Nephrin与糖尿病肾病的关系

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百令胶囊对糖尿病肾病大鼠肾组织足细胞Nephrin表达的研究

ｔｒｕｈｉｔａａｔｉａｍｉｉｔａｉｎｏｃａｌｒ１ｅｓＴｈａｓｉｃｒｕｒｅｐｃｉｅｙｓｃｉｃ２ｗｅｋｆｒｍｏｅｈｏｇｒｇｓｒｃｄｎｓｒｔｎｅｄｉｆ２ｗｅｋ．ｅｒｔｅｈｇｏｐｗｅｅｒｅｔｌａｒｉｅ１ｅａｔｄｌｎｏｙｏｎａｓｖｆｄｓｅ
（Ｐ＜００）经过１治疗后观察百令胶囊组上述指标除血糖外均明显改善。与正常对照组相比，Ｎ组大鼠肾组织足细胞．５，２周Ｄｎｐｒ表达明显下调（ｅｈｉｎＰ＜００）百令胶囊治疗后观察ｎｐｒ．５，ｅｈｉｎ表达明显增加，Ｄ组比较差异有统计学意义（与ＮＰ＜００）．５。
ａｃａＣｒｒｅｒｉｅ．＿ｓｎｓｉｉａｓｄｔｏｓｒｅｍｒｈｌｉｌｈｇｆｅａｔｓｅＩｍｕｏｉｏｈｍｉｒｎｅｒｅ（ｃ）ｗｅｅｔｍｎＭＢｏａｎｎｗｓｕｅｂｅｖｏｐｏｏｃａｅｏｎｌｉｕ．ｍｎｈｔｅｓｙｔｄｅｄｓｔｇｏｇａｃｎｓｒｓｓｃｔ
常沁涛① 方敬爱①
［摘要）目的：讨百令胶囊对糖尿病肾病（Ｎ）鼠肾组织足细胞ｎｐｒ探Ｄ大ｅｈｉｎ表达的影响。方法：制作ＤＮ实验模型。
分为正常对照组、Ｎ组、Ｄ百令胶囊组及贝那普利组。百令胶囊组及贝那普利组按１０ｍｇｋＩ・＿分别给予百令胶囊及贝０・ｇ１ｄ１
・
１・０
中国中西医结合肾病杂志２１年１００月第ｌ卷第１１期

大黄酸对糖尿病肾病大鼠足突细胞nephrin基因表达的影响

ｗｅｉｇｈｔ，ｋｉｄｎｅｙｗｅｉｇｈｔ，ｒｅｌａｔｉｖｅｋｉｄｎｅｙｗｅｉｇｈｔ，２４一ｈｏｕｒｕｒｉｎａｒｙｐｒｏｔｅｉｎｅｘｃｒｅｔｉｏｎ，ｓｅｒｕｍｃｒｅａｔｉｎｉｎｅ，ｂｌｏｏｄｕｒｅａｎｉｔｒｏｇｅｎｏｆｒａｔｓｗｅｒｅ
ｄｅｔｅｃｔｅｄａｆｔｅｒ８ｗｅｅｋｓｏｆｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ．ｋｉｄｎｅｙｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌｃｈａｎｇｅｓｗｅｒｅｏｂｓｅｒｖｅｄｂｙｕｓｉｎｇｌｉｇｈｔｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ，ｅｌｅｃｔｒｏｎｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ．
ｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｃａ１ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｕｓｅｄｔＯｎｅｐｈｒｉｎｐｒｏｔｅｉｎｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ．ＲｅｓｕｌｔｓＢｏｔｈｔｈｅＤＮｒａｔｓ２４一ｈｏｕｒｕｒｉｎａｒｙｐｒｏｔｅｉｎｅｘｃｒｅｔｉｏｎ
有关。
关键词：大黄酸；糖尿病肾病；ｎｅｐｈｒｉｎｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７１－８３４８．２０１３．３１．００４文献标识码：Ａ文章编号：ｌ６７Ｉ－８３４８（２Ｏ１３）３１－３７３２ — ０３

Nephrin在糖尿病肾病中的表达及意义

分子发生相互作用，而在裂孔隔膜部位形成 “ 从拉链状结构 ” ３。大鼠与人类Ｎｐｒ【Ｊｅｈｉ子的氨基酸ｎ分
因。据美国糖尿病协会统计，Ｎ已成为欧美等国Ｄ家致终末期肾病的最主要原因，蛋白尿是Ｄ而Ｎ早期临床标志，白尿的发生主要取决于肾小球滤过蛋
基，Ｎｐｒ当ｅｈｉ配基结合时，ｎ与可能使其中某些酪氨酸残基发生磷酸化而起到信号传导作用，作用可该能通过Ｓｃ家族酶或蛋白激酶ｃ通路实现；外区ｒ胞
含有８个免疫球蛋白重复序列，１个间隔区域，１个 Ⅲ型纤维蛋白区域，对侧足突上伸出的Ｎｐｒ与ｅｈｉｎ
泰
山
医
学
院
学
报
ＪＯＵＲＮＡＬＯＦＴＳＡＩＨＡＮＭＥＤＩＣＡＬＣＯＬＧＥＶｏ．Ｎｏ３２０ＬＥ１３１．０１
Ｎｐｒ在糖尿病肾病中的表达及意义ｅｈｉｎ
刘翠珍吕学爱，
（．泰山医学院，１山东泰安２１０２７００；．泰山医学院附属泰山医院，山东泰安２１０７００）
胞黏附分子中的免疫球蛋白（ｇ超家族成员，异Ｉ）特性定位于肾小球裂孔隔膜区，其命名为Ｎｐｒ。将ｅｈｉｎＮｐｒｅｈｉｎ由胞外区、的跨膜区和一个ｃ末端的胞内短．区组成，内区含有９个具磷酸化潜能的酪氨酸残胞

