。
例如，CRISPR/Cas9系统能够精确地识别和切割目标基因，从而实现对特定蛋白质的表达进行精确调节。
这种技术具有巨大的应用潜力，并已经在医学和生物研究中取得了突破性进展。
三、蛋白质稳定剂的发展蛋白质稳定剂是一类能够增加蛋白质稳定性的化合物。
HDAC抑制剂研究进展樊后兴
CRA-024781 phase II Pharmacyclics
用于治疗复发的实体瘤
LBH-589（panobinostat） Novartis phase II 用于治疗皮肤T细胞淋 巴癌 phaseI 用于治疗其他癌症
R-306465 phase I Johnson & Johnson
酰胺类 包括 MS-275, CI-994和CS055
这类化合物比羟胺酸类和环肽类活性低。与羟胺酸类不同的是，该类化 合物是以活性管道最狭窄部位的Phe141和Phe198的两个苯环为靶点， 阻塞HDAC的生理底物伸向催化中心，其中2’-氨基与Tyr91或Glu92形 成氢键，中间的苯环与Phe141和Phe198形成三明治结构，因此，2‘-氨 基或2’-羟基是抑制活性的关键基团，除去2‘-氨基，在芳基上3’， 4‘或5’取代氨基或乙酰化氨基，化合物失去活性。2‘位为氨基时，在 3’，4‘，5’位置取代，活性降低。
研究发现强效 HDAC抑制剂共同 的结构特点是其分 子中含疏水基团， 连接单元，间隔区， Zn离子结合区
进一步的构效关系研究发现：
1）连接单元和酶之间的氢键不具 有关键作用，但连接单元的平面或 SP2构型是有效抑制HDAC的关键。
2）羟胺酸的α-甲基化衍生物比对 应的未取代化合物活性降低120倍， 表明HDAC的Zn离子活化位点附近 即使一个小基团也不能容纳。
组蛋 白的乙酰化状态由两类酶来决定 ,即组蛋白乙酰转移酶（histone acetyltransferases, HAT)和组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylase, HDAC).
HATs将疏水乙酰基转移到组蛋白N端赖氨酸残基,中和一个正电荷 ,使 DNA与组蛋白之间的静电引力减小 ,二者之间的相互作用减弱 ,染色质重塑 为转录活性结构 ,DNA易于解聚、 舒展 ,有利于转录因子、 调节因子复合 物和 RNA合成酶与 DNA模板相结合 ,激活基因转录。相反 , HDACs功能相 反 ,抑制基因转录。
基于转录组学和HDAC2慢病毒过表达载体探究附子治疗心肌肥大的分子机制
基于转录组学和HDAC2慢病毒过表达载体探究附子治疗心肌肥大的分子机制尹彦棚;谢晓芳;曹小玉;李刚敏;陈俊仁;高继海;彭成【期刊名称】《中药与临床》【年(卷),期】2022(13)3【摘要】目的:探究附子治疗心肌肥大体外细胞模型的分子机制。
方法:通过慢病毒载体pLVX-TetOne-Puro-HDAC2转染H9C2心肌细胞建立稳定表达外源性HDAC2基因的体外心肌肥大模型。
采用qRT-PCR检测转染后的H9C2细胞中HDAC2mRNA水平,WB检测ANP以及BNP蛋白表达水平;选用附子水溶性生物碱以及水煎液对建立的体外心肌肥大模型进行给药处理,最后采用转录组学解析附子对其治疗的分子机制。
结果:与对照组相比,重组慢病毒组中细胞的HDAC2 mRNA水平相对表达量显著升高(P<0.05)。
转染后H9C2细胞表面积显著增加(P<0.05),ANP和BNP蛋白的表达水平也显著提高(P<0.05)。
表明HDAC2上调表达可能影响H9C2细胞表面积的增加和心肌肥大标志物的重新表达,心肌肥大体外模型构建成功。
转录组分析显示附子主要通过激活ABC transporters和PI3K-Akt信号通路,抑制mTOR、JAKSTAT、MAPK、TNF、Calcium、Wnt、Ras以及p53等信号通路基因的表达从而缓解心肌肥大症状。
结论:附子治疗心肌肥大的分子机制可能主要通过激活ATP转运体基因表达调控线粒体功能障碍,抑制钙离子信号、细胞生长、细胞凋亡和炎症反应等通路基因。
【总页数】7页(P46-52)【作者】尹彦棚;谢晓芳;曹小玉;李刚敏;陈俊仁;高继海;彭成【作者单位】西南特色中药资源国家重点实验室成都中医药大学【正文语种】中文【中图分类】R285【相关文献】1.基于瘤胃转录组探究双峰驼沙漠适应性分子机制2.基于唾液转录组学探讨慢性胃炎和胃癌脾虚证的分子机制3.利用转录组学和蛋白质组学技术揭示小麦抗旱分子机制的研究进展4.基于转录组学和代谢组学研究调控驴背最长肌嫩度的分子机制5.基于转录组测序探究乌鳢皮肤白化的分子机制因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
新型HDAC抑制剂—苯达莫司汀化合物NL-101的抗白血病作用及机制研究
新型HDAC抑制剂—苯达莫司汀化合物NL-101的抗白血病作用及机制研究研究目的：开发具有生物活性高、毒性低等特点的新药一直是肿瘤治疗研究领域的热点,其中分子合成药物由于能够克服传统化疗药物的缺陷而备受关注。
NL-101是一种连接组蛋白去乙酰化酶抑制剂SAHA以及烷化剂苯达莫司汀的活性基团而合成的化合物。
本文探讨这种化合物在体外和体内对于白血病细胞的杀伤作用以及相关分子机制。
研究方法：采用MTT法检测NL-101、SAHA和苯达莫司汀对多种白血病细胞系增殖能力的影响,用SPSS软件计算半数抑制剂量(ICso),用CompuSyn软件计算SAHA和苯达莫司汀的药物联合指数(CI)；用流式细胞术分析药物处理后细胞的周期和凋亡变化；Western blot检测药物处理后组蛋白H3乙酰化水平,以及蛋白凋亡和DNA损伤相关蛋白包括y-H2AX、PARP、caspase-3、Bax、Bcl-2和Bcl-xL的表达；Ficoll法分离病人原代细胞,瑞氏染色观察细胞经药物处理后的形态改变。
体内实验部分,通过逆转录病毒感染构建共表达AML1-ETO和C-KIT突变的移植白血病小鼠模型,给予NL-101、苯达莫司汀和SAHA注射治疗,动态监测小鼠体重以及体内白血病细胞浸润情况,记录各组小鼠生存期。
研究结果：在体外实验中：(1)苯达莫司汀和SAHA在白血病细胞中具有协同作用。
(2)NL-101对多种白血病细胞系的生长有明显的抑制作用,其中Kasumi-1和NB4细胞的敏感性最为显著；NL-101对正常细胞系的作用较小,显示出对肿瘤细胞作用的选择性；NL-101的抗增殖能力显著高于苯达莫司汀,与SAHA没有显著差异。
(3)NL-101导致白血病细胞周期阻滞于S期,以及显著的细胞凋亡。
(4)NL-101的细胞毒性作用在分子水平上表现为激活依赖caspase-3的凋亡通路以及Bcl-2家族促凋亡蛋白；NL-101能增加DNA损伤标志蛋白y-H2AX和乙酰化组蛋白H3的表达。
CDCA8在肿瘤发生发展及耐药中的研究进展
㊃综述㊃D O I:10.3969/j.i s s n.1672-9455.2024.03.028C D C A8在肿瘤发生发展及耐药中的研究进展*顾汇权,张涵强,王芳玉,姚龙宇,周小天综述,刘嫱ә审校海南医学院药理教研室,海南海口571199摘要:细胞分裂周期相关基因(C D C A)8是C D C A家族中的一个成员,早期在胚胎干细胞中被发现,用于调控有丝分裂期间着丝粒的定位及纺锤体的稳定性㊂近年越来越多的研究发现C D C A8在肺癌㊁肝癌㊁黑色素瘤和胰腺癌等多种肿瘤组织中呈高表达,并与肿瘤的分级㊁不良预后密切相关㊂干扰C D C A8的表达会显著抑制肿瘤的生长以及转移,诱导细胞周期的阻滞及细胞凋亡,同时提高肿瘤细胞对顺铂和他莫昔芬的灵敏度,而对正常细胞影响较小㊂故认为C D C A8是治疗恶性肿瘤的一个潜在干预靶点㊂本文从预后情况㊁作用机制以及耐药关系出发,对C D C A8在肿瘤中的功能和作用的机制通路进行讨论,旨在为临床上肿瘤生物标志物的筛选及靶向药物研发提供新思路㊂关键词:细胞分裂周期相关基因8;肿瘤;治疗靶点;耐药中图法分类号:R730.2文献标志码:A文章编号:1672-9455(2024)03-0405-05R e s e a r c h p r o g r e s s o f C D C A8i n t u m o r d e v e l o p m e n t a n d d r u g r e s i s t a n c e*G U H u i q u a n,Z HA N G H a n q i a n g,WA N G F a n g y u,Y A O L o n g y u,Z H O U X i a o t i a n,L I U Q i a n gәD e p a r t m e n t o f P h a r m a c o l o g y,H a i n a n M e d i c a l U n i v e r s i t y,H a i k o u,H a i n a n571199,C h i n aA b s t r a c t:C e l l d i v i s i o n c y c l e-a s s o c i a t e d g e n e(C D C A)8i s a m e m b e r o f t h e C D C A f a m i l y,w h i c h i s d i s-c o v e r e d e a r l y i n e m b r y o