Nephrin与糖尿病肾病的关系

第31卷第2 期
2011年04 月
国际病理科学与临床杂志.. .. http: //www. gjb.l net
International Journa l of Pathology andC linica lM ed icine
Vo.l 31.. N o. 2
Apr. .. 2011
收稿日期: 2011- 01- 08.. .. 修回日期: 2011- 02- 21
作者简介: 匡蕾, 硕士研究生, 主要从事糖尿病及其慢性并发症的研究。
通信作者: 叶山东, E..ma i:l ysd196406@ 163. com
基金项目: 安徽省自然科学基金( 070413255X) ; 安徽卫生厅科研项目( 09A008 )。This work was supported byN a tura l S cience Foundat ion of
AnhuiProv ince( 070413255X ) and S cientif ic Foundat ion of the Departm ent of Pub lic H ea lth of Anhui Prov ince ( 09A008 ) , P. R.
China.
Nephrin与糖尿病肾病的关系
匡蕾.. 综述.. .. 叶山东.. 审校
(安徽医科大学附属省立医院内分泌科, 合肥230001 )
[ 摘要] .. Nephr in是肾小球裂孔膜上发现的第一个跨膜蛋白, 在维持肾小球滤过屏障完整性及其正常功能过
程中起关键作用。糖尿病肾病是糖尿病慢性并发症之一, 糖尿病情况下nephr in表达和功能异常, 使肾滤过膜结构
与屏障功能完整性破坏, 参与糖尿病肾小球硬化和蛋白尿的产生。进一步深入研究nephr in结构、功能及其影响因
素等, 有助于更好了解糖尿病肾病的发病机制, 并对其诊断和治疗有重要的指导意义。
[ 关键词] .. 糖尿病肾病; .. 足细胞; .. nephrin
do:i 10. 3969 /.j issn. 1673..2588. 2011. 02. 011
Nephrin and d iabetic nephropathy
KUANG Le,i YE Shandong
(Depar tmen t of Endocrino logy, Affilia ted P rov inc ia lHo sp ita l ofAnhu iM edica lUn ivers ity, H efei 230001, China )
[Abstract] .. N ephrin is the f irs t discovered component of glom erular s lit diaph ragm, wh ich plays a
crucial ro le inm aintain ing the in tegrity and normal function of glomeru lar filtration barrier. D iabetic ne..
phropathy (DN ) is a long..term complication of d iabetes. Under the condition of diabetes, abnorm al
neph rin gene expression and function lead to the destruction of glomerular filtration membrane structure
and barrier integrity and in tu rn resu lts in d iabetic glomeru loscleros is and proteinuria. Hence, further
studies on nephrin w ill learnmore about the pathogenesis ofDN and provide a gu ide for the diagnosis and
treatment ofDN.
[Key words] .. d iabetic nephropathy; .. podocyte; .. nephrin
.. .. 糖尿病肾病是糖尿病常见的微血管并发症之
一, 其确切发病机制尚未完全阐明。目前公认的诊
断指标是尿白蛋白的测定, 白蛋白尿的发生主要取
决于肾小球滤过膜的结构和功能。肾小球滤过屏障
分为3层: 由内向外依次为有窗孔的内皮细胞、肾小
球基底膜( glomeru lar basementmembrane, GBM )和
足细胞及足突间的裂孔隔膜, 这一滤过屏障具有机
械屏障和电荷屏障功能, 可根据血浆中分子的大小、
形态及电荷状态而限制

其通过。正常情况下, 水、小
分子物质可自由通过, 而蛋白质和其他大分子物质
不能通过。滤过屏障的任何一层结构和电荷屏障受
损, 均可导致蛋白尿并促进糖尿病肾脏病变的进展。
N ephrin是肾小球滤过屏障中裂孔隔膜上的重要蛋
白成分, 其结构和功能异常参与了蛋白尿和糖尿病
肾小球硬化的发生。本文就nephrin 的结构、基因、
分布、信号转导及在糖尿病肾病中的作用进行综述。
140

第2期匡蕾, 等: N ephrin与糖尿病肾病的关系第31卷
1.. Nephrin
1. 1.. Neph rin的结构
Neph rin是一跨膜蛋白, 人的nephrin 由1 241
个氨基酸组成, 属于细胞黏附分子中的免疫球蛋白
超家族成员, 含胞内区、短的跨膜区和胞外区3个功
能域。胞内段含9 个具有磷酸化潜能的酪氨酸残
基, 当neph rin与配基结合时, 可能使其中某些酪氨
酸残基发生磷酸化而起到信号传导作用, 该作用可
能通过酪氨酸激酶( Src)家族酶或蛋白激酶C 通路
实现。胞外区含有8个免疫球蛋白( mi munoglobu..