肝细胞因子在糖尿病肾病发病中的作用

㊃专题㊃基金项目:河北省重点研发计划健康医疗与生物医药专项项目(18277722D )通信作者:张海松,E m a i l :h d f yz h s 1665@s i n a .c o m 肝细胞因子在糖尿病肾病发病中的作用高燕1,李林倩2,王倩2,张思2,张海松1(1.河北大学附属医院肾内科,河北保定071000;2.河北大学,河北保定071000) 摘要:肝细胞因子(h e pa t o k i n e s )是指仅由肝脏或主要由肝脏分泌入血直接影响糖脂代谢的蛋白,这些肝细胞因子在糖尿病肾病(d i ab e t i cn e p h r o p a t h y,D N )发生㊁发展过程中起着重要作用,尤其在胰岛素抵抗的病理生理机制中起到加速或延缓的作用㊂正确认识它们对我们早期诊断及治疗D N 具有重要的指导意义㊂本文就近年来国内外关于肝细胞因子在D N 中发病机制的研究进展进行归纳总结㊂关键词:肝细胞因子;糖尿病肾病;胰岛素抵抗;发病机制中图分类号:R 文献标志码:A 文章编号:1004-583X (2018)10-0859-04d o i :10.3969/j.i s s n .1004-583X.2018.10.007H e p a t o k i n e s i n p a t h o g e n e s i s o f d i a b e t i c n e p h r o p a t h yG a oY a n 1,L i L i n q i a n 2,W a n g Q i a n 2,Z h a n g S i 2,Z h a n g H a i s o n g11.D e p a r t m e n t o f N e p h r o l o g y ,t h eA f f i l i a t e d H o s p i t a l o f H e b e iM e d i c a lU n i v e r s i t y ,B a o d i n g 071000,C h i n a ;2.H e b e iU n i v e r s i t y ,B a o d i n g 071000,C h i n a C o r r e s p o n d i n g a u t h o r :Z h a n g H a i s o n g ,E m a i l :h d f yz h s 1665@s i n a .c o m A B S T R A C T :H e p a t o k i n e s i sa p r o t e i ne x c r e t e di n t ot h eb l o o do n l y o r m a i n l y b y t h el i v e rt h a td i r e c t l y a f f e c t s g l y c o l i p i dm e t a b o l i s m.I t c a na c c e l e r a t e a n dd e l a y t h eo c c u r r e n c e a n dd e v e l o p m e n t o f d i a b e t i cn e p h r o p a t h y ,e s p e c i a l l yi nt h e p a t h o p h y s i o l o g i c a l m e c h a n i s m o fi n s u l i nr e s i s t a n c e .I td i r e c t l y a f f e c t sl i p i d m e t a b o l i s m.O u ru n d e r s t a n d i n gt o w a r d s t h e mi so f g r e a ts i g n i f i c a n c ef o rt h ee a r l y d i a g n o s i sa n dt r e a t m e n to fd i a b e t i cn e p h r o p a t h y .I nt h i s p a p e r ,r e c e n t a d v a n c e s o n t h e p a t h o g e n e s i s o f h e p a t o k i n e s i nd i a b e t i cn e p h r o p a t h y ar e s u mm a r i z e d .K E Y W O R D S :h e p a t o k i n e s ,d i a b e t i cn e p h r o p a t h y ,i n s u l i n r e s i s t a n c e ,p a t h o ge n e s is 张海松,教授,主任医师,硕士生导师,河北大学附属医院院长㊁河北大学医学院院长㊂先后兼任中国医师协会理事㊁中国医师协会肾脏内科医师分会委员㊁中国医院协会理事㊁河北省医院协会副会长,河北省医院协会医疗质量专业委员会副主任委员,河北省医学会肾脏病学分会副主任委员㊁河北省肾脏病质量管理与控制中心副主任,保定市医院协会会长㊁保定市医学会内科分会主任委员㊁保定市医学会内科分会肾脏病学专业委员会主任委员㊁保定市医师协会副主任委员㊁保定市肾脏病质量控制中心主任㊂从事肾病临床㊁科研㊁教学30余年,擅长各种原发性㊁继发性肾脏病㊁各种急慢性肾衰竭的诊断㊁治疗与研究;精通腹膜透析㊁血液透析技术及并发症的治疗㊂承担河北省科技厅㊁河北省卫生厅等科研攻关项目10余项,获河北省科技进步三等奖3项,发表核心期刊论文15篇,S C I ㊁E I 收录论文9篇㊂医学论著5部㊂糖尿病肾病(d i a b e t i cn e p h r o p a t h y,D N )是一种不可逆转的进行性疾病,是糖尿病慢性并发症之一,发病率逐年上升,不同的病理生理机制加速了D N的进展,如血流动力学改变㊁生长因子的合成㊁炎症刺激㊁细胞因子和活性氧的释放等[1]㊂细胞因子在D N 中发挥着重要作用,肝脏可分泌多种与代谢有关的肝细胞因子(h e p a t o k i n e s ),肝细胞因子在胰岛素抵抗的病理生理机制中发挥重要作用㊂因此,深入研究肝细胞因子,找到检测㊁干预其分泌㊁表达的方法,了解其复杂的病理生理机制对D N 的管理㊁预防策略的制定㊁早期诊断及治疗具有重要意义㊂1 D N 的流行病学糖尿病已成为一个严重的全球公共卫生问题,影响全球数亿人,D N 是由糖尿病引起的最常见的微血管并发症之一,随着我国生活水平的提高㊁人口的老龄化,约12%~55%的D N 将最终成为终末期肾脏病(E S R D )[2],其治疗仍面临挑战[3]㊂2 D N 的发病机制2型糖尿病(T 2D M )是由于胰岛β细胞受损或肝脏及其周围组织的胰岛素抵抗,如骨骼肌和脂肪组织,导致胰岛素分泌减少[4-5]㊂胰岛素抵抗是指机体对胰岛素的生物反应减退,胰岛素敏感性降低,从而导致高胰岛素血症㊂不同肝细胞因子可调节胰岛素㊃958㊃‘临床荟萃“ 2018年10月5日第33卷第10期 C l i n i c a l F o c u s ,O c t o b e r 5,2018,V o l 33,N o .10Copyright ©博看网. All Rights Reserved.抵抗,改变胰岛素敏感性,从而影响D N的发生㊁发展过程,有利于D N的早期诊断及治疗㊂3肝细胞因子在D N中的作用肝细胞因子是由肝脏释放及分泌的,作用于成熟肝细胞,促进细胞有丝分裂㊁迁移等,对维持全身稳态起重要作用㊂肝细胞因子分为两类,一类是促进胰岛素抵抗,减低胰岛素敏感性,如视黄醇结合蛋白4(R B P4)㊁硒蛋白P(s e l e n o p r o t e i nP,S e P)㊁胎球蛋白(f e t u i n-A,F e t A),以及新型肝细胞因子,如白细胞衍生趋化因子2(L E C T2)㊁抑制素βE (I N H B E);二类是促进胰岛素分泌,调节葡萄糖代谢,改善胰岛素敏感性,如成纤维生长因子21 (f i b r o b l a s t g r o w t hf a c t o r21,F G F21)㊁血管生成素样蛋白6(A N G P T L6)等㊂这些肝细胞因子在D N 的发展进程中起重要作用㊂3.1 R B P4 R B P4属于分泌型视黄醇结合蛋白,由1条含181个氨基酸残基的肽链组成,是一种最初被称为维生素A的血清转运蛋白,由肝脏㊁脂肪细胞分泌,产生速率恒定,体内循环主要在肝脏进行[6]㊂Y a n g等[7]用基因芯片分析发现了其参与胰岛素抵抗,受脂肪组织过度表达或缺乏G l u t4的反调节,是一种具有相互转录调节的基因㊂M o r a e s-V i e i r a等[8]动物实验发现R B P4过表达会引起小鼠胰岛素抵抗,而R B P4基因缺失则会增强胰岛素敏感性㊂血㊁尿R B P4是早期诊断㊁治疗D N的重要的生化指标[9-10]㊂3.2S e P S e P是一种硒(S e)丰富的细胞外糖蛋白,同时也是一种磷酸化蛋白㊂主要由肝脏合成,由U G A编码[11],是一种转运蛋白,从肝脏转运至其他组织,保持一定的硒(S e)水平,具有类似于还原性谷胱甘肽过氧化物酶活性和重金属结合活性等多功能特性[12]㊂通过对人类肝脏样本中基因表达谱的综合分析发现,S e P是一种导致胰岛素抵抗和高血糖的肝细胞因子,当S e P表达下调时,动物体内对胰岛素的敏感性增加,S e P基因敲除的小鼠的胰岛素敏感性增加,同时还进一步发现S e P促进了胰岛素相关信号通路的AM P K的磷酸化[13]㊂M i s u等[14]在临床中的研究也显示S e P可能通过抑制脂肪因子脂联素的生成,从而导致胰岛素抵抗㊂过量的S e P会降低基础胰岛素水平和高葡萄糖导致的胰岛素分泌,抑制其活性可改善葡萄糖的代谢,过量的S e P是T2D M 的重要治疗目标[15],M i t a等[16]开发了一种抗人类的S e P单克隆抗体A E2,与硒蛋白的活动相中和,显著改善了小鼠葡萄糖耐受不良和胰岛素抵抗㊂3.3 F e t A F e t A是人血清中发现的由肝脏和脂肪组织分泌的相对分子质量为64000糖蛋白,其结构的复杂性决定其功能的多样性㊂M o r i等[17]研究表明F e t A可结合外周组织中胰岛素受体酪氨酸激酶的胞外结构域,抑制胰岛素受体酪氨酸磷酸化及下游的信号级联放大反应,促进胰岛素抵抗㊂另一方面, H e n n i g e等[18]研究表明F e t A可抑制脂肪细胞表达脂联素(A P N),刺激脂肪细胞表达炎性因子,提示除外直接抑制胰岛素受体,F e t A可能通过抑制脂肪细胞的A P N的表达间接诱导胰岛素抵抗㊂目前系统荟萃分析显示:男性㊁女性F e t A水平升高,与T2D M 的发生率有关,而与亚临床炎症㊁A P N无关[19-20]㊂O c h i e n g等[21]进一步表明F e t A是通过结合胰岛素受体的β-亚基以减弱胰岛素信号传导,从而导致T2D M的胰岛素抵抗;还可以与游离脂肪酸一起诱导胰腺β胰岛细胞中的凋亡信号,减少胰岛素的分泌并进一步加剧T2D M㊂3.4 F G F21 F G F21是F G F家族中的新成员,属于F G F19亚族,主要在肝脏表达,受过氧化物酶体增殖物激活受体α(P P A Rα)调节,通过P P A Rα配体可以刺激F G F21表达,改善肝脏㊁骨骼肌㊁脂肪组织的葡萄糖代谢[22],改善胰岛素抵抗[23],增加胰岛素敏感性㊂Z h a n g等[24]通过动物实验发现外源性F G F21治疗可以抑制肾脂质沉积,预防D N㊂近年来,L i等[25]首次发现F G F21通过P P A Rδ介导的S G L T2途径减少肾脏葡萄糖重吸收,部分改善高血糖,改善D N发生发展㊂F G F21是一种很有前途的治疗D N和各种代谢紊乱疾病的靶点㊂3.5 A N G P T L6㊁A N G P T L8 A N G P T L s是一组由8个成员A N G P T L1-8组成的分泌型糖蛋白,是结构类似于血管生成素的蛋白家族㊂A N G P T L6又称血管生成素样生长因子(a n g i o p o i e t i n-l i k e g r o w t h f a c t o r,A G F),主要从肝组织分泌到体循环, A N G P T L6靶向激活的小鼠表现出胰岛素敏感性升高[26],最近的研究发现是通过介导的P P A Rα表达增加导致F G F21表达增加[27],改善胰岛素抵抗,改善胰岛素敏感性㊂E r k a n等[28]发现胰岛素抵抗(I R)的患者血清A N G P T L6水平明显高于无I R的患者㊂A N G P T L8是一种相对分子质量为22000的蛋白质,含有198个氨基酸,由于缺乏a n g p t l-7所具有的共同结构,是A N G P T L家族中一个独特的成员[29],也被确定为一种新型的肝细胞因子[30],研究表明d b/d b小鼠(一种T2D M的啮齿动物模型)和o b/o b小鼠以及1型糖尿病(T1DW)㊁T2D M患者中A N G P T L8浓度升高[31-32],A N G P T L8与胰岛素抵抗的关系也有争议[33-34],但是一项研究将T2D M患者按照白蛋白/肌酐比值分为正常白蛋白尿㊁微量白㊃068㊃‘临床荟萃“2018年10月5日第33卷第10期 C l i n i c a l F o c u s,O c t o b e r5,2018,V o l33,N o.10Copyright©博看网. All Rights Reserved.蛋白尿和大白蛋白尿3组,发现A N G P T L8升高与白蛋白尿增加和D N风险增高相关[35]㊂3.6 L E C T2 L E C T2由肝实质细胞表达并分泌到外周血的多功能蛋白,最早被定义为中性粒细胞趋化因子,L a n等[36]将L E C T2重新定义为一种将肥胖与骨骼肌胰岛素抵抗联系起来的新型肝细胞因子㊂通过激活c-J u nN末端激酶(J N K)引起骨骼肌中的胰岛素抵抗,敲除L E C T2基因的小鼠骨骼肌胰岛素的信号通路得到改善,增加了胰岛素敏感性;T2D M 患者血浆L E C T2水平约为非糖尿病肾病(N D M)患者的1.3倍,加速了骨骼肌胰岛素抵抗的发生[37]㊂3.7I N H B E I N H B E是一种生长因子,属于转化生长因子-β(T G F-β)家族,I N H B E信使R N A主要在肝脏中表达,参与肝细胞生长及分化的调节㊂I N H B E是一种与胰岛素抵抗和人体体重指数呈正相关的新型的肝脏基因表达因子,采用定量聚合酶链反应分析显示来自胰岛素抵抗人受试者的独立肝样品中I N H B E基因表达增加㊂此外,I N H B E 基因表达在d b/d b小鼠(一种T2D M的啮齿动物模型)的肝脏中增加㊂在d b/d b小鼠中用针对I N H B E (s i I N H B E)的s i R N A敲除肝脏m R N A㊂在两周的实验期间,用s i I NH B E治疗抑制了体重增加,这可归因于脂肪减少㊂此外,与使用非靶向s i R N A的治疗相比,用s i I N H B E治疗降低了呼吸商和增加了血浆总酮体,这两者都表明其增强了全身脂肪利用㊂我们的研究表明,在肥胖的胰岛素抵抗条件下, I N H B E可作为一种肝细胞因子来改变全身代谢状态[38]㊂在肥胖的胰岛素抵抗的人体中,I N H B E m R N A在肝脏表达是被排斥的㊂国际糖尿病联盟指出糖尿病(D M)是目前主要的健康问题,降低了数百万人的预期寿命[39],D N是糖尿病常见的微血管并发症,影响了超过20%的糖尿病患者,由于治疗条件有限,它仍然是慢性肾脏病的常见病因[40],病理改变开始于肾小球基底膜增厚和系膜基质扩张,逐渐发展为肾小球硬化和间质纤维化,最终导致肾小球超滤和微量白蛋白尿㊂D N的进展是由血流动力学和代谢变化导致的结构和功能改变引起的,其中肝细胞因子在D N的发生㊁发展中起重要作用,不同肝细胞因子可调节胰岛素抵抗,改变胰岛素敏感性,从病理生理机制影响D N的发展过程,从而改善葡萄糖耐量㊁胰岛素抵抗,更有利于D N的早期诊断及治疗㊂参考文献:[1]S h a r m a D,B h a t t a c h a r y a P,K a l i a K,e t a l.D i a b e t i cn e p h r o p a t h y:N e w i n s i g h t s i n t o e s t a b l i s h e d t h e r a p e u t i cp a r a d i g m s a n dn o v e lm o l e c u l a r t a r g e t s[J].D i a b e t e sR e sC l i nP r a c t,2017,128:91-108.[2] C h oN H,S h a wJ E,K a r u r a n g aS,e ta l.I D Fd i a b e t e sa t l a s:G l o b a l e s t i m a t e s o f d i a b e t e s p r e v a l e n c e f o r2017a n dp r o j e c t i o n s f o r2045[J].D i a b e t e sR e sC l i nP r a c t,2018,138: 271-281.[3] F i n e b e r g D,J a n d e l e i t-D a h m K A,C o o p e r M E.D i a b e t i cn e p h r o p a t h y:d i a g n o s i s a n d t r e a t m e n t[J].E n d o c r i n o l,2013, 9(12):713-723.[4] C u s iK.T r e a t m e n to f p a t i e n t sw i t ht y p e2d i a b e t e sa n dn o n-a l c o h o l i cf a t t y l i v e rd i s e a s e:c u r r e n ta p p r o a c h e sa n df u t u r ed i re c t i o n s[J].D i a b e t o l o g i a,2016,59(6):1112-1120.[5] L e s l i eR D,P a l m e rJ,S c h l o o t N C,e ta l.D i a b e t e sa tt h ec r o s s r o ad s:re l e v a n c e of d i s e a s e c l a s s i f i c a t i o n,t op a t h o p h y s i o l o g y a n dt r e a t m e n t[J].D i a b e t o l o g i a,2016,59(1):13-20.[6] T h o m p s o nS J,S a r g s y a n A,L e eS A,e ta l.H e p a t o c y t e sa r et h e p r i n c i p a l s o u r c e o f c i r c u l a t i n g R B P4i nm i c e[J].D i a b e t e s, 2017,66(1):58-63.[7] Y a n g Q,G r a h a m T E,M o d y N,e t a l.S e r u mr e t i n o l b i n d i n gp r o t e i n4c o n t r i b u t e s t o i n s u l i n r e s i s t a n c e i no b e s i t y a n d t y p e2d i a be t e s[J].N a t u r e,2005,436(7049):356-362.[8] M o r a e s-V i e i r a P M,Y o r e MM,D u y e r P M,e t a l.R B P4a c t i v a t e sa n t i g e n-p r e s e n t i n g c e l l s,l e a d i n g t o a d i p o s et i s s u ei n f l a mm a t i o na n d s y s t e m i c i n s u l i nr e s i s t a n c e[J].C e l lM e t a b,2014,19(3):512-526.[9]倪雅楠,李强.视黄醇结合蛋白4与糖尿病肾病关系的M e t a分析[J].标记免疫分析与临床,2015,22(4):270. 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糖尿病肾病足细胞病理生理机制研究进展