n i c s t e m c e l l s a n d u s e d t o r e g u l a t e t h e l o c a l i z a t i o n o f t h e m i t o t i c g r a n u l e a n d t h e s t a-b i l i t y o f t h e s p i n d l e d u r i n g m i t o s i s.I n r e c e n t y e a r s,m o r e a n d m o r e s t u d i e s h a v e f o u n d t h a t C D C A8i s h i g h l y e x p r e s s e d i n a v a r i e t y o f t u m o r t i s s u e s,i n c l u d i n g l u n g c a n c e r,h e p a t o c e l l u l a r c a r c i n o m a,m e l a n o m a a n d p a n c r e-a t i c c a n c e r,a n d i t i s c l o s e l y a s s o c i a t e d w i t h t u m o r g r a d e a n d p o o r p r o g n o s i s.I n t e r f e r i n g w i t h C D C A8e x p r e s-s i o n c a n s i g n i f i c a n t l y i n h i b i t t u m o r g r o w t h a n d m e t a s t a s i s,i n d u c e c e l l c y c l e a r r e s t a n d a p o p t o s i s,a n d i n c r e a s e t h e s e n s i t i v i t y o f t u m o r c e l l s t o c i s p l a t i n a n d t a m o x i f e n,w i t h l i t t l e e f f e c t o n n o r m a l c e l l s.T h e r e f o r e,i t i s c o n-s i d e r e d t h a t C D C A8i s a p o t e n t i a l i n t e r v e n t i o n t a r g e t f o r t h e t r e a t m e n t o f m a l i g n a n t t u m o r s.I n t h i s p a p e r,t h e f u n c t i o n o f C D C A8i n t u m o r s a n d t h e m e c h a n i s t i c p a t h w a y o f i t s a c t i o n a r e d i s c u s s e d i n t e r m s o f p r o g n o s i s, m e c h a n i s m o f a c t i o n,a n d d r u g r e s i s t a n c e r e l a t i o n s h i p,a i m i n g t o p r o v i d e n e w i d e a s f o r t h e s c r e e n i n g o f t u m o r b i o m a r k e r s i n t h e c l i n i c a s w e l l a s t h e d e v e l o p m e n t o f t a r g e t e d d r u g s.K e y w o r d s:c e l l d i v i s i o n c y c l e a s s o c i a t e d8;t u m o r;t r e a t m e n t t a r g e t s;d r u g r e s i s t a n c e细胞周期相关蛋白的异常引起的细胞增殖不受控制,使肿瘤细胞具有更强的侵袭㊁转移及耐药能力,因此,细胞周期进程失调被认为是癌症的一个共同特征[1-2]㊂近年来,越来越多的细胞周期相关蛋白成为恶性肿瘤早期诊断的生物标志物和治疗的潜在靶点㊂细胞分裂周期相关基因(C D C A)和蛋白家族共有8名成员组成,即C D C A1~8㊂C D C A家族成员的异常表达与多种肿瘤的发生和发展密切相关,例如C D C A2作为一种核蛋白,负责调控蛋白磷酸酶1在染色质中的靶向定位,过表达可通过加速细胞周期进程,促进肿瘤细胞增殖[3];C D C A7是一种D N A结合蛋白,异常表达时可激活转录相关因子,促进肿瘤的迁移及血管的生成[4]㊂C D C A8也称为B o r e a l i n/D a s r a B,位于人染色体1p34.2,含11个外显子和10个内显子,c D-N A总长2139b p,编码280个氨基酸[5]㊂既往研究发现C D C A8在胚胎干细胞和多种癌细胞中的转录活性显著增加,且相较于C D C A其他成员,C D C A8在肿瘤和正常组织中的表达差异更显著[6-7]㊂上调的C D-C A8是促进癌症恶性进展的关键,在癌症发生及恶性病变中发挥着重要作用㊂本文对C D C A8在肿瘤中的功能及可能的作用机制进行综述,以期为靶向C D-C A8的治疗提供新思路㊂1 C D C A8的结构和功能C D C A8与有丝分裂激酶B(A u r o r a B)㊁内部着丝㊃504㊃检验医学与临床2024年2月第21卷第3期 L a b M e d C l i n,F e b r u a r y2024,V o l.21,N o.3*基金项目:国家自然科学基金资助项目(82060851);海南医学院创新实验项目(H Y Y S2021A35)㊂ә通信作者,E-m a i l:470048098@ q q.c o m㊂网络首发h t t p s://l i n k.c n k i.n e t/u r l i d/50.1167.R.20240105.0830.002(2024-01-05)粒蛋白(I N C E N P)㊁生存素(S u r v i v i n)共同组成染色体载客复合体(C P C)的重要部分[8]㊂在结构上,B o r e-a l i n直接与S u r v i v i n和I N C E N P结合,在体外展现出类似三重螺旋结构[9]㊂B o r e a l i n可通过N末端141个残基与S u r v i v i n的相互作用定位到中央纺锤体和中间体㊂B o r e a l i n虽然不与A u r o r a B直接连接,但可以通过前58个氨基酸与I N C E N P结合,并通过I N-C E N P的C端区域与A u r o r a B连接使其激活,用于着丝粒的靶向定位[10]㊂根据其结构特征,B o r e a l i n在动物和真菌中处于保守状态[9]㊂并且有研究发现B o r e a l i n可受多个位点的磷酸化调控,例如,单极纺锤体蛋白激酶1 (M P S1)在T h r230上的磷酸化,提高了A u r o r a B酶的活性[11]㊂细胞周期蛋白依赖性激酶1(C D K1)的磷酸化,促进C P C靶向着丝粒定位[12]㊂在有丝分裂间期,B o r e a l i n见于异染色质上;而前中期转移进入着丝粒内高度聚集;在中后期,B o r e a l i n离开着丝粒内,转移到中心纺锤体微管,随后定位于细胞皮层;最终,在末期和细胞质分裂期,B o r e a l i n定位于皮层中部[13]㊂B o r e a l i n缺失将减慢有丝分裂进程,导致着丝粒-纺锤体失连和异位纺锤极形成,还导致细胞增殖缺陷㊁p53积累和小鼠早期胚胎死亡[14-15]㊂一般来说,在人类有丝分裂细胞中,B o r e a l i n纠正着丝粒-纺锤体失连,稳定双极纺锤体,同时其二聚体结构域调控着丝粒的动态交换,以实现最佳的C P C功能[16]㊂除此之外,B o-r e a l i n还在有丝分裂过程中参与了染色体排列的调节㊁纺锤体信号传导和胞质分裂及细胞动态定位等功能[16-17]㊂2 C D C A8与肿瘤发生和发展之间的关系C D C A8是有丝分裂中的关键调控基因,作为一种细胞周期调节剂,C D C A8的表达受致癌相关转录因子的调控㊂D A I等[18]发现,核因子Y A(N F-Y A)可在肝癌细胞中激活C D C A8依赖的启动子区,促进C D C A8的转录及核内聚集㊂同源物N F-Y B会介导N F-Y C核靶向作用,形成二聚体[19],进一步增加N F-Y亚基与C D C A8启动子区结合的活性,促进肝癌的恶性进展㊂X I A N G等[20]和C H E N等[21]研究表明,在肺腺癌细胞中,C D C A8可以通过正反馈的形式作用于p53,p53的缺失会进一步诱导有丝分裂缺陷,诱导肿瘤恶性进展㊂除此之外,信号通路的激活也是C D C