lin, Ig)重复序列、1个间隔区域和1个..型纤维蛋白
区域。每个免疫球蛋白的末端包括两个半胱氨酸残
基(Cys) , 可在两个免疫球蛋白重复体中形成二硫
键, 使Ig基序形成直径约为2. 4~ 4. 7 nm 的球形或
椭圆体, 加强裂隙隔膜的强度, 并与对侧足突上伸出
的nephrin分子相互作用, 从而在裂隙隔膜部位形成
拉链!状结构。除每个Ig基序含有2个半胱氨酸
(Cys)外, nephrin 分子还有3 个游离Cys: 分别位于
第一个Ig基序、间隔区域和..型纤连蛋白样区域,
这3个游离的Cys参与形成分子间二硫键, 将neph..
rin胞外区的结构锚定在一起, 形成裂孔隔膜拉链状
结构, 因此它们的损伤缺失将导致裂孔隔膜的疏松、
消失, 滤过屏障的破坏及蛋白尿的出现。跨膜区为
neph rin穿越足突外膜的部分, 具体结构及功能尚待
进一步的研究。
1. 2.. Neph rin基因
Neph rin 基因NPHS1 定位于19q13. 1, 长26
kb, 含29个外显子。1号外显子编码信号肽, 2~ 20
号外显子编码含免疫球蛋白样序列区。N ephrin 胞
外区的8个Ig样序列中, 除第2个Ig样序列由3个
外显子编码外, 其余均由2个外显子编码。第22~
23号外显子编码纤维连接蛋白( fibronectin, FN ) ....
区, 24号外显子编码跨膜区, 25~ 29号外显子编码
胞内区蛋白和3.UTR(非翻译区)。迄今已确定的
人类nephrin基因突变的形式有50多种, 包括缺失、
插入、移码、无义、拼接位点和启动子等突变。
1. 3.. Neph rin的分布
早先认为neph rin特异表达于肾小球足细胞裂
隙隔(G lom eru lar slit diaphragm protein, GPSD)上, 而
近年的研究表明: 人类胰岛..细胞也表达neph rin分
子, 因缺乏胞内域, 分子质量明显小于肾小球足细胞
所表达的nep

hrin 分子, 胰腺nephrin 分子的病理生
理作用仍有待进一步研究[ 1]。此外, 在啮齿类动物
的第四脑室、小脑、发育中的脊髓、海马、嗅球也存在
nephrin的表达, 而人类的中枢神经系统却不存在
nephrin。在无明显肾外症状和体征的芬兰型先天性
肾病综合征( congen ital nephritic syndrome of the
Finn ish type, CNF)患者和哺乳类动物( 猪) 的研究
中, 也未发现肾外有显著nephrin的表达[ 2]。
1. 4.. N ephrin的信号转导
Nephrin具有向细胞内传递信号的能力, 是一个
信号转导分子。N ephrin 分子可通过磷酯酰肌醇3
激酶( phosphorus ester acylinos ito l 3 kinase, PI3K) 介
导足细胞肌动蛋白骨架的重新排列, nephrin与PI3K
相互作用的改变可能是导致足细胞形态学异常以及
蛋白尿产生的原因之一[ 3]。Nephrin的胞内部分有
酪氨酸残基存在, neph rin 的信号转导部分是通过
nephrin磷酸化来实现的, 提示nephrin 在信号转导
中可能起作用。V erm a等[ 4]研究证实, Src家族激酶
Fyn通过其SH3结构域与nephrin胞质端尾部相连,
可直接使其磷酸化。观察Fyn和Yes或Fyn 和Yes
基因敲除的小鼠, 发现Fyn基因敲除4周时小鼠的
足突部分融合, 磷酸化的nephrin 减少。相反, Yes
基因(另一Src 家族激酶) 敲除小鼠的足突正常,
nephrin磷酸化增加。Fyn和Yes基因同时敲除小鼠
nephrin磷酸化比Fyn 基因敲除小鼠更少, 4周时表
现出更严重的足突融合, 内皮细胞肿胀, 内皮细胞间
距增宽, 局部血小板和纤维蛋白沉积。这提示Yes
可能在调节nephrin的磷酸化过程中起到一定作用。
2.. Nephrin与糖尿病肾病
2. 1.. N ephrinmRNA在糖尿病肾组织中的表达
动物模型研究[ 5 ]显示, 链脲佐菌素( streptozo to..