糖尿病肾病足细胞病理生理机制研究进展颜平①张蕊①△①哈尔滨医科大学附属第二医院肾病三科（哈尔滨150001）△通讯作者糖尿病肾病（diabetic nephropathy ，DN ）作为终末期肾功能衰竭的主要病因之一，是糖尿病患者最严重的并发症之一［1］。

越来越多的研究表明糖尿病肾病中尿蛋白的增加与足细胞的功能和形态学改变密切相关。

足细胞是一种独特的、高度分化的终末分化细胞，是肾小球滤过屏障不可分割的组成部分。

糖尿病肾病中足细胞损伤后易发生一系列形态学变化，主要包括足细胞肥大、足细胞上皮间充质转分化（epithelial mesenchymaltransformation ，EMT ）、足细胞脱离和足细胞凋亡［2］。

本文就糖尿病肾病足细胞的病理生理机制研究进展做一综述，为延缓DN 进展提供新的治疗靶点。

1足细胞肥大在糖尿病的早期，肾小球高滤过往往伴随着足细胞肥大，因足细胞是终末分化细胞，受损后不能再生。

一般来说，足细胞可通过细胞肥大适应机械应力，有利于覆盖肾小球基底膜（GBM ）的剥落区域，但过度的压力会造成细胞功能和骨架的失调。

虽然DN 早期足细胞肥大的病理生理学机制尚不十分明确，但动物和人类的研究已经证实肾小球足细胞肥大与DN 的发生有关［3］。

哺乳动物的雷帕霉素（MTOＲ）信号靶点主要由mTOＲC1和mTOＲC2组成，一些研究表明mTOＲC 1与高糖诱导的足细胞肥大密切相关［4］。

最近Zhuo 等［5］应用小干扰ＲNA （siＲNA ）技术证实了AMPK －mTOＲ通路在高糖诱导的足细胞肥大中的作用。

Kim 等［6］发现翻译调控肿瘤蛋白（TCTP ）作为细胞生长的中介信号，在糖尿病小鼠肾小球中高表达，导致足细胞肥大。

细胞周期素依赖激酶抑制蛋白（CKIs ）是一类细胞周期负调控蛋白，荧光双标记法表明TCTP 主要存在于足细胞，TCTP 能激活mTOＲC1信号通路，促进CKIs 的高表达，从而引起足细胞周期停滞和肥大。

