梅生化遗传病

(4) 融合基因(fusion gene)
融合基因是两种非同源基因的部分片段拼接而成 的基因。是减数分裂时同源染色体之间错位配对引 发不等交换的结果。
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第二节
先天性代谢病
一、先天性代谢缺陷的规律 二、糖代谢缺陷 三、氨基酸代谢缺陷 四、核酸代谢缺陷
20世纪初英国医生 Garrod最早研究了尿 黑酸尿症、白化症、胱氨酸尿症和戊糖尿 症 — 先 天 性 代 谢 缺 陷 (inborn errors of metabolism)。
2个 基因, 1个 基因
(2)β基因簇
β基因簇位于11p15.5-pter，总长度60kb。合成 含146个氨基酸残基的类β珠蛋白肽链。
ε Gγ 包括 Aγ ψβ δ β
136-甘氨酸 136-丙氨酸
正常人体从胚胎到成人，有6种血红蛋白，由 不同的α链和非α链组成。
各种血红蛋白在不同的发育阶段先后出现， 并且有规律的更替，即各种珠蛋白肽链的合成 呈严格的消长过程。
胚胎期：
Hb GowerI(ζ2ε2) Hb GowerII(α2ε2) Hb Protland(ζ2γ2)
胎儿期：
Hb F(α2γ2)
成人期：
Hb A(α2 β 2) Hb A2(α2 δ 2) 微量HbF
↑
二、异常血红蛋白
1. Abnormal hemoglobin：指由于基因突变导致 珠蛋白肽链结构变异的血红蛋白。
标准型α地中海贫血
♣ α珠蛋白生成障碍性贫血性状：患者2个α基因丧 失功能，有轻度小细胞性贫血。
♣ 基因型：为α地1杂合子(- -／++)(东方人)，或α 地2纯合子(+ -／+ -) (黑人)。
静止型α地中海贫血
1个α基因丧失功能(++／+ -)，有正常血象，可无临 床症状。
a0地贫 Hb Bart’s 胎儿水肿综合征
镰状细胞血红蛋白（HbS） 血红蛋白M 血红蛋白H 不稳定血红蛋白
1.定义：由于珠蛋白β链第6位由谷氨酸→缬氨酸，血
红蛋白溶解度下降，使红细胞镰变，称HbS(AR)。
结晶化的血红蛋白硬度大， 造成红细胞膜损伤→膜破裂 →溶血性贫血。
镰化的红细胞造成血管阻塞 →各种阻塞性反应症状。
2. 临床症状
至今已发现数千种由于遗传性酶缺乏所 引起的先天性代谢病，大多是AR遗传病， 少数是XR遗传病。
一、先天性代谢缺陷的规律
酶蛋白的基因突变致酶结构异常(质量)
基因调控系统突变致酶数量异常(数量)
遗传性酶缺乏
代谢紊乱
先天性代谢缺陷
规律
1. 酶缺陷与酶活性: 50% 酶活性能维持正常 2. 代谢
2. 底物堆积和产物缺乏—病理损害原因 EAB
结构蛋白异常病可分为：
血红蛋白病 血浆蛋白病 受体蛋白病 膜转运载体蛋白病
酶蛋白异常病可分为：
氨基酸代谢病 糖代谢病 脂类代谢病 核酸代谢病
大多为AR，少数为XR，极少数为AD
第一节 血红蛋白病
√血红蛋白的分子结构与珠蛋白基因 √ 异常血红蛋白 √ 地中海贫血 √ 血红蛋白疾病发生的分子机制
一、血红蛋白的分子结构与珠蛋白基因
④智力低下：如不控制乳汁摄人，几个月后患儿出
现智力发育障碍。
4. 诊断：婴儿出生后第1周末或第2周出现黄疸，伴有
拒食或呕吐和肝脾肿大，应怀疑患有本症。
5. 遗传基础：半乳糖-1-磷酸尿苷转移酶的基因定
位于9p13，一般杂合子只有正常纯合子酶活性的一 半，而不呈现症状。
6.预后：不治疗75%死亡，最终死于肝功能衰竭或
2、按照珠蛋白合成速率降低的程度分为：
完全缺失型(α0 或β0)：α或β链完全缺如。 ❖部分缺失型(α+ 或β+): α或β链减少。
遗传分型 根据每条16号染色体α基因缺失数目分为：
α地1(α-thal1)：16号染色体上的2个α基因均缺失或丧失 功能。
α地2(α-thal2)：16号染色体上的2个α基因中有1个缺失 或丧失功能。
♣ 患者血红蛋白80%以上为4条γ链构成的 HbBart’s(γ4 )，其余为HbH(β4)。
✓Hb Bart的氧亲合力很高，使氧不能释放到组织 中，因组织缺氧致胎儿严重水肿，导致自发性流 产或出生后不久死亡。
✓患儿为常染色体显性纯合子，父母均为a地1单倍 型杂合子(- -/+ +)。