cin, STZ ) 诱导的糖尿病小鼠, 肾小球nephrin
mRNA的表达于8周、16周、24 周均明显低于正常
对照组。G agliardini等[ 6 ]研究糖尿病肾病小鼠肾小
球neph rinmRNA 在4个月、8个月均明显降低。陈
立平等[ 7]报道糖尿病肾病模型, 使用RT..PCR法测
量肾小球nephrinmRNA 的表达, 显示4周、8周均
明显降低, 且与24 h尿蛋白呈负相关; 肾组织neph..
rin的免疫组织化学表达降低或消失, 且分布发生改
变。但也存在相反报道, Forbes等[ 8 ]研究表明, STZ
糖尿病模型小鼠肾小球nephrin mRNA 在建模后8
周短暂升高, 高于正常组, 16 周、24 周显著下降。
Kelly等[ 9] 研究STZ 诱导糖尿病小鼠, 发现肾小球
nephrinmRNA早期( 7 d)升高, 晚期( 6个月)降低。
造成这些差异的机制至今未明, 有待进一步研究。
141

第2期国际病理科学与临床杂志.. .. http: //www. g jb.l net 第31卷
2. 2.. 糖尿病尿中nephrin水平的变化
Aaltonen等[ 10] 报告STZ 诱导的糖尿病大鼠4
周后尿液中可检测到nephrin 分子。柳迎昭等[ 11] 的

研究提示: 正常大鼠尿中无nephrin 排泄, 而糖尿病
大鼠在造模早期( 2 周)尿中即可检测出neph rin, 随
着病程的延长, nephrin逐渐增多, 8 周达高峰后, 尿
neph rin与尿白蛋白/尿肌酐呈显著正相关, 提示尿
neph rin排泄与糖尿病肾病的病变程度相关。赵俐
丽等[ 12] 报道, 正常人群尿中未检测到尿nephrin 的
排泄, 2型糖尿病患者尿nephrin 排泄显著增加, 并
与尿白蛋白/肌酐比值呈显著正相关。糖尿病情况
下尿nephrin排泄增加可能间接提示肾小球足细胞
的损伤。
3.. Nephrin与糖尿病肾病的治疗
3. 1.. 血管紧张素转换酶抵制剂和血管紧张素受体
拮抗制对足细胞neph rin表达的影响
在多种体内外实验中均已证实. 在血管紧张素..
II( angioten sin.. II, Ang..II)与nephrin 的表达调控之
间存在关系。贾俊亚等[ 13] 在动物模型的研究中显
示Ang II灌注诱导的nephrin 表达下调可能是导致
足细胞凋亡的重要原因。D avi等[ 14 ]使用Ang..II受
体拮抗剂( angioten sin receptor b lockers, ARB) (缬沙
坦)治疗糖尿病并发高血压小鼠时发现, 缬沙坦可防
止肾小球nephrin表达的降低, 并且有效地抑制蛋白
尿的进展。Langham 等[ 15 ]在阐明nephrin 与蛋白尿
的关系及血管紧张素转换酶抑制剂( angioten sin con..
verting enzyme inhibitors, ACE I)抗蛋白尿疗效时, 将
14例2型糖尿病并蛋白尿患者随机分成两组, 一组
用ACEI..培哚普利( 4mg /d)治疗, 另一组予安慰剂
治疗。随访2年, 分别行肾脏活组织切片检查neph..