糖尿病大鼠尿nephrin的检测及意义

Ｍｅｓｅｅｔｆｎｅｈｒｎｉｄａｔｃｒｔｉａｕｒｍｎｓｏｐｉｎｉｂｅｉａｓｕｒｎｅａｔｌｎｉａｉｎｉｃｎｃｎｄｉｓｃｉｃｌｓｇｆａｅｉ
ＬＩＵｎｚａｇ—ｈｏ，Ｃｈｎｇａｇ，ＳＯＮＧ — ｎ，Ｓｅ—ｕｎＬｉｍｉＨＥＮｉｍｉＬ — ｎ，ＹＡＯｉＦｅ
ｎｐｒ，ｅｈｉ诱模早期（）ｎ２周即可出现，随着病程的延长，ｅｈｉｎｐｒｎ逐渐增多，８周达高峰后，ｅｈｉｎｐｒｎ的排泄又逐渐减少。中排泄，ｎｐｒ尿ｅｈｉｎ可作为糖尿病肾病的早期诊断指标之一，还将有助于监测、判断糖尿病肾病的病程进展。［关键词］糖尿病肾病；鼠；大微量白蛋白；ｎｐｆ尿ｅｈｎｉ［中图分类号］Ｒ６３５［文献标志码］Ａ［文章编号］１７ —７８（０８０６１７３２０）２—０１０１５— ３
ｒｔｍｏｅｗｒｄｃｄｂｉｇｔｐｒｏｅｌｎｅｔｎｏｒｐｏｏｉ（Ｔ）ｗｉｏｅｏｏｌｏ — ａｄｌｅｅｉｕｅｙｓｌｉｒｅｉｎａｉｃｉｆｔｔｃＳＺ，ｈｌｔｓｆｒｎｓｎｎｅｎａｔｊｏｓｅｚｎｅｈｎｍａｃｔｌｒｕｅｅｉｅｔｉｑａｄｓｇｆｃｔｃａｉｂｆｒｓｌｔｎｗｎｙｆｒｈｕｓｕｎｒｍ — ｒｏｐｗｒｎｃｅｗｔｅｕｌｏａｅｏｉｉｃｄｕｆｏｉ．Ｔｅｔｏｏｒｒａｉｏｇｊｄｈｒｅｕｏｕｉｙ

糖尿病肾病与Nephrin蛋白

致的脑肿胀，当前最为有效的治疗方式就是通过给予甘露醇以及过度
换气来控制血压。研究证实，大多数的患者接受治疗之后，有较好的
ｍｏｅｆｃｖａ２％２Ｌｎｉｌ］ｒａｅｄ２０，ｒｅｅｔｅｈｎ０ｍ＆ｇｍａｎｔ［．ｉＣｒＭｅ，３ｆｉｔｏＪＣｔ０
［ｌ１】Ｍｅｅｄ．ｒｕｔｊｒｓｏｔｅｅｄａｄｓｉｅ１ｅｈｎｍｓｌＴａｍａｃｎｉａｎ：ｃａｉｏＡｉｉｕｅｔｈｈｎｐｍｓｏｉｕｙＪ．ｒｕｓ０４１（６：０９７ｆｎｒ［ＢＮｒ２０，１）４－４．ｊ］Ｊ，３９
啊Ｉ虱眶｜野暖孤
２１年８月第１卷第２０２０３期
・
文献综述・１ｏ９
血管张力失去自主调节能力，从而出现被动型的血管扩张，导致脑充
血和脑肿胀；②在手术的过程中，形成新的血肿。对于前一种原因导
【］ＶａｅＲＡｌａｅｅＪｈｍａｈｔ，１ｓｖｌｍｅｈｐｒｎｃ５ｉｌ，ｂｎｓ，ｏｃｏＬｅａ．ｏｏｕｙｅｔｉＴｔ１ｏ
［】ＺａＧｏｉＡ，ｅｍａＦｅａ．ｉｅｅｔｌｉｐｃｍａ６ｈｏＸ，ｒＦＢｒｎＢ，１ｆｒｎｉｐｏａｐｌｎｔＤｆａｈ
Ｐｒｔｃｉｎｗｈｎｂｌｃｉｎｒｃｌｕａｏｉｍｎｄｃｌｉｎｒｏｅｔｏｅｏｋｎｇｉｔａｅｌｌｒｓｄｕａａｃｕｅｔｙｍ
ｓｌｅ（ｄｍｃｌｒｅｒｎｉ１ｎｔｅｔａｅｔｆｅｒｔｏｕｓｓｉｈｏｉｏｎｔ）ｅｔｎｆｃｒｔｏｕｄｍａｏｉｈｒｍｏｒａｏｙ

霉酚酸酯对糖尿病肾病肾组织Nephrin表达的影响

尿白蛋白排泄率为尿白蛋白含量与２４ｈ尿量乘积。２４肾小球Ｅ．Ｄ一１表达检测石蜡切片常规脱蜡、封闭内源性过氧化酶，用微波炉暴露抗原后封闭内源性生物素，应
１１动物．
３５只ＳＤ大鼠，体重１００，８～２０ｇ山西医科大
中成药，９４１（０：６１９，６１）３．
・
短篇论著・
霉酚酸酯对糖尿病肾病肾组织Ｎｅｈｉ达的影响ｐｒｎ表
亢秋云① 张晓东② 方敬爱②
０ｍｇｋｄ１Ｃ组和Ｄ组给Ｎ糖尿病肾病（ｉｅｉｎｐｒｐｔｙＤＮ）ｄａｔｅｈｏａｈ，是一种代谢紊乱诱ＭＭＦ组以ＭＭＦ１・ｇ・Ｉ灌胃给药，ｂｃ导的炎症性疾病，中巨噬细胞浸润是ＤＮ炎症的特征性表现予等量饮用水。所有大鼠在整个实验期间均喂标准饮食，其自由
作用的实验研究．国中医药科技，０２９３：４．中２０，（）１８
２董红霞，敏霞，．倪蔡笑鸿．新生儿缺氧与心、、肝肾功能变化对比观察．中国基层医药，０２９９：０２０，（）８０—８１０．３魏克伦，．吴捷．新生儿窒息后肾损伤的研究进展．实用儿科临
表达减轻糖尿病大鼠尿白蛋白排泄，并探讨其可能机制。
资料与方法１材料 ‘
行免疫组化研究。剩余肾组织切成小块置于液氮中，冻透后转
入一７０℃冰箱中待行ＲＴ—ＰＲ检测。Ｃ
２３尿白蛋白测定．尿白蛋白含量采用ＥＩ测定。２Ａ４ｈ

糖尿病大鼠蛋白尿与肾脏病理及nephrin表达的相关性研究

ｇｕ（ＭｒｐＤｎ＝２）ＤａｅｓａｉｄｃｄｂｅｔｅｊｔｎｏＺ５ｇｋ．ｒａｙａｕｉ（Ａ，ｎｃｏｄｔｔｏ０．ｉｔｓｎｕｅｙｒｏａｉｅｉｆＴ０ｍ／ｇＵｉｒｌｍｎＵ）ｒａｆｔｎａｅｒｉｂｅｗｐｉｎｌｎｃｏＳｎｂｅｌｕｉｎｈａｏ
Ｌ尿糖阳性，定为糖尿病模型形成。正常组给予，确等体积的枸橼酸缓冲液一次性腹腔注射。
１３标本的采集．分别于０周、、周、２周（４周８１各周均指造模成功后的各周末）Ｎ从Ｃ组与ＤＭ组各随
ＡｓａｔｊｃｖＴｂｅｅａｕｎｒｘｒｔｎｉｄｂｔａｎｏｉｅｔａｔｒａｏｓｉｓｗｔｒａｔｓｅｂｔｃ：ｅｔｅｒＯｂｉｏｏｓｖｌｍｉｉｅｃｅｏｉｅｃｒｓａｄｔｎｓｇｔｉｅｔｎｈｉｅｌｓｒｂｕａｉｎａｉｔｖｉｅｓｌｉｐｈｎｕｉｐｔｌｉｌｈｎｅａｄｔｘｒｓｎｏｎｐｒ．ｔｏｓ４ｓｒａｅｉｄｄｉｏｃｎｏｇｏｐＮａｏｇａｃａｇｓｎｅｅｐｓｏｆｅｈｉＭｅｄ０Ｗｉａｔｗｒｄｉｔｏｔｌｒ（Ｃｎ＝２）ｄｂｔｈｏｃｈｅｉｎｈｔｒｓｅｖｅｎｒｕ０，ａｅｃｉｉ
ｉａ，ｒａｙａｕｉ，ｃａｔｆｉｙｗｉ／ｏｙｗｉＭｗｒｒｕｌｃｓｄ（ｄｅｅｕｉｒｌｍｎＣｒｄｔｅａｏｏｋｄｅｅｔｂｄｅｔｎＤｅｅｇｄａｙｉｒａｅＰ＜００）Ａｂｍｎｒｓｓｎｂｈｒｉｎｎｈｇｈｇｉａｌｎｅ．５．ｌｉｕｉｕａ