HbH 病
6-phosphate, G6P)酶。G6P酶由肝细胞分泌产生，作 用是催化G6P分解出葡萄糖。
G6P酶是一个多重复合体，根 据复合体缺陷的成分不同， GSDI型分为：
Ⅰa亚型：遗传性缺乏G6P酶 Ⅰb亚型：肝细胞膜的G6P酶 转运系统缺陷。 两亚型的临床症状基本相同
3. 症状
①消化系统症状：患儿出生后经乳汁(母乳、牛奶、
羊奶等)喂养几天即出现呕吐、拒食、倦怠、腹泻、 失重、黄疸、肝肿大、腹水。
②肝肾损害：较严重。
肾损害使出现蛋白尿 和氨基酸尿。 。
③眼部症状：1~2个月内可出现白内障。原因是半
乳糖积累形成半乳糖醇，导致晶体渗透压升高，过 量吸水使晶体变性。
感染。
♣ 糖原累积症 (GSD): 较罕见。 由于遗传性酶缺陷，使糖原在肝及肌肉中代谢 异常。根据所缺的酶不同，分为11种不同类型， 每类型酶影响不同组织，多为AR遗传。
♣ 以糖原累积症Ⅰ型（GSD I型）为常见。
糖原累积症Ⅰ型（肝肾型糖原贮积症):AR遗传。
病因：肝、肾、肠完全缺乏葡萄糖-6-磷酸 (glucose-
♣ 纯合子(ααβSβS)
症状严重，可产生血管
阻塞而引起如腹部疼痛、脑血栓等，有严重
溶血性贫血及肝脾肿大等。
♣ 杂合子(ααβAβS) 无临床症状，但在氧分 压低时可引起红细胞镰变，称镰形红细胞性 状(sickle cell trait)。
又称遗传性高铁血红蛋白症 （AD），是由于取代的氨基酸占 据了血红素Fe原子的配基位置，使 Fe2+变成稳定的Fe3+状态，丧失了 血红素与氧结合的能力，导致组织 缺氧，呈现紫绀症状 。
♣ HbH disease: 3个α基因丧失功能(- -/+ -),α珠蛋白
链严重短缺,属中度珠蛋白生成障碍性贫血。胎儿Hb Bart‘s达20％或更高。Hb Bart’s和Hb H(β4)沉淀形成 包涵体，导致低色素小细胞性溶血性贫血，患者有黄 疸和肝脾肿大。
♣ 亲代分别为α地1(- -)和α地2(+ -)携带者。
例：①HbS(β6谷→缬)；
45 6 7
DNA …ACT CCT GAG GAG…… Hb A
苏脯 谷 谷
DNA …ACT CCT GTG GAG…… Hb S
缬
DNA …ACT CCT AAG GAG… …Hb C
赖
(2) 密码子缺失或插入
密码子缺失或插入：指基因中缺失或插入3或3 的倍数个碱基，致肽链丢失或增加氨基酸残基。 Hb Lyon：β链第17~18位两个密码子缺失，丢 失了赖氨酸和缬氨酸。 Hb Grady：α基因插入9个碱基，116~118位增 加了谷-苯丙-苏三个氨基酸残基。
α地贫
a+地贫
Hb H病 标准型α地中海贫血 静止型α地中海贫血
遗传方式 ？
AD
杂合子有症状
遗传类型
β0
(－/－)
β＋
(－/＋)
β＋表达量低
(＋/＋)
临床类型
重型β地中海贫血 轻型β地中海贫血 中间型β地中海贫血
1．重型 地中海贫血
• 重型β珠蛋白生成障碍性贫血, Cooley贫血 • 发生原因：β珠蛋白基因突变或缺失。 • 基因型：0纯合子(－/－)
1. 血红蛋白(hemoglobin，Hb)：是一种含有 色素辅基的结合蛋白质，由四个亚单位构成四 聚体。
色素: 血红素(heme) 蛋白质: 珠蛋白(globin)
2. 血红蛋白的分子结构
每一亚单位由一条珠蛋白肽 链和一个血红素辅基构成。
血红素
珠蛋白肽链 血红素辅基
构成 亚单位×4 组成 血红蛋白
细胞学特征
患者β珠蛋白肽链缺乏， 肽链过剩沉降到红细 胞膜上→细胞膜变脆→ 严重溶血反应；细胞体 积变小。 Hb水平＜5g/dl，RBC着色变浅—低 色素性小细胞性溶血性贫血。
临床症状：患婴出生正 常，半周岁时发生严重小 细胞性溶血性贫血。
特殊面容：大头、颧骨 突出，塌鼻梁、眼距过宽 和面浮肿。
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三、地中海贫血
定义：由于基因突变或缺失导致相应珠蛋白肽 链完全不能合成或合成量不足造成的疾病。
类α链 类β链
不平衡
地中海贫血 （地贫）
与异常血红蛋 白病的区别？
地地中中海海贫血贫血分类