rin mRNA 的表达情况, 同时监测尿蛋白量及肾脏
病理改变。结果显示安慰剂组糖尿病肾病患者
neph rinmRNA比非糖尿病的对照组减少了62% ,
而培哚普利治疗组nephrin mRNA 表达与对照组相
似, nephrinmRNA 表达程度与蛋白尿程度均呈负相
关。上述研究结果提示ACEI和ARB 对糖尿病肾
病的肾保护作用部分可能与调节足细胞nephrin 的
表达有关, 确切机制不明确, 可能与其抑制Ang II的
作用有关: 1) Ang II可使足细胞的骨架蛋白辅肌动
蛋白( ....actinin)等重新分布, 微管微丝蛋白收缩, 导
致nephrin与这些蛋白分离, 使足细胞表面nephrin
表达和分布减少; 2) AngII作用于足细胞内PKC 等
信号系统, 从基因水平上早期促进而晚期抑制neph..
rin表达; 3 ) 鉴于nephrin 是与其他SD 蛋白( 如
podocin, CD2AP, NEPH1 等) 共同作用而发挥滤过
屏障功能的, 故Ang II也可能影响其它SD 蛋白使
nephrin分布与表达异常。
3. 2.. 噻唑烷二酮衍生物对neph rin表达的影响
噻唑烷二酮衍生物是一种过氧化物酶体增殖物
激活受体( pemxisome pm liferatorsactivated receptor
gamma, PPAR.. )激动剂, 主要包括罗格列酮和吡格
列酮, 除胰岛素增敏作用外, 还能改善2型糖尿病大
鼠的内皮功能, 减少尿清

蛋白的排泄, 具有潜在的肾
脏保护作用, 但其机制尚不明确[ 16]。近来一些研究
提示, 其作用部分与保护肾小球足细胞有关。Len..
non等[ 17]报道罗格列酮可利用葡萄糖转运蛋白..1
( glucose transporter..1, GLUT..1)增加足细胞对葡萄
糖的摄取, 此效应不存在于nephrin 缺乏的足细胞。
陈立平等[ 7]报道罗格列酮治疗糖尿病大鼠4 周后,
大鼠尿蛋白排泄减少, 足突宽度变小, 肾组织中
nephrin和podocin蛋白及mRNA 表达上调, 足细胞
数基本恢复正常, 治疗8周后上述变化更加明显。
Benign i等[ 18]的研究表明: 在免疫介导的肾小球肾炎
模型中, 吡格列酮可以通过nephrin基因启动子上的
特定的效应元件增加neph rin基因的表达, 减少蛋白
尿排泄。另有研究[ 19..20 ]报道: 噻唑烷二酮衍生物可
能通过降低肾组织局部氧化应激和细胞因子介导的
足细胞损伤, 增加nephrin表达。
3. 3 .. 1, 25..(OH ) 2D3 对nephrin mRNA 表达的
影响
Y am auchi等[ 21 ]证实活性维生素D 可直接结合
足细胞上的维生素D 受体并增强培养的大鼠足细
胞nephrin mRNA的翻译。邹敏书等[ 22]报道: 1, 25..