足细胞和糖尿病及其肾病

足细胞和糖尿病及其肾病张丽萍综述　蒋玲审校【摘要】　肾小球足细胞损伤和丢失是肾小球硬化形成和发展的关键因素。

糖尿病时足细胞可出现密度和数量减少、足突增宽、足细胞脱落等改变,且可从尿中丢失,继而导致糖尿病肾病的发生。

高血糖、高血压、氧化应激及一氧化氮等可直接损伤足细胞,并抑制α3β1整合素、nephrin的表达,促进血管内皮生长因子、Ⅳ型胶原、糖基化终末产物受体、转化生长因子β等的表达而加重足细胞损伤。

因而,探索足细胞损伤在糖尿病肾病发生、发展中的病理发展过程对糖尿病肾病的防治具有重要意义。

【关键词】　足细胞;糖尿病肾病;nephrin 糖尿病肾病(DN)是糖尿病(DM)常见的微血管并发症之一,其确切发病机理尚未完全阐明。

DM 时蛋白尿的发生与肾小球滤过屏障的结构和功能改变有着密切的关系。

足细胞是肾小球囊内层细胞,附着在肾小球基底膜(G BM)上,它与G BM、肾小球内皮细胞共同构成了肾小球滤过屏障,是具有大小和电荷选择性的分子筛。

目前认为足细胞损伤与多种肾小球疾病有关,现就有关足细胞与DN的研究进展作一综述。

1　足细胞的正常结构和功能足细胞是附着在肾小球基底膜外的高度分化的细胞。

在电镜下,可见足细胞从胞体伸出许多突起,突起之间有直径约25nm的裂孔,孔上覆盖一层厚4～6nm的裂孔隔膜,其上具有与肾小球滤过屏障功能及蛋白尿发生密切相关的重要物质nephrin、podocin、C D2相关蛋白(C D2AP)、Z O21、FAT等。

已知足细胞的功能主要有:(1)构成肾小球滤过屏障。

(2)对抗毛细血管腔内的流体静水压。

(3)在肾小球内静水压下降时维持毛细血管腔的开放。

(4)合成基质成分。

(5)清除肾小囊腔的免疫复合物及其他大分子物质。

2　DM时足细胞的改变以往研究发现,病程短及伴或不伴微量白蛋白尿的2型DM患者足细胞均未有明显的形态学改变,且肾小球滤过率(G FR)升高;进入临床肾病的DM患者则出现足细胞丢失、残存足细胞体积增大、足突增宽、足细胞覆盖的G BM面积增大、G BM增厚、肾小球硬化及系膜膨胀等改变,G FR虽有下降但仍在正常范围。

2型糖尿病大鼠肾组织nephrin蛋白的表达及影响

ｎｐｒｎｉｉｎｙｔｓｕｎｈｒａｍｅｔｇｏｐｗｅｅｓｕｉｄｂｅｔｒｏ．ｅｍｅｉａｔｔｔｓａｄｃｒｅａｉｎａａｙｉｗｅｅｅｈｉｎｋｄｅｉｓｅａｄｔｅｔｅｔｎｒｕｒｔｄｅｙＷｓｅｎＢｌｔＴｈｄｃｌｓａｉｉｎｏｒｌｔｏｎｌｓｓｓｃｒｄｎｙｕｉｇＳＳ．ｎｌｓｓｓｆｗａｅＲｅｕｔＴｈｅｅｆｘｒｓｉｎｏｅｈｉｎｔｅｄａｅｅｌｔｓｇｏｐｗａｅｓｔａｏｅｂｓｎＰＳ１５ａａｙｉｏｔｒ．ｓｌ１ｓｅｌｖｌｐｅｓｏｆｐｒｎｉｈｉｂｔｓｍｅｌｕｒｕｓｌｓｈｎｏｅｎｉ
采用产物和内参（ｃｉ）光密度比值作为表达强度并记录结果。糖尿病组大鼠ｎｐｒａｔ的ｎｅｈｉ达较对照组明显降低，ｎ表罗格列酮治
疗组则较糖尿病组明显升高。结论ｎｐｒｎ在糖尿病肾脏损害及糖尿病肾病的早期监测中可作为一项重要的指标。罗格列酮ｅｈｉ
Ｅｘｅｓｏｆｎｐｈｒｎｉｉｎｅｉｓｉｂｔｓｒｔｐｒｓｉｎｏｅｉｎｋｄｙｔｓｕｅｏｆｄａｅｅａｓ
ＨＵＡＮＧａ — ａ，ＸｉｏｙｎＣＨＥＮｉｎ，ＡＯｕＪｉｘｏｇＹＨｉ
后行葡萄糖耐量试验，据美国糖尿病协会１９年标准，根９７高脂饲料组１８只符合糖尿病，将其分为糖尿病组和罗格列酮治疗组再

厄贝沙坦对早期糖尿病肾病大鼠足细胞nephrin表达的影响

Ｓｕｈｒｄａｎｖｒｔ，ｕｎｚｏ１２２ＣｉａｏｔｅＭｅｉｌＵｉｓｙＣａｇｈｕ５０８，ｈｎ．Ｅ—ｍｉｎｃｅｉａｌ：６ｈｔａｌＣｒ）ｏｍｉＯ．ｎ
［ＳＲＴ］Ａ：ＴｖｓｇｔｔｅｅｐｅｓｎｏｅｎｐｒｏｏｙｆｔｉｅｃｎｐｒｐｔｙＤＡＢＴＡＣ瑚ｏｉｅｔａｘｒｓｉｆｅｈｉｉｐｄｃｔｏｅｄｂｔｅｈｏａ（Ｎ）ｎｉｅｈｏｈｔｎｎｅｈａｉｈ
ＬＮＧＨａＯｉ—ｂ０，ＺＨＯＮＧＪａｕｎ，ＷＥＩＬａ — ｂ，Ｚｉｎ０ＨＯＵＷｅｉ— ｄｎｏｇ，ＸＵＺａ — ｈｏ
ｚｏｇｈｎ
（ＮｐｒａｈｅｔｔｒｔＣ＆Ｗｓｒｄｉ，Ｄｐｒｅｔｏｍｒｅｃｄｉ，ｈｊｎｏｉｌ。ｅｈｏｔｙＣｎｒｏＩｅａｅＴＭｐｅｆｎｇｄｅｅｎＭｅｉｎｅａｔｎＥｇｎｙＭｅｉｎＺｕａｇＨｓｔ，ｔｃｅｍｆｅｃｅｉｐａ
厄贝沙坦对早期糖尿病肾病大鼠足细胞ｎｐｒｎ表达的影响ｅｈｉ
龙海波钟，娟魏连波周伟东，许兆忠，，
（南方医科大学珠江医院。中西医结合肾病中心，急诊科，广东广州５ｏ８）１２２
维普资讯
・
ｌ７１６・
理杂志ＣｉｓＪｒ — ＰｐＹｈｅｅｏｎｏａ０ｈｎｕａｆｈｌ
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［文章编号］１０４１（０７０００－７８２０）６—１７０１６— ５

足细胞损伤与蛋白尿

足细胞损伤与蛋白尿蛋白尿是很多肾脏疾病的早期表现，也是肾功能进行性恶化的原因之一。

近年，人们陆续发现足细胞损伤，特别是足细胞所表达的相关蛋白分子nephrin、podocin、CD2AP等的改变与蛋白尿密切相关。

本文对足细胞损伤与蛋白尿的相关研究作一综述。

1.足细胞的特性足细胞，即肾小球脏层上皮细胞。

它的足突呈指状交叉覆盖于基底膜(glomerular basement membrane，GBM)外侧，并通过粘附分子和蛋白多糖分子与GBM 相连。

两相邻的足细胞之间的裂隙称为裂孔，其表面覆盖一层拉链状结构—裂孔膜(Slit diaphragm，SD)，是血浆蛋白滤过的最后屏障。

2.足细胞损伤的病理因素足细胞损伤的因素很多，简述如下：2.1 基因突变近年来，人们发现大多数导致肾小球疾病的致病基因多特异的表达于足细胞，并表现为足细胞结构和功能的特异性缺陷，出现蛋白尿。