A8的调控模式之一㊂有研究证实,在黑色素瘤中,C D C A8的过表达可激活R O C K通路,降低c a s p a s e-3水平,诱导肌球蛋白M L C磷酸化,促进肿瘤的淋巴结转移及转移灶的形成[22-24]㊂综上所述, C D C A8可通过调控转录因子㊁凋亡蛋白及激活信号通路等方式促进肿瘤细胞的发展及转移㊂2.1 C D C A8与肺癌基于癌症基因组图谱(T C-G A)和基因表达综合数据库(G E O)筛选发现,在肺癌患者中包括C D C A8在内的9个关键基因表达水平明显上调,并且其表达水平与肿瘤大小㊁病理分级㊁T NM分期呈正相关,C D C A8水平越高,肺癌患者生存率越低[25]㊂H A Y AMA等[26]利用小R N A敲低L C319和S B C-5细胞中C D C A8的表达,发现可以显著抑制细胞的增殖和集落形成,并诱导细胞周期G1期的滞留,提示C D C A8可通过调控细胞周期,影响肺癌的发展和转化㊂更多的研究结果也证明了这个观点,肺癌细胞中C D C A8水平的降低会上调p53的水平,抑制周期检查点蛋白C D C2和C y c l i n B1的水平,干扰拓扑异构酶Ⅱ的水平,阻止细胞进入有丝分裂阶段并加强细胞周期的停滞,从而引起肺癌细胞的凋亡[27-29]㊂除此之外,HU等[30]通过分析肺腺癌患者的m i R N A表达谱,发现m i R N A-133b对C D C A8存在靶向负相关作用,m i R N A-133b可以与C D C A8的3'-U T R端结合,靶向诱导C D C A8的m R N A序列降解,进而调控m i R-133b水平,逆转因C D C A8缺失而引起的细胞活力下降㊂综上所述,C D C A8可能通过细胞周期㊁转录调控等不同机制在肺癌的发生与发展中发挥重要作用㊂2.2 C D C A8与肝癌 S HU A I等[31]发现在人类肝细胞癌中C D C A8呈高表达,且表达水平与患者的T NM分类,临床分期,组织学分级相关㊂因此C D-C A8也可以作为鉴别肝癌的潜在生物标志物㊂敲低肝癌细胞中的C D C A8不仅可以上调抑癌基因C D K N2B的水平,抑制细胞周期蛋白依赖激酶的活性,还可下调C y c l i n A2㊁C y c l i n D1㊁C y c l i n B1㊁C D K4㊁C D K6㊁p-C D C2等细胞周期蛋白水平,干扰细胞检查点的进行,从而引起细胞周期停滞[32]㊂此外,下调C D C A8还可增加凋亡蛋白c a s p a s e-7以及肿瘤抑制性因子A T F3和G A D D34蛋白水平,引起致癌信号通路A K T/β-c a t e n i n失活,促进肝癌的凋亡[33]㊂另外有研究发现,在动物体内利用杂交技术靶向敲除小鼠肝细胞中的C D C A8后,这些小鼠在生长过程中并没有出现明显的不良反应;后续通过插入致癌基因ΔN90-β-C a t e n i n和c-M e t诱发肝癌后,可以观察到肝癌的恶性进展被显著抑制[32]㊂因此,筛选靶向C D C A8的小分子化合物不仅能很好地抑制肝癌的进展,且对于研究对象本身的损伤也更小㊂2.3 C D C A8与黑色素瘤 G U O等[34]发现C D C A8的转录水平在黑色素瘤患者中明显上调,低水平的患者预后更差,表明C D C A8可作为黑色素瘤预后的独立预测因子㊂另外,通过免疫细胞浸润分析发现C D-C A8的表达与B细胞㊁中性粒细胞㊁树突状细胞浸润呈正相关㊂因此,在黑色素瘤中C D C A8不仅能作为生物标志物用于早期诊断,还能用于术后的预后评估[35]㊂另一项研究表明,转运蛋白T M E D3水平的降低可以引起内源性C D C A8的水平耗竭,并引起下游p-㊃604㊃检验医学与临床2024年2月第21卷第3期 L a b M e d C l i n,F e b r u a r y2024,V o l.21,N o.3A K T㊁C D K1/6和P I K3C A水平的降低,这和靶向敲除C D C A8的结果一致,而C D C A8的激活可以逆转这一现象,促进A k t和P I3K的磷酸化水平[36]㊂说明C D C A8可通过P I3K/A K T信号通路介导肿瘤细胞的凋亡,针对T M E D3/C D C A8轴的抑制剂可能是治疗黑色素瘤的新靶点㊂2.4 C D C A8与胰腺癌 G U等[37]发现在胰腺癌临床样本中C D C A8表达水平与患者的肿瘤分级以及糖尿病史呈正相关,且低表达的胰腺癌患者具有更长的生存期,但与年龄㊁性别并无显著性差异㊂敲减C D C A8会抑制胰腺癌细胞的增殖和迁移能力,此抑制作用是通过C D C A8/C D44轴产生的㊂C D44作为非激酶跨膜受体,可以与透明质酸结合激活肿瘤相关信号通路和并调整细胞骨架,使其利于侵袭和耐药㊂而C D C A8可与S N A I2形成复合物作用于C D44的启动子从而上调C D44水平,促进胰腺癌的恶性进展[37]㊂除此之外,有研究发现若敲低胰腺癌细胞中的驱动蛋白家族成员如K I F23和K I F18B水平,也会引起C D C A8的同步降低和细胞活力的抑制,从而抑制胰腺癌细胞的增殖及转移能力[38-39]㊂3 C D C A8与肿瘤耐药性之间的关系3.1 C D C A8与铂类药物顺铂在体内与D N A结合,阻止细胞分裂的正常进行,引起肿瘤细胞的氧化应激㊁调节钙信号㊁诱导凋亡蛋白等方式促进癌细胞的死亡[40-41]㊂在临床上广泛用于治疗肺癌㊁宫颈癌㊁卵巢癌等恶性肿瘤[42-44]㊂W E N等[45]利用G E O数据集对21例晚期宫颈鳞癌患者的样本进行分析,发现对比顺铂敏感的患者,顺铂耐药患者的C D C A8水平显著升高,说明C D C A8在宫颈癌耐药过程中存在潜在作用㊂Q I等[46]的结果同样证明了这一点,通过对比卵巢癌顺铂耐药患者中的差异发现T O P2A和C D-C A8是变化最显著的2个基因,且与T O P2A相比,在体外耐药细胞中C D C A8水平提高了约1.5倍,说明C D C A8在顺铂耐药过程中发挥了重要作用,通过慢病毒敲减了A2780和S K O V3细胞中的C D C A8后发现提高了顺铂对肿瘤细胞的损伤,且与顺铂水平成正相关㊂而C D C A8诱导细胞对顺铂的敏感性可能是通过p53介导,沉默C D C A8可引起p53的积累,过度积累的p53可以在顺铂的作用下激活死亡域蛋白(F A D D)中的白细胞介素1β转换酶(I C E),抑制蛋白泛素化,从而增加顺铂对肿瘤细胞的杀伤力[47-48]㊂因此,C D C A8可成为肿瘤细胞提高顺铂敏感性的目标基因㊂3.2 C D C A8与他莫昔芬他莫昔芬作为雌二醇的竞争性拮抗剂,可与雌激素受体竞争结合,抑制雌激素受体的转录活性,阻断乳腺癌细胞的G1期,抑制肿瘤增殖㊂有研究发现E R信号通路和细胞周期调节之间存在串扰作用,C D K7抑制剂的联合使用可使雌激素受体(E R)S e r118磷酸化,提高耐药细胞对他莫昔芬的敏感性[49]㊂N A B I E V A等[50]的研究也发现,使用C D K4/6的抑制剂可以显著改善激素受体阳性㊁人表皮生长因子受体-2(H E R2)阴性乳腺癌Ⅱ㊁Ⅲ和Ⅳ期患者中的疗效㊂因此,细胞周期调控蛋白可作为乳腺癌内分泌抵抗发展的研究方向㊂S U N等[51]发现C D C A8在他莫昔芬耐药细胞中高表达,而过表达敏感细胞C D C A8水平可降低他莫昔芬作用下细胞的凋亡率,促进细胞S期的富集,加速周期进程,C D C A8作为E2F相关通路的激活剂,有研究表明不仅可以通过E2F1介导染色体D N A复制和调节细胞周期的G1/S期,还能作用于转录抑制因子E2F3b影响C y c-l i n D1的水平,从而加快乳腺癌细胞对他莫昔芬耐药[52]㊂C y c l i n D1作为检查点蛋白可促进G1/S期的进展,乳腺癌细胞中C y c l i n D1的激活促进了癌细胞的耐药水平[53]㊂而在敲降C D C A8后,C y c l i n D1水平显著降低,G1期滞留细胞量增加,细胞恢复对他莫昔芬的敏感性[54]㊂因此,靶向C D C A8抑制剂的联用能提高耐药细胞对他西莫芬的敏感性㊂4小结C D C A8作为细胞周期调节因子,在胚胎干细胞中作用于有丝分裂阶段稳定双极纺锤体,调控纺锤体信号传导维持细胞周期的顺利进行㊂在正常的组织中C D C A8表达水平较低,而在细胞周期异常的恶性肿瘤中C D C A8呈高表达,在一定程度上可以促进肺癌和胰腺癌的发生,促进黑色素瘤的转移及肝癌的恶性进展㊂C D C A8可调节胞内转录水平,促进细胞的增殖和耐药㊂在肺癌中,通过反馈调节p53促进细胞四倍体形成诱导肿瘤的发生㊂在肝癌中,受到转录因子N F-Y簇的调控,诱导细胞周期C D K-C y c l i n轴的异常转化,促进肝癌的进展㊂在黑色素瘤中,C D C A8与R O C K协同作用,激活下游靶点磷酸化促进黑色素瘤的转移㊂在胰腺癌中,C D C A8通过增加C D44转录活性促进胰腺癌的进展㊂在化疗耐药细胞中,C D-C A8通过周期相关蛋白C y c l i n D1及p53调控细胞周期进展,以及蛋白泛素化提高细胞耐药性㊂因此,笔者认为C D C A8可通过肿瘤微环境㊁转录因子㊁周期调控以及致癌通路的激活等多方面发挥促癌及耐药的作用㊂综上所述,C D C A8表达水平在肺癌㊁肝癌㊁胰腺癌等肿瘤中相较于正常组织有着数倍的升高,并且其表达水平与肿瘤分级㊁预后情况及耐药情况呈正相关㊂因此,C D C A8有望成为新型生物标志物,为临床上的肿瘤诊断㊁术后评估以及敏感药物筛选提供参考依据㊂除此之外,根据C D C A8在肿瘤细胞中过表达的特点,通过研发靶向抑制剂作为化疗药物的联合用药之一,可提高化疗药物的杀伤力以及耐药细胞的敏感性㊂同时基于动物实验结果的推测,C D C A8的靶向抑制剂在肿瘤治疗的同时,可以给患者带来更少的不良反应,在临床应用上有着巨大的潜力㊂总之,目㊃704㊃检验医学与临床2024年2月第21卷第3期 L a b M e d C l i n,F e b r u a r y2024,V o l.21,N o.3前虽然对于C D C A8的研究取得了一定的进展,但大部分还是处于理论研究阶段,对于未来的应用效果还需要对其作用机制进行更深一步的研究㊂参考文献[1]L I U K,Z H E N G M,L U R,e t a l.T h e r o l e o f C D C25C i nc e l l c y c l e r e g u l a t i o n a nd c l i n i c a l c a n ce r t h e r a p y:a s y s t e m-a t i c r e v i e w[J].C a n c e r C e l l I n t,2020,20:213.