(OH) 2D3 能减少糖尿病大鼠nephrin 表达缺失, 减
轻足细胞的损伤脱落, 维持裂孔隔膜结构的完整, 进
而减少尿红细胞及尿蛋白的排泄。Zou等[ 23] 研究
认为: 1, 25..(OH) 2D3治疗阿霉素诱导的大鼠肾病的
作用主要与其上调nephrin与podocin表达有关。
3. 4.. 胰岛素对nephrin表达的影响
有研究显示: 足细胞作为胰岛素的靶细胞,
nephrin在胰岛素对足细胞的作用过程中起重要作
用。Cow ard等[ 24 ]认为足细胞是一种胰岛素敏感细
胞。进一步的研究发现足细胞具有特化的平滑肌细
胞的功能, 即在体外具有收缩性[ 25 ]
, 同时证实不表
达nephrin的患者, 其足细胞对胰岛素没有反应。其
机制是nephrin 与囊泡相关蛋白( vesicle associated
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第2期匡蕾, 等: N ephrin与糖尿病肾病的关系第31卷
pro tein..2, VAM P2)之间相互作用, VAM P2将囊泡对
接到浆膜上, GLUT..1和GLUT..4参与了这个过程,
这提示nephrin和胰岛素在足细胞代谢中占有比较
重要的地位[ 26]。
3. 5.. 其他药物对nephrin表达的影响
3. 5. 1.. Racl抑制剂
已有研究[ 27..28]证实: Racl调控足细胞激动蛋白
重构, 从而引起足细胞骨架改变, 最终导致细胞功能
异常, 而Racl抑制剂可以改善糖尿病引起的足细胞
足突增宽和融合, 上调裂孔膜骨架蛋白nephrin表达
水平。
3. 5. 2.. 蛋白激酶C抑制剂
M enne等[ 29]研究发现: 蛋白激酶C( protein ki..
nase C, PKC ) ....表达缺陷可阻止小鼠肾脏足细胞
neph rin蛋白表达下降、肾小球肥大, 从而减低糖尿
病肾病蛋白尿、延缓糖尿病肾病进展至终末期肾病。
Tossidou等[ 30 ]使用PKC.... 抑制

剂(GO6976)治疗
糖尿病大鼠, 发现PKC....的激活与nephrin 的表达
下调有关, 同时发现PKC....在糖尿病肾病患者肾小
球的高表达, PKC....抑制剂可减轻肾组织N ephrin
表达的下降, 有望成为抑制糖尿病肾病蛋白尿的新
方法。
3. 5. 3.. 糖化终末产物抑制剂
Doublier等[ 31]报告糖化蛋白可减少体外培养人
类肾小球足突细胞nephrin的表达, 同时发现足细胞
上有糖化终末产物( advanced glycation end produc,t
AGE)受体( receptor for advanced glycation end prod..
uc,t RAGE)表达, 给与抗RAGE抗体后可预防糖化
蛋白诱导的nephrin 表达的下调。但有报道在STZ
诱导糖尿病高血压鼠模型中, AGE阻滞剂(氨基胍)
可降低蛋白尿, 但未能阻止nephrin表达下调[ 32]。
3. 5. 4.. 他汀类药物
有研究[ 33 ]表明: 氟伐他汀可以抑制小鼠足细胞
足突的凋亡和其标志蛋白neph rin 和podocin 的减
少, 抑制足细胞骨架蛋白( F..actin)的重组, 保护足细
胞。这一作用与氟伐他汀调节Rho /ROCK通路有
关。Zoja等[ 34]在STZ诱导糖尿病肾病大鼠模型中
证实他汀类药物可以改善肾小球硬化, 增加肾脏
neph rin的表达。
3. 5. 5.. 雷公藤提取物
高清等[ 35 ]报道: 糖尿病小鼠经雷公藤甲素治疗
后, 足细胞密度增加, 足突宽度降低, 足细胞nephrin
表达增加, 同时足细胞损伤标志蛋白desm in表达降
低。综上所述, 糖尿病状态下nephrin表达的降低与
糖尿病肾病的发生和发展紧密相关, 抑制或防止肾
小球足细胞nephrin 表达的降低有助防治糖尿病肾
小球硬化和蛋白尿的发生和发展, 确切机制尚不完
全清楚, 进一步深入研究和了解nephrin 的结构、分
布、信号传导及与其他分子蛋白之间的相互作用及
其影响因素, 将有助于更有效地防治糖尿病肾病。
参.. 考.. 文.. 献
[ 1] .. ZanoneMM, Favaro E, Cam us siG. From endothelia l to beta cells:
ins ights into pancrea tic islet m icroendothelium [ J] . Curr D iabetes
Rev, 2008, 4 ( 1) : 1..9.
[ 2] .. Kuusniem ia AM, K estilaM, Patrakka J, et a.l T issue exp ress ion of
nephrin in hum an and p ig[ J] . Ped ia tr Res, 2004, 15 ( 11 ) : 2851..
2856.