现分述如下：2.1.1 Nephrin Nephrin是特异的表达于肾小球足细胞上的一种标志性蛋白分子[1]，定位在足细胞的SD区域。

Nephrin的编码基因为NPHS1，NPHS1突变可导致某些类型的肾脏病变，在糖尿病肾病中nephrin的表达也会减少[2]。

2.1.2 CD2 Associated protein (CD2AP) CD2AP是SD在细胞浆内的插入位点接合体蛋白。

CD2AP基因敲除小鼠表现为先天性肾病综合征，足突消失，一般在生后几周内死亡。

2.1.3 Podocin Podocin分子为肾小球裂孔膜上继Nephrin后又一个被确定的蛋白分子，为NPHS2 的基因产物，定位在SD区，呈发卡样结构插入足突膜。

NPHS2 基因突变可使实验动物的小鼠早期即出现严重蛋白尿。

病理组织学上可见足细胞形态异常，足突融合，SD消失[3]。

2.2 细胞因子的作用2.2.1转化生长因子β1(transforming growth factorβ1，TGFβ1)TGFβ1作用于足细胞可使其分泌GBM成分增多，还可以促进足细胞分泌基质金属蛋白酶，导致肾小球GBM增厚和通透性改变[4]。

祛痰通络汤对早期糖尿病肾病大鼠足细胞nephrin蛋白表达的影响

达增加。论祛痰通络汤对Ｄ大鼠具有一定的肾脏保护作用，机制可能与恢复肾组织足细胞ｎｐｒ结Ｎ其ｅｈｉｎ蛋
白表达有关。
【键词】糖尿病肾病关
祛痰通络汤
ＮｐｒｅＤｅｏａｎｏｒｔｉｘｒｓｏｆＮｐｒｎｉｏｏｙｅｆＥｒｉｂｔｆｆＱｔｎｏｇｕｃｃｏｎＰｏｅＥｐｅｓｎｏｅｈｉｎＰｄｃｔｓｏａｌＤａｅｉｃｎｉｙｃ
隙膜完整性，得肾小球滤过屏障减弱，进蛋白尿的发生，使促从
而加速了Ｄ进展＿３本研究旨在通过观察ｎｐｒＮｌ。＿］ｅｈｎ在Ｄ大鼠ｉＮ
肾小球足细胞中表达的变化，探讨祛痰通络汤对Ｄ肾脏的保Ｎ
中国中医急症２１０２年５月第２卷第５期ＪＴＭ．ｙ２１Ｖ１２。ｏ５１ＥＣＭａ．０２，ｏ．１Ｎ．
・
７１・３
・
实验研究・
祛痰通络汤对早期糖尿病肾病大鼠足细胞ｎｐｒ蛋白表达的影响米ｅｈｉｎ
王丽华孙云松刘先英
（山东省青岛市海慈医疗集团，东青岛２６３）山６０３
中图分类号：２５文献标志码：文章编号：０４７５２１）５０３ — ３Ｒ８．５Ａ１０ — ４Ｘ（０２０ — ７１０

糖肾宁对糖尿病肾病大鼠肾组织 nephrin、desmin表达的影响

糖肾宁对糖尿病肾病大鼠肾组织 nephrin、desmin表达的影响邹大威;张娜;高彦彬;李娇阳;周盛楠;王馨瑶;龚慕辛;耿建国;王金羊;朱智耀【期刊名称】《环球中医药》【年(卷),期】2015(000)003【摘要】目的：探讨糖肾宁对链脲佐菌素诱导的糖尿病大鼠肾小球足细胞损伤的影响。

方法8周龄SPF级雄性SD大鼠46只,随机选择10只为对照组,其余大鼠予大剂量STZ腹腔注射建立糖尿病模型。

其中34只大鼠血糖≥16．7 mmol/L视为糖尿病模型建立成功,随机分为模型组、缬沙坦组、糖肾宁组,予糖肾宁及缬沙坦干预12周,测定空腹血糖、血清尿素氮、血清肌酐、24小时尿蛋白,足细胞裂孔隔膜蛋白nephrin、骨架蛋白desmin的蛋白或基因表达。

结果与对照组比较,模型组大鼠空腹血糖、血清尿素氮、血清肌酐、24小时尿蛋白均明显升高(P<0．05),desmin蛋白、基因表达上调(P<0．05)、nephrin mRNA表达下调(P<0．05)；与模型组比较,糖肾宁、缬沙坦干预后, desmin蛋白、基因表达下调(P<0．05)、nephrin mRNA表达上调(P<0．05),血清尿素氮、血清肌酐、24小时尿蛋白显著降低(P<0．05),但血糖无明显变化。

结论糖肾宁干预链脲佐菌素诱导的糖尿病肾病大鼠可减少肾小球足细胞损伤,降低蛋白尿、保护肾功能。

【总页数】6页(P307-312)【作者】邹大威;张娜;高彦彬;李娇阳;周盛楠;王馨瑶;龚慕辛;耿建国;王金羊;朱智耀【作者单位】100069 首都医科大学中医药学院; 中医络病研究北京市重点实验室;100069 首都医科大学中医药学院; 中医络病研究北京市重点实验室;100069 首都医科大学中医药学院; 中医络病研究北京市重点实验室;100069 首都医科大学中医药学院; 中医络病研究北京市重点实验室;100069 首都医科大学中医药学院; 中医络病研究北京市重点实验室;100069 首都医科大学中医药学院; 中医络病研究北京市重点实验室;100069 首都医科大学中医药学院; 中医络病研究北京市重点实验室;100069 首都医科大学中医药学院; 中医络病研究北京市重点实验室;100069 首都医科大学中医药学院; 中医络病研究北京市重点实验室;100069 首都医科大学中医药学院; 中医络病研究北京市重点实验室【正文语种】中文【中图分类】R285.5【相关文献】1.叶景华糖肾方对糖尿病肾病大鼠足细胞Desmin 蛋白表达的影响 [J], 陈杰;郑颖;路建饶;王新华;陈秀峰;熊重祥;胡静;叶景华;张彤2.糖肾康饮对糖尿病肾病大鼠肾组织AGES、PKC表达的影响 [J], 马建;傅静波;崔淑玫;李永华;程妍3.肾康丸对早期糖尿病肾病大鼠足细胞Nephrin、desmin表达的影响 [J], 钟娟;魏连波;刘启华;龙海波;周伟东4.糖肾康饮对糖尿病肾病大鼠肾组织AGES和TGF-β1表达的影响 [J], 马建;程妍;崔淑玟;李永华;傅静波;仲丽丽5.糖肾平对糖尿病肾病大鼠足细胞nephrin与CD2AP蛋白及其mRNA表达的影响 [J], 王颖超;赵宗江;赵敬;杨美娟;张新雪;田晨因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

《2024年恩格列净对糖尿病肾病患者尿蛋白的影响》范文

《恩格列净对糖尿病肾病患者尿蛋白的影响》篇一一、引言糖尿病肾病是糖尿病常见的并发症之一，其特征为肾小球滤过率下降、尿蛋白增加及肾功能受损。

近年来，随着新型降糖药物的研发，恩格列净等SGLT2抑制剂在治疗糖尿病中的应用日益广泛。

本文旨在探讨恩格列净对糖尿病肾病患者尿蛋白的影响。

二、恩格列净的简介恩格列净是一种SGLT2（钠-葡萄糖协同转运蛋白2）抑制剂，主要通过抑制近端肾小管对葡萄糖的重吸收，从而增加尿中葡萄糖的排泄。

除了降低血糖外，恩格列净还具有降低血压、减轻体重及改善血脂等作用。

近年来，恩格列净在糖尿病肾病治疗中的应用逐渐受到关注。

三、恩格列净对糖尿病肾病患者尿蛋白的影响1. 实验设计与研究对象本研究选取了100例糖尿病肾病患者，分为恩格列净治疗组和对照组。

治疗组患者接受恩格列净治疗，对照组患者则继续接受常规治疗。

所有患者均进行为期6个月的随访，并记录治疗前后尿蛋白的变化情况。

2. 实验结果经过6个月的随访，我们发现恩格列净治疗组患者的尿蛋白水平明显低于对照组。

具体而言，恩格列净治疗组患者的尿蛋白排泄率（UAE）显著降低，尿蛋白/肌酐比值也呈现下降趋势。

同时，治疗组患者的肾功能指标如血尿素氮、血肌酐等也有所改善。

3. 原因分析恩格列净对糖尿病肾病患者尿蛋白的影响可能与以下因素有关：首先，恩格列净通过抑制SGLT2，减少肾小管对葡萄糖的重吸收，从而降低肾糖阈，使尿中葡萄糖排泄增加。