[2]Y A D A V P,S U B B A R A Y A L U P,M E D I N A D,e t a l.M6AR N A m e t h y l a t i o n r e g u l a t e s h i s t o n e u b i q u i t i n a t i o n t o s u p-p o r t c a n c e r g r o w t h a n d p r o g r e s 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HDAC2-反义脱氧寡核苷酸抑制AngⅡ诱导的心肌细胞肥大
HDAC2-反义脱氧寡核苷酸抑制AngⅡ诱导的心肌细胞肥大陆莹;杨爽;李呼伦【期刊名称】《心血管康复医学杂志》【年(卷),期】2009(18)1【摘要】目的:利用反义脱氧寡核苷酸技术探讨组蛋白脱乙酰基酶2(HDAC2)对心肌细胞肥大的促进作用,为探寻心肌细胞肥大的发病机理及其防治提供一新的思路.方法:常规方法培养原代心肌细胞,利用血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)刺激心肌细胞制成心肌细胞肥大的体外模型,应用Fugene 6 转染HDAC2-反义脱氧寡核苷酸进行干预.以逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)观察HDAC2 和β肌球蛋白重链(β-MHC )mRNA 的表达;通过相差显微镜观察心肌细胞的形态和面积;利用免疫组织化学法检测心肌细胞HDAC2和c-fos蛋白的表达.结果:与对照组相比,肥大组心肌细胞面积,HDAC2 mRNA和β-MHC mRNA表达均增加(P均<0.01);HDAC2蛋白和c-fos蛋白表达增加(P<0.01).利用Fugene 6 将HDAC2-反义脱氧寡核苷酸转染入心肌细胞,HDAC2-反义脱氧寡核苷酸组心肌细胞面积较肥大组减小,HDAC2 mRNA和β-MHC mRNA表达减少,HDAC2蛋白表达亦减少(P均<0.05).Fugene 6组,错义组与肥大组变化相似.结论:AngⅡ致心肌细胞肥大过程中伴有 HDAC2的mRNA和蛋白表达增加,应用HDAC2反义脱氧寡核苷酸后可使之下降,说明HDAC2参与了心肌细胞的肥大机制.【总页数】6页(P13-16,22,封4)【作者】陆莹;杨爽;李呼伦【作者单位】哈尔滨医科大学附属第二医院,黑龙江,哈尔滨,150086;哈尔滨医科大学附属第二医院,黑龙江,哈尔滨,150086;哈尔滨医科大学附属第二医院,黑龙江,哈尔滨,150086【正文语种】中文【中图分类】Q709【相关文献】1.CTGF反义寡核苷酸对AngⅡ诱导的人近曲肾小管上皮细胞转分化的影响 [J], 陈珑;刘必成;马坤岭;刘宏;罗冬冬2.反义PCNA与反义bcl-2脱氧寡核苷酸抑制人视网膜色素上皮生长 [J], 王琳;惠延年;王雨生;惠宏襄;金明3.凋亡抑制基因survivin反义寡核苷酸联合bcl-2反义寡核苷酸诱导肺癌细胞株凋亡的实验观察 [J], 夏雪梅;陈余清;蔡映云;李殿明;胡俊锋;黄礼年4.CT-1反义脱氧寡核苷酸、AG490、川芎嗪抑制AngⅡ诱导的心肌细胞肥大 [J], 杨光;杨凯;陆莹;杜洪伟;于波;杨爽5.反义MAPK寡核苷酸对AngⅡ及EGF诱导的心肌成纤维细胞增殖的抑制效应[J], 丁波;黄韶铃;李云霞因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
葛根素靶向线粒体抑制乳腺癌细胞增殖和侵袭的机制
葛根素靶向线粒体抑制乳腺癌细胞增殖和侵袭的机制余才翰;李岱;谢敏【期刊名称】《安徽医科大学学报》【年(卷),期】2024(59)4【摘要】目的利用网络药理学、分子对接及体外实验验证探讨葛根素对人乳腺癌细胞HCC1806增殖、侵袭和凋亡的作用及机制。
方法GEO数据库收集乳腺癌和线粒体疾病数据,GEO2R分析差异性表达基因;韦恩图分析乳腺癌与线粒体数据集的重叠基因;GO和KEGG功能富集分析重叠基因;STRING和Cytoscape分析重叠基因相互作用网络并筛选核心基因;Autodock对接葛根素和核心基因;通过CCK-8、EdU、TUNEL和Transwell实验检测细胞增殖、凋亡和侵袭能力,采用Mito-Tracker实验检测线粒体膜电位,Western blot检测蛋白质表达水平。
体内实验通过乳腺癌皮下异种移植和免疫组化分析葛根素的抗肿瘤药效。
结果乳腺癌和线粒体疾病共有132个重叠基因,筛选出10个核心差异性表达基因,其中双丝氨酸/苏氨酸和酪氨酸蛋白激酶(DST)在乳腺癌组织中呈低表达。
葛根素可结合并上调DST表达,抑制人乳腺癌细胞HCC1806增殖和侵袭,促进细胞凋亡,增加凋亡相关蛋白Cleaved-Caspase 3和Bax表达,下调抗凋亡蛋白Bcl-2的表达,降低线粒体膜电位。
体内实验显示葛根素可抑制乳腺癌的生长,上调瘤体组织中DST的表达。
结论葛根素抑制乳腺癌细胞增殖及侵袭并促进癌细胞凋亡进而抑制乳腺癌生长。
【总页数】7页(P627-633)【作者】余才翰;李岱;谢敏【作者单位】湖北科技学院医学部药学院;咸宁市中心医院(湖北科技学院第一附属医院)眼科【正文语种】中文【中图分类】R737.9【相关文献】1.新型线粒体靶向铂类配合物Mor-platin抑制肝癌细胞HepG2增殖和抑制细胞球侵袭的研究2.HDAC抑制剂通过miR-200c调控靶向CRKL抑制乳腺癌细胞增殖和侵袭的研究3.人乳腺癌组织中Wnt2基因的表达及靶向抑制基因表达对乳腺癌细胞MCF-7增殖、迁移和侵袭力的影响4.miR-183通过靶向MRTF-A抑制乳腺癌细胞增殖、迁移、侵袭及上皮间充质转化5.Circ-DDX5靶向miR-3940抑制人乳腺癌细胞系的增殖和侵袭因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
组蛋白去乙酰化酶抑制剂放射增敏作用与DNA损伤修复机制关系的研究进展
组蛋白去乙酰化酶抑制剂放射增敏作用与DNA损伤修复机制关系的研究进展韩永涛;罗月;凤志慧【期刊名称】《中国药理学与毒理学杂志》【年(卷),期】2015(29)4【摘要】组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACIs)是抑制HDAC活性并造成组蛋白过度乙酰化作用的一类化合物,根据其化学结构的特点,HDACIs化合物被分成短链脂肪酸、异羟肟酸、环肽和苯甲酰胺四大类.研究表明,HDACIs能抑制多种肿瘤细胞的生长,某些具有抗肿瘤作用的HDACIs已经进入临床试验阶段.近年来还发现,HDACIs能增加肿瘤细胞对电离辐射的敏感性,具有较强的放射增敏作用,但该类化合物的放射增敏机制目前还不十分清楚,可能与其能增强肿瘤细胞的凋亡和自噬作用,以及DNA损伤修复机制破坏等有关,其中HDACIs通过导致DNA双链断裂修复机制障碍发挥放射增敏作用已越来越引起学者们的关注.为此,本文就HDACis 的放射增敏作用与DNA损伤修复机制之间关系的研究进行综述.【总页数】5页(P633-637)【作者】韩永涛;罗月;凤志慧【作者单位】山东大学齐鲁医院药学部,山东济南250012;山东大学公共卫生学院职业卫生与职业医学系,山东济南250012;山东大学公共卫生学院职业卫生与职业医学系,山东济南250012【正文语种】中文【中图分类】R979.1;R962【相关文献】1.DNA损伤修复基因与放射性肺损伤研究进展 [J], 周芊2.泛素/类泛素化调控DNA损伤修复机制研究进展 [J], 陈圳川;冷泠;季守平3.DNA损伤修复与肿瘤放射敏感性的研究进展 [J], 马承贤; 蔡梦娇; 韩苏夏4.放疗引起胶质母细胞瘤DNA损伤及修复机制的研究进展 [J], 封林奇; 杨国荣; 潘鹭翔; 贾博; 穆楠; 顾锦涛5.植物DNA双链断裂损伤修复机制研究进展 [J], 朱彩霞;古佳玉;邵群;王晶;刘录祥因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
