11尼妥珠单抗注射液说明书--泰欣生

尼妥珠单抗注射液说明书
【药品名称】
通用名：尼妥珠单抗注射液
商品名：泰欣生
英文名：Nimotuzumab Injection
汉语拼音：Nituozhudankang Zhusheye
【成份】
每支含50 mg 尼妥珠单抗、4.5 mg 磷酸氢二钠、18.0 mg 磷酸钠、86.0 mg 氯化钠、2.0 mg 聚山梨醇酯80 。

【性状】本品为无色澄明液体。

【适应症】试用于与放疗联合治疗表皮生长因子受体(EGFR) 表达阳性的Ⅲ/ Ⅳ期鼻咽癌。

【规格】50mg/瓶(10mL).
【用法用量】将两瓶（100mg）尼妥珠单抗注射液稀释到250 ml 生理盐水中，静脉输液给药，给药过程应持续60 分钟以上。

在给药过程中及给药结束后 1 小时内，需密切监测患者的状况。

首次给药应在放射治疗的第一天，并在放射治疗开始前完成。

之后每周给药一次，共8 周，患者同时接受标准的放射治疗。

【不良反应】
在中国人种中进行的晚期鼻咽癌临床研究中，该药所表现出的不良反应主要表现为轻度发热、血压下降、恶心、头晕、皮疹。

在70 例试验组晚期鼻咽癌病人中发现，Ⅰ度发热发生率 4.28% ，最高体温39 ℃，对症处理后缓解，不影响治疗；Ⅰ度血压下降、头晕发生率 2.86% ，最低80/50mmHg ，休息后缓解，不影响治疗；Ⅰ度恶心发生率为 1.43% ，可自行缓解，不影响治疗；Ⅰ度皮疹发生率 1.43% ，可自行缓解，不影响治疗。

在古巴,国进行的临床试验中与使用重组人源化抗人表皮生长因子受体单克隆抗体相关的不良反应描述如下: 该药物曾单药用于治疗各种不同部位（包括乳腺、肺、卵巢、胃和肾脏）的晚期上皮肿瘤以及与放疗联合用于治疗头颈部肿瘤。

在各治疗组中，单抗的剂量范围是100 ～400 mg ，单次或多次使用，用药次数1 ～6 次，其中86.5% 的患者在6 周的治疗期内用药6 次。

患者平均年龄55 岁（20 ～75 岁），男性57 例，女性32 例，共89 例。

报告的不良反应是在可评估的临床入组患者中发生的与药物相关的反应。

与药物相关的不良反应中，Ⅰ、Ⅱ级不良反应占多数。

未见皮疹和其它皮肤毒性的报告。

【禁忌症】对本品或其任一组份过敏者禁用。

【注意事项】
本品应在具有同类药品使用经验的临床医师指导下使用，并具备相应抢救措施。

1.冻融后抗体的大部分活性将丧失，故本品在贮藏和运输过程中严禁冷冻。

本品稀释
于生理盐水后，在2~ 8 ℃可保持稳定12小时，在室温下可保持稳定8小时。

如
稀释后超过上述时间，不宜使用。

2. 应由熟练掌握EGFR 检测技术的专职人员进行EGFR表达水平的检验。

检验中若出现组织样本质量较差、操作不规范、对照使用不当等情况，均可导致结果偏差。

【孕妇及哺乳期妇女用药】
本品可透过胎盘屏障，研究提示EGFR与胎儿组织分化、器官形成有关，故孕妇或没有采用有效避孕措施的妇女慎用。

本品属于IgG1类抗体，由于人IgG1能够分泌至人乳汁，建议哺乳期妇女在本品治疗期间以及在最后一次给药60天内停止哺乳。

【儿童用药】尚未确定18 岁以下儿童使用本药的安全性和疗效。

【老年患者用药】在70 例接受尼妥珠单抗注射液联合放射治疗的患者中，4 例（ 5.7% ）年龄在65 岁以上。

尚未确定老年患者使用安全性或疗效方面的特殊性。

【药物相互作用】尚缺乏本品与其它药物相互作用的数据。

【药物过量】在每人每次200mg~400mg剂量下可以耐受，目前尚未获得使用超过400mg剂量时的安全性数据。

【临床试验】
【药理毒理】
药理作用:
1.体外抑制细胞增殖实验显示，重组人源化抗人表皮生长因子受体单克隆抗体有抑制肿瘤细胞增殖的效应，实验采用H-125 肺腺癌细胞株、A431 外阴鳞状癌细胞株、MDA-MB-435 乳腺癌细胞株，增殖抑制率分别为66.97% 、40.32% 和4
2.28% 。