这一过程有助于降低肾小球内压，减轻肾小球高滤过状态，从而减少尿蛋白的生成。

其次，恩格列净还可能通过改善胰岛素抵抗、降低血压、减轻炎症反应等途径，进一步改善肾功能，减少尿蛋白的排泄。

四、结论本研究表明，恩格列净对糖尿病肾病患者具有显著的尿蛋白降低作用。

这可能与恩格列净抑制SGLT2、降低肾小球内压、改善肾功能等机制有关。

因此，恩格列净可作为糖尿病肾病患者的一种有效治疗手段，有助于减轻尿蛋白、改善肾功能，延缓疾病进展。

五、展望未来研究可进一步探讨恩格列净对糖尿病肾病患者的长期疗效和安全性，以及其在不同病情严重程度和不同病程阶段的糖尿病肾病患者中的应用价值。

糖尿病肾病如何防治

关于临床试验的两个终点
替代终点：如血压、血糖、血脂等，节省时间和花费，但易产生偏倚，不是真正的临床结局。硬终点：事件发生率或死亡率，偏倚较小，能反映干预的真正效果，是真正的临床结局。
A. 近年来不少大型临床研究提示，某些替代指标的改善或达标，不一定能降低事件发生率或死亡率。
B. 目前观点认为应该在参考指南的基础上，全面评估总体危险因素，制定个体化治疗方案，明确不同治疗的地位，使用恰当的达标手段，关注治疗策略对硬终点的影响，而不是单纯关注对替代指标的作用。
IRMA2研究证明：安博维能预防或延缓早期糖尿病肾病进展至明显的肾脏病变
01
IDNT研究证明:安博维在糖尿病肾脏病变的晚期能延缓肾脏病变的进一步发展和死亡
02
安博维有独立于降压作用之外的肾脏保护作用
03
安博维耐受性好, 不良事件发生率低于对照组
04
应用ARB/ACEI后出现eGFR下降的处理
ARB与AECI 是否需要联用？
结论
与标准治疗组相比，强化治疗组有更高的死亡率，主要的心血管事件并未明显减少。
ADVANCE
N Engl J Med 358:2560-2572 , 2008
Intensive Blood Glucose Control and Vascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes
01
需要更高浓度ARB或ACEI来阻断
02
PRIME
Benefit of ARB in Diabetes:
Important Findings of 3 Major Clinical Trials RENAAL IRMA II IDNT

益气活络方对糖尿病肾病大鼠nephrin表达的影响

ＬｉｕＸｉａｏｑｉａｎ，ＺｈａｎｇＺｈｉｈｕｉ，ＺｈａｎｇＣｈｅｎｇ，ｅｔａｌ
（ＤｅｐｔｏｆＴｏｘｉｃｏｌｏｇｙ，ＡｎｈｕｉＭｅｓｉｔｙ，Ｈｅｆｅｉ２３００３２）
】ｉ６６６＠ｓｊｎａ．ｃｏｍ
成，具有益气生津、滋养肝肾、通络明目的作用。用于临床治疗ＤＮ已多年，取得了良好的临床疗效，但
机制不清。ｎｅｐｈｒｉｎ是１９９８年由瑞典科学家Ｔｒｙｇ —
Ｅｆｆｅｃｔｓｏｆａｃｕｔｅｅｔｈａｎｏｌｅｘｐｏｓｕｒｅｏｎｔｈｅｓｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆｈｅｐａｔｉｃｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅｓｉｎｍｉｃｅ
奚
摘要目的
悦，马贤德，李敬林
白表达水平；采用ＲＴ — ＰＣＲ方法检测各组大鼠肾脏组织中ｎｅｐｈｒｉｎｍＲＮＡ表达水平。结果Ｂ、Ｃ组大鼠的２４ｈ尿蛋白量均明显高于Ａ组（Ｐ＜０．０１），而Ｃ组则明显低于Ｂ组（Ｐ＜０．０５）。Ａ组大鼠肾小球中ｎｅｐｈｒｉｎ阳性表达的细胞数显著多于Ｂ、ｃ组（Ｐ＜０．０１），与Ｂ组比较，Ｃ组大鼠。肾小球中ｎｅｐｈｒｉｎ阳性细胞显著增多（Ｐ＜０．０５）。Ａ组大鼠肾皮质中ｎｅｐｈｉｆｎｍＲＮＡ表达水平显著高于Ｂ、Ｃ组（Ｐ＜０．０１），与Ｂ组比较，Ｃ组大鼠肾皮质中ｎｅｐｈｒｉｎｍＲＮＡ表达水平显著上

糖尿病肾病患者尿足细胞相关蛋白nephrin的表达及意义

ｗｉｔｈｄｉａｂｅｔｉｃｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ．ＭｅｔｈｏｄｓＡｃｃｏｒｄｉｎｇｔｏｕｒｉｎｅａｌｂｕｍｉｎｅｘｃｒｅｔｉｏｎｒａｔｅ，９０ｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｄｉａ —
程亮，俞伟男，胡文，柏凤，郝海荣
［摘要］目的法探讨尿足细胞ｎｅｐｈｒｉｎ的表达在糖尿病肾病（ｄｉａｂｅｔｉｃｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ，ＤＮ）患者中的意义。方
按照尿白蚩白排泄率（ｕｒｉｎｅａｌｂｕｍｉｎｅｘｃｒｅｔｉｏｎｒａｔｅ，ＵＡＥＲ）结果将９０例糖尿痫（ｄｉａｂｅｔｅｓｍｅｌｌｉｔｕｓ，ＤＭ）患酱
分为无白蛋白尿组（ＤＭ组）、微量白蛋白尿组（ＤＮ１组）、人量白蛋白尿组（ＤＮ２组），正常对照组２０例（ＮＣ
组，健康体检者）。采用酶联免疫吸附测定观察各组人群尿液中ｎｅｐｈｒｉｎ的表达，分析尿ｎｅｐｈｒｉｎ与ｐ一做球蛋
ｐａｔｉｅｎｔｓ，ａｎｄｔｏｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｔｈｅｒｅｌａｔｉＯＩｌＳｂｅｔｗｅｅｎｎｅｐｈｒｉｎａｎｄ１３２一ｍｉｃｒｏｇｌｏｂｕｌｉｎ，Ｎ— ａｃｅｔｙｌ — Ｂ — Ｄ

血管内皮生长因子与糖尿病肾病关系的研究进展

血管内皮生长因子与糖尿病肾病关系的研究进展李思佳;孙小蒙【摘要】糖尿病肾病 (DN) 是临床上常见的一种继发性肾病, 同时也是糖尿病最常见和最严重的微血管并发症之一, 引发的终末期肾衰竭是糖尿病患者死亡的主要原因.近年来, 关于血管内皮生长因子与DN的关系取得了极大进展.血管内皮生长因子可通过与多种细胞因子的相互作用影响DN的发生、发展, 随着疾病的进展, 患者的临床表现为尿蛋白水平升高、肾小球滤过率降低.而肾脏损害的加重则会进一步导致血管内皮生长因子及其相关调控因子的功能紊乱.对血管内皮生长因子的研究可能会为DN提供一种新的治疗方法.%Diabetic nephropathy (DN) is a very common secondary nephropathy and it is one of the most common as well as the most serious microvascular complications of diabetes mellitus. DN can eventually lead to end-stage renal failure, which is the main cause of death in diabetic patients. In recent years, researches on the relationship between vascular endothelial growth factor (VEGF) and DN have made huge progress. VEGF could impact on the genesis and development of DN through interacting with many different cytokines. Clinically, it manifests as the increase of the urine protein and the decrease of the glomerular filtration rate in patients as the disease progresses. However, the worsening of the kidney damage, in turn, can contribute to the function disorder of VEGF and its regulators. The research on VEGF may provide an unique treatment of DN.【期刊名称】《医学综述》【年(卷),期】2019(025)003【总页数】5页(P515-519)【关键词】糖尿病;糖尿病肾病;血管内皮生长因子【作者】李思佳;孙小蒙【作者单位】首都医科大学, 北京 100069;首都医科大学附属北京朝阳医院内分泌科, 北京 100020【正文语种】中文【中图分类】R587.1糖尿病肾病(diabetic nephropathy，DN)是一种十分严重的糖尿病微血管并发症，发病非常隐匿，起初患者常无自觉症状，一旦出现临床症状或实验室指标异常，往往已发展为晚期DN或更为严重的终末期肾衰竭。