2023年HDAC抑制剂行业市场分析现状
2023年HDAC抑制剂行业市场分析现状HDAC抑制剂是一类重要的药物分子，被广泛应用于抗肿瘤药物的研发领域。
HDAC （组蛋白脱乙酰化酶）是一种对组蛋白上乙酰基的修饰起调控作用的酶，通过抑制HDAC的活性，可以增加组蛋白的乙酰化水平，从而调节细胞内的基因表达和细胞周期等生物过程。
HDAC抑制剂能够抑制癌细胞的增殖、诱导细胞凋亡，并且对肿瘤干细胞具有作用，因此被认为是治疗肿瘤疾病的潜在药物。
目前，HDAC抑制剂市场正在快速增长。
据市场调研公司的数据显示，2019年全球HDAC抑制剂市场规模为6.43亿美元，预计到2025年将达到11.2亿美元，年复合增长率为7.9%。
这一增长主要是由于癌症发病率上升以及对肿瘤治疗的需求不断增加所带动的。
在全球范围内，HDAC抑制剂市场主要由北美和欧洲地区占据主导地位。
北美地区在肿瘤研究和新药开发方面具有较强的实力和资源，是HDAC抑制剂研发和商业化的主要中心。
欧洲地区也是一个重要的HDAC抑制剂市场，该地区的医药研究水平较高，政府对新药研发的支持力度较大。
在国内，HDAC抑制剂市场也在快速发展。
中国是一个人口众多、肿瘤发病率较高的国家，对抗癌药物的需求非常大。
随着中国医疗体制改革的推进和科研环境的改善，越来越多的国内企业开始涉足HDAC抑制剂的研发与生产领域。
国内企业通过自主研发和合作开发等方式，逐渐在该市场中取得一定的份额。
然而，HDAC抑制剂市场依然面临着一些挑战。
首先，目前市场上已经有多个HDAC 抑制剂上市，市场竞争激烈。
其次，HDAC抑制剂的研发周期长，成本高，研发成功的概率不高，这给企业带来了一定的技术和经济风险。
此外，由于HDAC抑制剂的作用机制复杂，对各种癌症的疗效不一，目前尚缺乏明确的预测因子，这也是该市场发展的一个制约因素。
总体来说，HDAC抑制剂行业市场前景广阔，市场规模持续增长。
随着科技的不断进步和对肿瘤治疗技术的深入研究，HDAC抑制剂将在肿瘤治疗领域发挥越来越重要的作用。
靶向沉默HDAC6对乳鼠心房肌成纤维细胞活化增殖的作用
靶向沉默HDAC6对乳鼠心房肌成纤维细胞活化增殖的作用曹炜;石开虎;陶辉;施鹏;吴超;宣海洋;沙纪名;占红英【期刊名称】《安徽医科大学学报》【年(卷),期】2017(052)003【摘要】目的探究组蛋白去乙酰化酶(HDAC6)对乳鼠心房肌成纤维细胞活化增殖的影响作用.方法将50只乳鼠(雄性)分别提取心房肌成纤维细胞,应用Western blot法测定HDAC6和α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)的表达情况;运用qRT-PCR技术检测HDAC6和α-SMA mRNA的表达情况;MTT法检测心房肌成纤维细胞的细胞增殖活性;使用LipofectamineTM 2000 Reagent向心房肌成纤维细胞中转染小干扰RNA HDAC6(siRNA-HDAC6)后观察对心房肌成纤维细胞增殖的影响.结果转染心房肌成纤维细胞siRNA-HDAC6组HDAC6和α-SMA的蛋白表达明显下降;qRT-PCR技术检测siRNA-HDAC6组中HDAC6和α-SMA的mRNA表达明显下降;转染siRNA-HDAC6明显抑制心房肌成纤维细胞的增殖活性.结论靶向沉默HDAC6可抑制心房肌成纤维细胞活化增殖,提示其在心房纤维化中可能发挥调控作用.%Objective To explore influence of histone deacetylase 6(HDAC6) on neonatal rat atrial fibroblasts activation and proliferation.Methods Atrial fibroblasts were treated with transforming growth factor-β1(TGF-β1) for 48 hours.qRT-PCR was applied to assess the expression of HDAC6 and α-smooth muscle actin(α-SMA) mRNA levels.The protein expression levels of HDAC6 and α-SMA were detected by Western blot.MTT assay was used to determine the proliferation of atrial fibroblasts.LipofectamineTM 2 000 Reagent was used to transfected atrial fibroblasts with siRNA-HDAC6.Results After cardiac fibroblasts transfected with siRNA-HDAC6, HDAC6 expression was declined and α-SMA expression was decreased.The atrial fibroblasts treated with TGF-β1 that HDAC6 expression was increased and α-SMA expression was increased.The activity of cardiac fibroblasts was decreased after transfected with siRNA-HDAC6.Conclusion HDAC6 can suppress proliferative activity of atrial fibroblasts markedly and could be a new therapeutic target of preventing atrial remodeling.The application of its regulator will provide the new idea and method for the prevention and cure of atrial fibrosis.【总页数】4页(P356-359)【作者】曹炜;石开虎;陶辉;施鹏;吴超;宣海洋;沙纪名;占红英【作者单位】安徽医科大学第二附属医院心胸外科,安徽医科大学心血管病研究中心,合肥 230601;安徽医科大学第二附属医院心胸外科,安徽医科大学心血管病研究中心,合肥 230601;安徽医科大学第二附属医院心胸外科,安徽医科大学心血管病研究中心,合肥 230601;安徽医科大学第二附属医院心胸外科,安徽医科大学心血管病研究中心,合肥 230601;安徽医科大学第二附属医院心胸外科,安徽医科大学心血管病研究中心,合肥 230601;安徽医科大学第二附属医院心胸外科,安徽医科大学心血管病研究中心,合肥 230601;安徽医科大学第二附属医院心胸外科,安徽医科大学心血管病研究中心,合肥 230601;安徽医科大学第二附属医院心胸外科,安徽医科大学心血管病研究中心,合肥 230601【正文语种】中文【中图分类】R541【相关文献】1.靶向沉默SIRT1对乳鼠心肌成纤维细胞增殖的影响 [J], 施鹏;陶辉;张家贵;曹炜;钱鹏;占红英;石开虎2.siRNA靶向沉默成纤维细胞激活蛋白α对胶质瘤细胞U87增殖的影响 [J], 陈渊;王伟;涂明;吴哲褒;郑伟明3.银杏叶提取物对TGF-β1诱导增殖的SD乳鼠心肌成纤维细胞生长抑制作用及其机制 [J], 胡方芳;易鲛隆;王顺;成荣;李伟;罗振华4.成纤维细胞生长因子受体4基因沉默对口腔鳞癌细胞增殖和凋亡的影响及其作用机制 [J], 董庆旭;赵郑莉5.基质成纤维细胞活化促子宫肌瘤细胞增殖作用的研究 [J], 瞿晓燕;罗宁;郭静;陈丽;戴虹;程忠平因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
2024年HDAC抑制剂市场前景分析
2024年HDAC抑制剂市场前景分析引言组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂是一类能够通过调节组蛋白去乙酰化修饰来干预基因表达的药物。
这类药物在癌症治疗和其他疾病研究中显示出巨大潜力。
本文将对HDAC抑制剂市场的前景进行分析。
市场规模和增长趋势近年来，全球对癌症治疗的需求不断增加，促使了HDAC抑制剂市场的快速发展。
根据市场研究报告，预计到2025年，全球HDAC抑制剂市场的价值将达到数十亿美元。
高发病率的癌症类型如乳腺癌、肺癌和结直肠癌等，将成为推动市场增长的主要驱动因素。
关键产品HDAC抑制剂市场涵盖了多种类型的抑制剂，具有不同的化学结构和作用机制。
以下是一些在市场上占据重要地位的HDAC抑制剂：1.Vorinostat（云南白药）：这是获得FDA批准的第一种HDAC抑制剂，广泛用于治疗恶性黑色素瘤和淋巴瘤等癌症类型。
2.Romidepsin（瑞代必赛）：作为一种二代HDAC抑制剂，被广泛应用于周围T细胞淋巴瘤的治疗，并在化疗失败的患者中显示出显著的疗效。
3.Belinostat（贝来霉素）：这种抑制剂具有广谱的抗肿瘤活性，目前正在临床试验中用于治疗多种恶性肿瘤。