2.体内和体外实验均显示重组人源化抗人表皮生长因子受体单克隆抗体有减少血管内皮生长因子产生的能力，可以减少肿瘤新生血管的形成，从而起到抑制肿瘤转移的作用。

体外实验采用H-125 肺腺癌细胞株，VEGF 表达抑制率为40 % 。

体内实验采用小鼠接种A431 外阴鳞状癌细胞株，免疫组化检测结果，40 倍显微镜下观察10 个任选阳性染色区平均对照组微血管数17.5 ，重组人源化抗人表皮生长因子受体单克隆抗体组微血管数 5.4 。

3.采用H-125 肺腺癌细胞株，体外细胞培养进行重组人源化抗人表皮生长因子受体单克隆抗体的抗体依赖细胞介导的细胞毒性（ADCC ）和补体依赖的细胞毒性（CDC ）实验，重组人源化抗人表皮生长因子受体单克隆抗体可以通过这些免疫学效应机制诱导肿瘤细胞的溶胞效应，对H-125 肺腺癌细胞杀伤率分别为ADCC 28% ，CDC 23% 。

4.重组人源化抗人表皮生长因子受体单克隆抗体对肿瘤细胞周期影响的研究显示，采用重组人源化抗人表皮生长因子受体单克隆抗体处理A431 外阴鳞状癌细胞，经流式细胞仪检测发现S 期合成降低，G 1 期停滞，引起大量肿瘤细胞凋亡。

体内和体外试验结果均显示了重组人源化抗人表皮生长因子受体单克隆抗体有抗肿瘤增殖的功能，还具有抗血管生成和促进肿瘤细胞凋亡的特性。

毒理研究:
在两种动物（小鼠和绿猴）中进行重组人源化抗人表皮生长因子受体单克隆抗体的4 个单次给药急性毒性试验，剂量分别为1.42 mg /kg 、7.14 mg /kg 、28.57 mg /kg 、57 mg /kg ，给药一次，未见到毒性反应。

该药剂量是临床剂量0.85 倍到34 倍（在中国临床中的建议剂量，1.67 mg/Kg ）。

重复给药的毒性试验，采用两种动物（小鼠和绿猴），剂量分别为 2.85 mg /kg 、11. 4 mg /kg 、26 mg /kg 、57 mg /kg ，重复给药，14 天中每天注射一次，这些单剂量重复给药试验未发现任何毒性迹象。

绿猴体内为期6 个月的长期毒性试验，采用高低两个剂量，即33 mg /kg 和 3. 3 mg /kg ，分别是人用剂量的20 倍和2 倍，结果显示血生化检查、心电图、体重、各器官病理组织学检查均未见异常。

未见长期静脉注射导致的动物皮肤的损害。

用小鼠和家兔进行重组人源化抗人表皮生长因子受体单克隆抗体的局部耐受性试验，试验结果显示注射局部未见静脉刺激作用。

用成人不同组织的冷冻切片进行交叉反应性试验，结果显示重组人源化抗人表皮生长因子受体单克隆抗体和人活体组织（如心脏、血管、肾脏和肺）无交叉反应。

尚未进行致癌、致突变和生殖力损害的特殊毒性研究。

【药代动力学】
古巴人体药代动力学研究中对12 名晚期上皮源性癌症患者（11 名女性和1 名男性，平均年龄59.33 岁，卵巢 4 例、乳房4 例、肺2 例、胃1 例、肾1 例）进行了观察：各组病人通过静脉分别注射50 、100 、200 和400 毫克的重组人源化抗人表皮生长因子受体单克隆抗体（其中每个剂量中均含有3 毫克99m Tc- 标记的重组人源化抗人表皮生长因子受体单克隆抗体）。

血浆清除曲线与双指数方程显示：用药剂量50 、100 、200 和400
毫克组对应的清除半衰期（t 1/2 b ）分别为：62 小时、82 小时、302 小时和304 小时。

生理条件下，不同剂量用药24 小时由尿路排出量占注射剂量（ID ）的比例分别是，50 mg 排出21.1% ，100 mg 排出28.20% ，200 mg 排出27.36% ，400 mg 排出33.57% 。

生物分布研究显示：重组人源化抗人表皮生长因子受体单克隆抗体在人体内主要分布的器官为肝脏、脾脏、心脏、肾脏和胆囊，其中肝脏是单抗特异摄取最高的器官。

动物药代动力学数据证实给药后24 小时以肿瘤组织药物浓度最高。

尚缺乏在中国人种中进行药代动力学的研究数据。

【贮藏】本品在2~ 8 ℃储存和运输，不得冷冻。

【包装】硼硅玻璃管制注射剂瓶，1瓶/盒。

【有效期】24个月。