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第31卷第2 期
2011年04 月
国际病理科学与临床杂志.. .. http: //www. gjb.l net
International Journa l of Pathology andC linica lM ed icine
Vo.l 31.. N o. 2
Apr. .. 2011
nephrin磷酸化比Fyn 基因敲除小鼠更少, 4周时表
现出更严重的足突融合, 内皮细胞肿胀, 内皮细胞间
距增宽, 局部血小板和纤维蛋白沉积。这提示Yes
可能在调节nephrin的磷酸化过程中起到一定作用。
2.. Nephrin与糖尿病肾病
2. 1.. N ephrinmRNA在糖尿病肾组织中的表达
消失, 滤过屏障的破坏及蛋白尿的出现。跨膜区为
neph rin穿越足突外膜的部分, 具体结构及功能尚待
进一步的研究。
1. 2.. Neph rin基因
Neph rin 基因NPHS1 定位于19q13. 1, 长26
kb, 含29个外显子。1号外显子编码信号肽, 2~ 20
号外显子编码含免疫球蛋白样序列区。N ephrin 胞
AnhuiProv ince( 070413255X ) and S cientif ic Foundat ion of the Departm ent of Pub lic H ea lth of Anhui Prov ince ( 09A008 ) , P. R.
China.
Nephrin与糖尿病肾病的关系
插入、移码、无义、拼接位点和启动子等突变。
1. 3.. Neph rin的分布
早先认为neph rin特异表达于肾小球足细胞裂
隙隔(G lom eru lar slit diaphragm protein, GPSD)上, 而
近年的研究表明: 人类胰岛..细胞也表达neph rin分
子, 因缺乏胞内域, 分子质量明显小于肾小球足细胞
分布、信号转导及在糖尿病肾病中的作用进行综述。
140
第2期匡蕾, 等: N ephrin与糖尿病肾病的关系第31卷
1.. Nephrin
1. 1.. Neph rin的结构
Neph rin是一跨膜蛋白, 人的nephrin 由1 241
个氨基酸组成, 属于细胞黏附分子中的免疫球蛋白
Fyn通过其SH3结构域与nephrin胞质端尾部相连,
可直接使其磷酸化。观察Fyn和Yes或Fyn 和Yes
基因敲除的小鼠, 发现Fyn基因敲除4周时小鼠的
足突部分融合, 磷酸化的nephrin 减少。相反, Yes
基因(另一Src 家族激酶) 敲除小鼠的足突正常,
nephrin磷酸化增加。Fyn和Yes基因同时敲除小鼠
分子物质可自由通过, 而蛋白质和其他大分子物质
不能通过。滤过屏障的任何一层结构和电荷屏障受
损, 均可导致蛋白尿并促进糖尿病肾脏病变的进展。
N ephrin是肾小球滤过屏障中裂孔隔膜上的重要蛋
白成分, 其结构和功能异常参与了蛋白尿和糖尿病
肾小球硬化的发生。本文就nephrin 的结构、基因、
立平等[ 7]报道糖尿病肾病模型, 使用RT..PCR法测
量肾小球nephrinmRNA 的表达, 显示4周、8周均
明显降低, 且与24 h尿蛋白呈负相关; 肾组织neph..
rin的免疫组织化学表达降低或消失, 且分布发生改
变。但也存在相反报道, Forbes等[ 8 ]研究表明, STZ
and barrier integrity and in tu rn resu lts in d iabetic glomeru loscleros is and proteinuria. Hence, further
studies on nephrin w ill learnmore about the pathogenesis ofDN and provide a gu ide for the diagnosis and
动物模型研究[ 5 ]显示, 链脲佐菌素( streptozo to..
cin, STZ ) 诱导的糖尿病小鼠, 肾小球nephrin
mRNA的表达于8周、16周、24 周均明显低于正常
对照组。G agliardini等[ 6 ]研究糖尿病肾病小鼠肾小
球neph rinmRNA 在4个月、8个月均明显降低。陈
收稿日期: 2011- 01- 08.. .. 修回日期: 2011- 02- 21
作者简介: 匡蕾, 硕士研究生, 主要从事糖尿病及其慢性并发症的研究。
通信作者: 叶山东, E..ma i:l ysd196406@ 163. com
基金项目: 安徽省自然科学基金( 070413255X) ; 安徽卫生厅科研项目( 09A008 )。This work was supported byN a tura l S cience Foundat ion of
大鼠在造模早期( 2 周)尿中即可检测出neph rin, 随
着病程的延长, nephrin逐渐增多, 8 周达高峰后, 尿
neph rin与尿白蛋白/尿肌酐呈显著正相关, 提示尿
neph rin排泄与糖尿病肾病的病变程度相关。赵俐
外区的8个Ig样序列中, 除第2个Ig样序列由3个
外显子编码外, 其余均由2个外显子编码。第22~
23号外显子编码纤维连接蛋白( fibronectin, FN ) ....
区, 24号外显子编码跨膜区, 25~ 29号外显子编码
胞内区蛋白和3.UTR(非翻译区)。迄今已确定的
人类nephrin基因突变的形式有50多种, 包括缺失、
141
第2期国际病理科学与临床杂志.. .. http: //www. g jb.l net 第31卷
2. 2.. 糖尿病尿中nephrin水平的变化
Aaltonen等[ 10] 报告STZ 诱导的糖尿病大鼠4
周后尿液中可检测到nephrin 分子。柳迎昭等[ 11] 的
研究提示: 正常大鼠尿中无nephrin 排泄, 而糖尿病
lin, Ig)重复序列、1个间隔区域和1个..型纤维蛋白
区域。每个免疫球蛋白的末端包括两个半胱氨酸残
基(Cys) , 可在两个免疫球蛋白重复体中形成二硫
键, 使Ig基序形成直径约为2. 4~ 4. 7 nm 的球形或
椭圆体, 加强裂隙隔膜的强度, 并与对侧足突上伸出
的nephrin分子相互作用, 从而在裂隙隔膜部位形成
决于肾小球滤过膜的结构和功能。肾小球滤过屏障
分为3层: 由内向外依次为有窗孔的内皮细胞、肾小
球基底膜( glomeru lar basementmembrane, GBM )和
足细胞及足突间的裂孔隔膜, 这一滤过屏障具有机
械屏障和电荷屏障功能, 可根据血浆中分子的大小、
形态及电荷状态而限制其通过。正常情况下, 水、小
匡蕾.. 综述.. .. 叶山东.. 审校
(安徽医科大学附属省立医院内分泌科, 合肥230001 )
[ 摘要] .. Nephr in是肾小球裂孔膜上发现的第一个跨膜蛋白, 在维持肾小球滤过屏障完整性及其正常功能过
程中起关键作用。糖尿病肾病是糖尿病慢性并发症之一, 糖尿病情况下nephr in表达和功能异常, 使肾滤过膜结构
[Abstract] .. N ephrin is the f irs t discovered component of glom erular s lit diaph ragm, wh ich plays a
crucial ro le inm aintain ing the in tegrity and normal function of glomeru lar filtration barrier. D iabetic ne..
超家族成员, 含胞内区、短的跨膜区和胞外区3个功
能域。胞内段含9 个具有磷酸化潜能的酪氨酸残
基, 当neph rin与配基结合时, 可能使其中某些酪氨
酸残基发生磷酸化而起到信号传导作用, 该作用可
能通过酪氨酸激酶( Src)家族酶或蛋白激酶C 通路
实现。胞外区含有8个免疫球蛋白( mi munoglobu..
与屏障功能完整性破坏, 参与糖尿病肾小球硬化和蛋白尿的产生。进一步深入研究nephr in结构、功能及其影响因
素等, 有助于更好了解糖尿病肾病的发病机制, 并对其诊断和治疗有重要的指导意义。
[ 关键词] .. 糖尿病肾病; .. 足细胞; .. nephrin
do:i 10. 3969 /.j issn. 1673..2588. 2011. 02. 011
Finn ish type, CNF)患者和哺乳类动物( 猪) 的研究
中, 也未发现肾外有显著nephrin的表达[ 2]。
1. 4.. N ephrin的信号转导
Nephrin具有向细胞内传递信号的能力, 是一个
信号转导分子。N ephrin 分子可通过磷酯酰肌醇3
激酶( phosphorus ester acylinos ito l 3 kinase, PI3K) 介
拉链!状结构。除每个Ig基序含有2个半胱氨酸
(Cys)外, nephrin 分子还有3 个游离Cys: 分别位于
第一个Ig基序、间隔区域和..型纤连蛋白样区域,
这3个游离的Cys参与形成分子间二硫键, 将neph..
rin胞外区的结构锚定在一起, 形成裂孔隔膜拉链状
结构, 因此它们的损伤缺失将导致裂孔隔膜的疏松、