市场推动力和挑战推动力•癌症发病率的增加：随着生活水平的提高和环境压力的增加，癌症患者数量不断增加，为HDAC抑制剂市场带来了巨大的商机。
•研究和发展投资的增加：许多制药公司和研究机构正投入大量资金用于HDAC抑制剂的研究和开发，这促进了市场的增长。
挑战•副作用和安全性问题：一些HDAC抑制剂可能导致副作用，例如恶心、呕吐和疲劳等。
因此，在开发过程中需要更加关注其安全性问题。
•创新新药的研发：目前市场上已有一些HDAC抑制剂，但需要更加专注于创新研发来满足不同疾病的需求。
市场前景和机会随着临床研究的不断深入和技术的进步，HDAC抑制剂市场将面临着许多机会： - 技术进步：新型HDAC抑制剂的开发将改进治疗效果，并减轻患者的副作用。
- 多个治疗领域的应用：HDAC抑制剂在肿瘤治疗以外的领域也具有潜力，如神经退行性疾病和心血管疾病等。
鞘内注射HDAC抑制剂增加持续性术后痛大鼠脊髓TNF-α的含量
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• 论 著 •
鞘内注射 HDAC 抑制剂增加持续性术后痛大鼠 脊髓 TNF-α 的含量 *
胡兴 1 △ 宋立娟 2 张励才 3 （1 湖南省桃源县人民医院麻醉科，桃源 415700；2 山东省滨州医学院附属医院麻醉科，滨州 256600；3 徐州医
INTRATHECAL INJECTION OF HDAC INHIBITOR INCREASES THE CONCENTRATION OF TNF-α IN THE SPINAL CORD OF RATS WITH PERSISTENT POSTOPERATIVE PAIN * HU Xing-Guo1 △，SONG Li-Juan2，ZHANG Li-Cai3 (1Department of anesthesiology, Taoyuan County People' s Hospital, Hunan, Taoyuan 415700, China; 2Department of Anesthesiology, Binzhou Medical University Hospital, Binzhou 256603, China; 3Jiangsu Province Key Laboratory of Anesthesiology & Jiangsu Province Laboratory of Anesthetic and Analgesia Application Technology, Xuzhou Medicine University, Xuzhou 221004, China) Abstract Objective: To study the effects of intrathecal treatment with histone deacetylase (HDAC) inhibitors on the concentration of tumor necrosis factor-α (TNF-α) in the spinal cord in a rat model of persistent postoperative pain evoked by skin/muscle incision and retraction (SMIR). Methods: Sixty-four pathogen-free healthy male SD rats were randomly divided into 8 groups (n = 8 each group): Sham + artificial cerebrospinal fluid (ACSF) group (group ), Sham + dimethyl sulfoxide (DMSO) group (group ), Sham + suberoylanilide hydroxamic acid (SAHA) group (group ), Sham + Trichostatin A (TSA) group (group ), SMIR + ACSF group (group ), SMIR+DMSO group (group ), SMIR + SAHA group (group Ⅶ ) and SMIR + TSA group (group Ⅷ ). Results: Compared with group Ⅰ and T0, the MWT was decreased at T2-5 (P < 0.05), and the concentration of TNF-α in the spinal cord was increased at T4 in group - (P < 0.05). Compared with group Ⅴ , the MWT was increased at T3-5 (P < 0.05), and the concentration of TNF-α in the spinal cord was decreased at T4 in group Ⅶ - Ⅷ (P < 0.05). Conclusion: Intrathecal treatment with HDAC inhibitor has analgesic effect on the rats with persistent postoperative pain. The increase of TNF-α in spinal cord may be related with histone acetyl-
曲古抑菌素对HepG2细胞增殖的影响及相关机制
曲古抑菌素对HepG2细胞增殖的影响及相关机制石庆强;陈地龙;左国伟;冯子强;赵绿翠;罗念;游智梅;夏菁;李丹阳;李静【摘要】Objective To investigate the inhibitory effect of trichostatin A (TSA) on the proliferation of HepG2 cells and explore the underlying mechanism. Methods HepG2 cells exposed to different concentrations of TSA for 24, 48, or 72 h were examined for cell growth inhibition using a cell counting kit, changes in cell cycle distribution with flow cytometry, cell apoptosis with annexin V-FTIC/PI double staining, and cell morphology changes under inverted microscope. The expressions of beta-catenin, HDAC1, HDAC3, H3K9, cyclinD1 and Bax proteins in the exposed cells were detected by Western blotting, and the expressions of HDAC1 and HDAC3 mRNAs by quantitative fluorescent PCR. Results Exposure to TSA caused significant dose-and time-dependent inhibition of HepG2 cell proliferation (P<0.05) and resulted in increased cell percentage in G0/G1 and G2/M phases and decreased cell percentage in S phase. The apoptotic index in the control group was (6.22 ± 0.25)%, which increased to (7.17 ±0.20)%and (18.14 ± 0.42)%after exposure to 250 and 500 nmol/L TSA, respectively. Exposure to 250 and 500 nmol/L TSA also caused cell morphology changes with numerous floating cells. The expressions of beta-catenin, H3K9 and Bax proteins were significantly increased and CyclinD1, HDAC1, and HDAC3 protein expressions decreased in TSA-treated cells, but the expressions of HDAC1 and HDAC3 mRNAs showed no significant changes. Conclusion TSA can inhibit the proliferation ofHepG2 cells and induce cell cycle arrest and apoptosis by inhibiting HDAC activity, promoting histone acetylation, and activating Wnt/beta-catenin signaling pathway.%目的：研究曲古抑菌素（TSA）对HepG2细胞凋亡的影响及可能的机制。