1. 按照合成速率降低的珠蛋白类型分为：
α地中海贫血:α链缺少 β地中海贫血:β链缺少 γ地中海贫血: γ链缺少 δ地中海贫血:δ链缺少
基因缺失 正常基因
临床分型
♣ 根据丧失功能的α基因的数目不同，分4类： Hb Bart胎儿水肿综合征(- -/- -) HbH病 (- -/+ -) 标准型α地中海贫血(+ -/+ -) 静止型α地中海贫血(++/+-)
静止型α 地中海贫 血
标准型α地中海贫血
Hb Bart 胎儿水肿综合征
♣ Hydrops fetalis syndrome:α0 珠蛋白生成障碍 性贫血。患者4个α基因均丧失功能(- -/- -)，无α 珠蛋白链合成。
第十章 生化遗传学
第一节 血红蛋白病 第二节 先天性代谢病 第三节 血友病 第四节 胶原蛋白病
生化遗传学 (biochemical genetics)：
用生物化学的原理和方法研究生物的 遗传物质与遗传性状之间的代谢关系，从 而阐明基因的基本功能及其表达过程的一 个遗传学分支学科。
生化遗传病
定义：由于基因突变，导致蛋白质结构和 功能异常所引发的疾病称生化遗传病。
肾等处累积 I型：缺乏半乳糖-1-磷酸尿苷转移酶 II型：缺乏半乳糖激酶 III型：缺乏尿苷二磷酸半乳糖-4-表异构酶
半乳糖血症I型
1. 半乳糖血症 I 型为经典半乳糖血症，遗传 性缺乏半乳糖-1-磷酸尿苷转移酶。
2. 发病机理：由于酶缺乏，致使半乳糖-1-磷 酸在脑、肝、肾等处累积，导致损伤而致病。
1.珠蛋白(肽链)可分为两类： α链(类α链)：α ζ 非α链(类β链)：β δ Gγ Aγ ε 由两条α链和两条非α链组成四聚体。
2.α链和非α链由两个不同的基因簇编码。
(1)α基因簇
α基因簇位于16pter-p13.3，总长度30kb。合成141个 氨基酸残基的类α珠蛋白肽链。
ζ2 Ψζ1 Ψζ2 包括 Ψα1 α2 α1
3. 病理损害范围—取决于底物分子大小和性质 （局部或全身征）。
4. 临床表型与酶缺陷的关系— 基ห้องสมุดไป่ตู้多效性和 遗传异质性。
♣ 根据酶缺乏所影响的代谢物质不同，先天
性代谢病可分为：
糖代谢缺陷√ 氨基酸代谢缺陷√ 核酸代谢缺陷√ 脂类代谢缺陷 卟啉代谢缺陷 尿素循环缺陷
二、糖代谢缺陷
Galactosemia ：参与半乳糖代谢的酶缺乏导致的疾病。 涉及三种酶，导致三种不同的亚型在，脑均、为肝AR、。
(3) 移码突变 (frame-shift)
移码突变：指基因缺失或插入1或2个碱基时，导 致突变部位以后的密码子框架变化，重新组合成 新的三联密码而发生移码。 如Hb tak：β链第146～147位密码子(CAC～ UAA)之间插入了AC，使UAA(终止密码)变成 ACU(苏氨酸)，肽链延长到157个氨基酸。
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四、血红蛋白疾病发生的分子机制
• 基因突变→氨基酸组成(结构)改变 (或基因表 达量改变)→血红蛋白功能改变。
• 基因突变类型：单个碱基置换 密码子缺失或插入 移码突变 基因缺失和融合基因
(1) 单个碱基置换
碱基置换：指血红蛋白基因的某个碱基发生 转换或颠换。 单个碱基置换的结果： ①肽链中单个氨基酸被另一氨基酸取代。 ②使终止密码(UAA、UAG或UGA) 成为可 读密码，肽链延长。
患儿因骨髓外造血发生 肝脾肿大。
治疗
• 患者必须定期输血以维持 生存。
• 50％于35岁前死于传统输 血导致铁过量急性中毒。
• 应用铁螯合剂(去铁胺等)治 疗铁中毒延长生命。
2．轻型 地中海贫血
♣ β+地中海贫血：即β珠蛋白生成障碍性贫血性 状，受累者为β地杂合子(-/+)，通常仅有轻度 贫血，但无明显临床症状。约半数病例有轻~ 中度脾肿大。
根据疾病发生原因不同，分为：
♣ 1、先天性代谢差错(inborn error of metabolism)： 基因突变导致酶蛋白缺乏，引发的代谢异常性 疾病。Garrod(1899)
♣ 2、分子病(molecular disease)：基因突变导致结 构蛋白异常形成的疾病。Pauling(1949)