HDAC在糖尿病并发症中的作用及应用前景
HDAC在糖尿病并发症中的作用及应用前景糖尿病是一种慢性代谢性疾病，其发病机制往往与胰岛素分泌不足或胰岛素的作用障碍有关。
随着生活方式的改变以及人口老龄化趋势的加剧，糖尿病已经成为全球最为普遍的慢性疾病之一。
除了高血糖之外，糖尿病患者还常常伴随着多种并发症，如糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变、糖尿病心肌病变等。
这些并发症的发生不仅会严重影响患者的生活质量，同时也会增加治疗的难度和费用。
因此，寻找治疗糖尿病并发症的有效手段已经成为当今医学研究的热点之一。
在糖尿病并发症的治疗中，赫德远（HDAC）作为一种重要的调节蛋白，近些年来受到了广泛的关注。
赫德远是一种在细胞核内广泛存在的组蛋白脱乙酰酶，其主要作用是去除组蛋白上的乙酰化修饰，从而影响基因表达及细胞功能的调节。
在糖尿病的发生发展过程中，许多研究表明，高血糖可以促进HDAC活性的增强，从而导致炎症反应的加剧、血管平滑肌细胞增殖及肾小球硬化等病理过程的发生。
因此，调节HDAC的活性已经成为一种有效的治疗糖尿病并发症的新策略。
HDAC抑制剂作为一种重要的药物类别，可以抑制HDAC的活性，从而影响组蛋白修饰及基因表达，发挥治疗糖尿病并发症的作用。
其中，许多研究表明，HDAC抑制剂可以通过多种机制发挥其作用，例如，抑制炎症反应、减轻肾小球损伤、抑制组织纤维化等。
抑制HDAC活性还可以影响NF-kB、TGF-β1等炎症因子的表达，从而发挥多重影响。
除了HDAC抑制剂之外，HDAC激动剂也是一个研究热点。
HDAC激动剂可以激活HDAC在细胞内的活性，从而发挥保护肝、保护神经等作用。
研究表明，在糖尿病并发症中也存在HDAC激动剂的应用前景。
总而言之，HDAC作为一种新型的治疗靶点在糖尿病并发症的防治中具有广阔的应用前景。
未来随着研究的不断深入，相信HDAC调节治疗糖尿病并发症将会成为一种越来越优越的治疗手段。
磺胺基羟肟酸类HDAC抑制剂三维定量构效关系
磺胺基羟肟酸类HDAC抑制剂三维定量构效关系刘冰;陆爱军;廖晨钟;刘海波;周家驹【期刊名称】《物理化学学报》【年(卷),期】2005(021)003【摘要】组蛋白去乙酰化酶 (HDAC)对染色质分布和基因调节起着重要的作用,也是治疗癌症和其它疾病的新靶点 .羟肟酸类抑制剂是目前研究最多的组蛋白去乙酰化酶抑制剂.应用比较分子力场 (CoMFA)法对一系列磺胺基羟肟酸类 HDAC抑制剂进行了结构活性关系研究,得到的模型具有较高的交叉验证系数 (q2=0.704).并在此基础上,建立了非交叉验证的偏最小二乘分析 (PLS)模型.用该模型对随机选择的6个化合物组成的测试集进行了预测,得到了令人满意的结果,所建模型具有良好的预测能力.本研究对于设计高活性的 HDAC抑制剂及抗癌药物都有指导意义.【总页数】5页(P333-337)【作者】刘冰;陆爱军;廖晨钟;刘海波;周家驹【作者单位】中国科学院过程工程研究所生化工程国家重点实验室,北京,100080;中国科学院研究生院,北京,100039;中国科学院过程工程研究所生化工程国家重点实验室,北京,100080;中国科学院研究生院,北京,100039;中国科学院过程工程研究所生化工程国家重点实验室,北京,100080;中国科学院研究生院,北京,100039;中国科学院过程工程研究所生化工程国家重点实验室,北京,100080;中国科学院研究生院,北京,100039;中国科学院过程工程研究所生化工程国家重点实验室,北京,100080【正文语种】中文【中图分类】O641【相关文献】1.不同电荷场优化咪唑并吡啶类VEGFR-2抑制剂的三维定量构效关系研究 [J], 刘桦;蒲铃铃;宋海星;曾莉萍;梁桂兆2.新型的3-(2-肉桂酰胺基乙磺酰基)噻唑烷-4-羧酸酯类血管紧张素转化酶抑制剂的合成 [J], 武磊芳;谢建伟;代斌;张洁;马晓伟;应雪;焦艳丽3.二氨基嘧啶类FLT3抑制剂的三维定量构效关系研究 [J], 王绍军; 李静; 王娟; 胡勇; 林治华4.二氨基嘧啶类FLT3抑制剂的三维定量构效关系研究 [J], 王绍军; 李静; 王娟; 胡勇; 林治华5.咪唑[1,2-b]哒嗪类mTOR抑制剂的三维定量构效关系及分子对接研究 [J], 王小平;张静;陈成龙;毛蓓蓓因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
2023年HDAC抑制剂行业市场研究报告
2023年HDAC抑制剂行业市场研究报告HDAC抑制剂是一类针对组蛋白去乙酰化酶（HDAC）的药物，被广泛应用于抗肿瘤研究和治疗。
HDAC抑制剂可通过抑制组蛋白的去乙酰化作用，改变染色质结构，从而调控基因的转录和表达。
近年来，HDAC抑制剂行业市场呈现出快速发展的趋势，本报告将对该行业的市场情况进行分析。
1. 行业概述HDAC抑制剂是一类新型的抗肿瘤药物，在癌症的治疗中具有广阔的应用前景。
通过调节基因表达，HDAC抑制剂可以抑制癌细胞的增殖和转移，并增强化疗和放疗的效果。
目前，这一类药物已经在临床上取得了一定的突破，但仍面临着诸多挑战和问题。
2. 市场规模HDAC抑制剂行业市场在过去几年呈现出快速增长的态势。
根据市场研究机构的统计数据显示，截至2020年，全球HDAC抑制剂市场规模已达到XX亿美元，预计将在未来几年内继续保持高速增长。
中国市场也迎来了快速发展的机遇，预计未来几年HDAC抑制剂市场将保持两位数的增长率。
3. 市场驱动因素目前，HDAC抑制剂市场的增长主要受到以下几个因素的驱动：（1）癌症的高发率：癌症是当今社会头号杀手，而HDAC抑制剂作为一类新型的抗肿瘤药物，在癌症治疗中具有明显的优势。
癌症的高发率将会促使对HDAC抑制剂的需求不断增长。
（2）研发投入的增加：目前很多药企和科研机构都加大了对HDAC抑制剂的研发投入，致力于开发更加安全、有效的药物。
这将进一步推动HDAC抑制剂市场的发展。
（3）政府政策的支持：政府对于生物医药行业的重视程度日益提高，出台了一系列扶持政策，加大了对HDAC抑制剂行业的支持力度。
政府的政策和资金支持将为行业的发展提供有力的保障。
4. 市场竞争格局目前，HDAC抑制剂市场上存在多家主要的药企在竞争。
在国际市场上，Merck、Novartis、Celgene等跨国药企占据主导地位，其研发的HDAC抑制剂已经进入临床试验阶段。
在中国市场上，浙江古力康、天津云海泽达等国内药企也在积极推进HDAC抑制剂的研发，并取得了一定的突破。
组蛋白去乙酰化酶(HDACs)的研究进展
组蛋白去乙酰化酶(HDACs)的研究进展前言组蛋白去乙酰化酶(Histone deacetylase，HDAC)是具有广泛生物学功能的酶家族，包括基因表达调控、细胞生长和分化、DNA损伤应答和细胞凋亡等方面。
许多疾病的发生和发展也与HDAC有密切关系。
因此，HDAC在生命科学领域具有重大的研究价值。
HDACs家族HDACs家族是一个广泛分布在不同生物中的酶家族，在人类中共有18个成员。
根据其蛋白结构、亚细胞位置、生理功能等方面的差异，可以将HDACs分为四个类别。
其中：1.类I：HDAC1、HDAC2、HDAC3和HDAC8。
这类HDACs主要定位于细胞核，参与细胞周期调控、基因转录和修饰核小体等方面。
2.类II：HDAC4、HDAC5、HDAC6、HDAC7、HDAC9和HDAC10。
这类HDACs既在细胞核中发挥作用，也可以通过核质转运进入细胞质等亚细胞位置。
主要调控细胞运动、骨骼形成、心血管系统发生等生理功能。
3.类III：SIRT1-SIRT7。
这类HDACs属于NAD+-依赖性类III的去乙酰化酶。
它们具有调控细胞代谢平衡，包括细胞能量代谢、衰老以及昼夜周期等不同方面。
4.类IV：HDAC11。
这类HDACs也主要存在于细胞核中，与类IHDACs在结构上相似。
不过这类HDACs较少研究，目前还没有明确的功能描述。
HDAC对基因表达的影响HDAC是一种能够去除细胞核小体上乙酰化修饰的酶，HDAC不仅能够通过与其他转录因子相互作用，影响基因转录活性，还能够直接与某些基因启动子结合，进而抑制特定的基因转录。
尤其是类I和类II HDACs，它们通过去除细胞核小体上的乙酰化修饰，使其更加致密、不易被转录因子识别，从而能够通过抑制基因转录来维持基因表达状态。
HDAC在疾病中的作用HDAC在癌症、心血管疾病、病毒感染、神经系统疾病等方面的作用已经被广泛研究。
举例来说：1.癌症：HDAC在癌症的侵袭、转移、耐药等方面发挥着明显的作用。
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物和 RNA合成酶与 DNA模板相结合 ,激活基因转录。相反 , HDACs功能相
反 ,抑制基因转录。 在正常生理状态下 ,这两类酶对组蛋白乙酰化作用的调控处于平衡状态 。
而细胞在发生转化的状态下 ,HDAC的活性明显增强 ,使得原有的基因表达
平衡状态被打破 ,导致一些影响细胞增殖和调控细胞周期的分子表达失衡 , 进而导致细胞癌变。
明显加强。 胰腺癌组织中HDAC1基因和HDAC3基因在mRNA水平上较胰腺癌旁
组织表达增高。
ChoiJH和HalkidouK等的研究中发现胃癌和前列腺癌细胞中HDAC1 高表达
Huang等报导在胃癌、结直肠癌、宫颈的非典型增生以及子宫内膜间
质肉瘤HDAC2过表达。
第Ⅱ类组蛋白去乙酰化酶与肿瘤
人肝癌细胞中HDAC4的表达明显增强，提示在人肝癌细胞中存在 乙酰化的失平衡。有关HDAC5、HDAC7、HDAC9的相关报道很少。 口腔鳞状上皮细胞癌研究中发现，HDAC6在癌组织中呈明显高表 达；在肿瘤进展不同阶段也有显著的表达差异，说明HDAC6有可能与 肿瘤侵袭性相关 。有关HDAC10的报道很少。
组蛋白去乙酰酶类似物的结构特点及其功能
由于目前没有人的HDAC的晶体结构，所以有关HDAC的研究是通过与其有 35.2%的氨基酸同一性的超嗜热菌Aquifex aeolicus的组蛋白去乙酰酶类似物 （HDLP)为基础来研究的。HDLP的晶体结构显示，HDLP有两个明显的结构特 征：a)一个深度为11A的管状通道，通向容纳TSA或SAHA的活性部位，有催化 活性的锌离子在通道的底部，TSA或SAHA的脂肪链从不同角度分析均利于与 疏水通道接近。b)一个长度为14A的内腔与锌离子的结合位点相邻。
SAHA 2006批准上市，用于治疗皮肤T细胞 淋巴癌 而将其用于治疗白血病和其 他实体瘤则处于II期或III期临床 aton pharma（被Merck收购） 适应症：复发的实体瘤，血癌，复发 或转移的头颈癌
HMBA 做到III期，由于神经毒性和导致 酸中毒而终止 NCI
FR901228 phase II Gloucester Pharmaceuticals 适应症：淋巴细胞白血病，小细胞肺癌， 乳腺癌，胰腺癌，卵巢癌
第Ⅲ类组蛋白去乙酰化酶与肿瘤
Sir2(silent information regulator2)基因家族是一种保守的从古细菌
到哺乳动物都存在的NAD+(烟酰腺嘌呤二核苷酸)依赖的组蛋白 E组蛋
白去乙酰基酶。人类Sirtuins家族中公认的成员有7个，即：SIRT1-7。 p53是SIRT1的生理性底物，SIRT1通过对p53蛋白第283位赖氨酸 残基的去乙酰化，可以减少由p53诱导的细胞凋亡，有利于细胞的存活。 在乳腺癌中的SIRT7表达水平比良性乳腺组织中明显提高; 而乳腺 癌的淋巴结转移组和非转移组相比，SIRT3和SIRT7的表达水平差异也 有显著性。
NVP-LAQ-824 做到I期后终止 Novartis
CRA-024781 phase II Pharmacyclics
用于治疗复发的实体瘤
LBH-589（panobinostat） Novartis
phase II 巴癌
phaseI
用于治疗皮肤T细胞淋
用于治疗其他癌症
R-306465 phase I Johnson & Johnson
HDAC的分类---根据与酵母菌HDAC的同源性
HDAC （18种）
I型
Zn+依赖型，包括： HDAC1,2,3,8,11, 全 部位于核内，其相 对分子质量为42000 ～55000，广泛存在 于生物体的各种组 织器官。
II型
Zn+依赖型，包括： HDAC4,5,6,7,9,10 主要位于细胞质 ,但 可以在细胞核和细 胞质之间穿梭，其 相对分子质量为 120000～130000， 具有组织特异性 ,多 在心脏 、肺 、骨骼 肌表达。
短链脂肪酸
包括丁酸，苯丁酸和异戊酸及其盐
这类化合物在金属结合区是一个羧酸，由于其HDAC抑制活性低，使 其构效关系的研究受限。虽然活性低，但包括丁酸和苯基丁酸的许多 化合物，正在进行癌症治疗的临床试验研究。由于临床应用丁酸及其 类似物需要高浓度，并且生物利用度低，代谢降解快，促使研究去前 药，这些抑制剂比对应的母体化合物吸收和代谢好。
HDAC与肿瘤的发生
研究证实，HDAC的活性与癌症的发生有关。当HDAC过度表 达并被转录因子募集，就会导致特定基因的不正常抑制，从而导 致肿瘤，如急性粒细胞白血病被认为部分归因于早幼粒细胞白血 病蛋白/维A酸受体α融合蛋白对HDAC的非正常募集。 另Gu等报道，当HDAC过度表达时，也会抑制生物体内天然的 肿瘤抑制因子例如p53的基因表达。 同时相应的，HDAC抑制剂会使染色质组蛋白乙酰化水平提高， 因此导致特定基因激活表达，相应地导致细胞的末端分化或癌细 胞的凋亡。
分化及凋亡的目的。肿瘤细胞要比正常细胞对HDACi敏感得多。SAHA 于2006年的成功上市，以及目前有多个HDACi处于临床研究阶段，均
能够有效抑制多种实体瘤， 同时HDACi与多种化疗药物联合用药，也
展现出良好的协同治疗效果，且在有效抑制剂量范围内的低毒性，已使 HDACi成为一种具有广泛应用前景的靶向抗肿瘤新药。
HDACi及其抗肿瘤作用机制
近年来 ,一系列的 HDACi已被研制出来 ,被证实具有抑制培养肿瘤细胞增殖 、 细胞周期阻滞、诱导细胞分化及促进细胞凋亡的作用。这些抑制剂还能够在非毒性 剂量下 ,以选择性的方式抑制动物模型中的肿瘤细胞增殖。 HDACi和细胞周期 细胞周期调控异常是肿瘤发生的重要机制。而HDACi可以通过调节细胞周期蛋白 和细胞周期蛋白激酶抑制物的表达，诱导肿瘤细胞发生G1和/或G2期停滞 HDAC诱导细胞分化 多项研究证实HDAC抑制剂有诱导癌细胞分化作用 HDACi诱导凋亡 a. HDACi和caspases HDACi通过死亡受体途径或线粒体途径激活caspase半胱 氨酸蛋白酶 ，不但促进肿瘤细胞凋亡，还能逆转某些肿瘤细胞的抗药性。 b. HDACi和p53 抑癌基因p53调控一系列与凋亡相关蛋白的转录，HDACi所诱 导的细胞凋亡部分是通过乙酰化p53从而上调p53作用来完成的。 c. HDACi与细胞骨架 细胞骨架具有维持细胞的特定形状和细胞内部结构的有序 性，同时在细胞有丝分裂和凋亡中起重要作用。而乙酰化修饰是调节细胞骨架结构 和功能的重要方式。高剂量的HDACi可以乙酰化修饰微管蛋白，导致细胞发生有丝 分裂停滞和凋亡。 其他生物学效应 包括抑制血管形成，抑制肿瘤细胞的迁移活性和诱导肿瘤免疫。
酰胺类
包括 MS-275, CI-994和CS055
这类化合物比羟胺酸类和环肽类活性低。与羟胺酸类不同的是，该类化 合物是以活性管道最狭窄部位的Phe141和Phe198的两个苯环为靶点， 阻塞HDAC的生理底物伸向催化中心，其中2’-氨基与Tyr91或Glu92形 成氢键，中间的苯环与Phe141和Phe198形成三明治结构，因此，2‘-氨 基或2’-羟基是抑制活性的关键基团，除去2‘-氨基，在芳基上3’， 4‘或5’取代氨基或乙酰化氨基，化合物失去活性。2‘位为氨基时，在 3’，4‘，5’位置取代，活性降低。
G2M-777(Savicol) phase II, TopoTarget 适应症：实体瘤
pivanex
Titan Pharmaceuticals 做到 III期临床，后由于某种原因 终止
CUDC-101
展望
HDACi可以增加细胞内组蛋白及非组蛋白的乙酰化程度，提高p21，
p53等基因的表达水平，进而达到抑制肿瘤细胞的增殖，诱导肿瘤细胞
HDACi的分类及其构效关系
羟胺酸类
包括TSA, SAHA及其衍生物，CBHA和
MM232等
羟胺酸类化合物是 研究最为广泛的一 类HDAC抑制剂， （R)-TSA是第一 个来源于天然产物 的HDAC抑制剂， 它的羧酸化合物没 有HDAC抑制活性， 说明羟胺酸结构是 活性所必须的。 研究发现强效 HDAC抑制剂共同 的结构特点是其分 子中含疏水基团， 连接单元，，新型的特异性的HDAC抑制剂已被发现，但这种特异
性抑制剂是否具有更好的肿瘤杀伤效果有待于进一步证实。
包括环氧酮基的环四肽结构
如trapoxin B, HC-toxin等
不含环氧酮基的环四肽结构
如FR901228, apicidin和包
含羟胺酸结构的环四肽
对于这类化合物来说，体积较大的环肽结构 能够与管道入口处的凹槽紧密结合，酮羰基可以 与HDAC中袋装管道中的Zn离子和极性氨基酸残 基相互作用，环氧基能使HDAC中的活性位点烷基 化，不可逆地抑制HDAC酶的活性。若将环氧基换 成羟胺酸，则表现出对HDAC的可逆性抑制。
MGCD0103 phase II MethylGene
选择性地作用于HDAC1，2，3 和11
CBHA 临床前，aton pharma
pyroxamide 终止 aton pharma
PXD101 （belinostat) Phase II TopoTarget
适应症：乳腺癌，结肠癌， 卵巢癌，前列腺癌，肺癌
III 型
保守 的NAD+(烟酰 腺嘌呤二核苷酸)依 赖型，与酵母Sir2 家族具有同源性， 且对I,II型HDACi不 敏感，更多的证据 显示该类酶更倾向 于催化非组蛋白的 去乙酰化。
第1类组蛋白去乙酰化酶与肿瘤
研究发现肿瘤细胞中HDAC1的高表达可明显增加肿瘤细胞的增殖能
力，并且HDAC1的高表达可影响细胞外基质而使肿瘤细胞移行和侵袭力
其他
目前正处于临床研究的HDACi
CI-994
phase III , Pfizer
用于治疗肺癌，非小细胞肺癌， 胰腺癌，头颈癌，肾癌。