[ 3] .. Zhu J, Sun N, Aoud jit L, et a.l N ephrin m ed ia tes act in reorgani..
zat ion v ia phosphoinos itide 3..kinase in podocytes[ J] . K idney ln,t
2008, 73( 5 ): 556..566.
[ 4] .. Verm a R, W haran B, K ovari I, et a.l Fyn b inds and phosphoryla tes
the k idney s lit diaphragm component nephrin[ J] . J Biol Chem,
2003, 278 ( 23) : 20716..20723.
[ 5] .. 肖厚勤, 史伟, 张永, 等. 骨形态蛋白..7 对糖尿病大鼠nephrin
表达和分布的影响[ J]. 南方医科大学学报, 2009, 29 ( 4 ) : 691..
679.
X IAO Houq in, SH IW e,i ZHANG Y ong, et a.l Effects of bone
m orphogenic protein 7 on nephrin expres sion and d istribution in
d iab et ic rats k idneys [ J ]. J

ournal of Sourth M ed ica l University,
2009, 29( 4 ): 691..679.
[ 6] .. Gaglia rdini E, Corna D, Zoja C, et a.l Unlike each d rug a lone,
lis inopril if com bined w ith avosentan p rom otes regres sion of rena l
lesions in expermi ental d iabetes[ J] . Am J Phys iolR ena l Phy sio,l
2009, 297( 5) : F1448..F1456.
[ 7] .. 陈立平, 周巧玲, 欧阳春, 等. 罗格列酮对糖尿病肾病大鼠足细
胞nephrin和podocin表达的影响[ J] . 中华肾脏病杂志, 2007,
23( 4) : 263..264.
CHEN Lip ing, ZHOU Q iaoling, OUYANG Chun, et a.l The
effect s of Ros iglitazone on podocyte nephrin and podocin in d iabet..
ic ra ts[ J] . Chinese Journa l ofN ephrology, 2007, 23( 4 ) : 263..264.
[ 8] .. Forbes MJ , Bonnet F, BurnsWC, et a.l M odula tion of nephrin in
the d iabetic k idney: as sociat ionw ith system ic hypertension and in..
creas ing album inuria[ J] . J Hyp ertens, 2002, 20 ( 5) : 985..992.
[ 9] K elly D J, Aa ltonen P, Cox A J, et a.l Expres sion of the slit..d ia..
phragm p rotein, nephrin, in expermi ental d iabetic nephrop athy: d if..
fering effects of anti..proteinuric therap ies[ J] . N ephrolD ia lT rans..
p lan,t 2002, 17( 7 ): 1327..1332.
[ 10 ] Aaltonen P, Lumi ula P, As trom E, et a.l Changes in the express ion
of nephrin gene and protein in expermi ental diab et ic nephrop athy
[ J] . Lab Inves,t 2001, 81( 9 ) : 1185..1190.
[ 11 ] 柳迎昭, 吴晨光, 宋丽敏, 等. 糖尿病大鼠尿nephrin的检测及意
143

第2期国际病理科学与临床杂志.. .. http: //www. g jb.l net 第31卷
义[ J] . 江苏大学学报: 医学版, 2008, 18( 2) : 115..117.
LIU Y ingzhao, WU Chenguang, SONG Lmi in, et a.l M ea sure..
m ent s of nephrin in d iabetic rats urine and its clinica l signif icance
[ J] . Journal of Jiangsu Univers ity. M ed icine Ed ition, 2008, 18
( 2) : 115..117.
[ 12 ] 赵俐丽, 叶山东, 陈燕, 等. 2型糖尿病患者尿nephrin排泄量的
变化及其临床意义[ J] . 中国临床保健杂志, 2009, 12 ( 3 ) : 253..
255.
ZHAO Lil,i YE Shandong, CHEN Y an. Change and its clinica l
s ignif icance of urinary nephrin excretion in Type 2 d iabetic[ J ].
Chinese Journal ofC linica lH ea lthcare, 2009, 12 ( 3) : 253..255.
[ 13 ] 贾俊亚, 朱吉莉, 丁国华, 等. 血管紧张素#灌注诱导nephrin表
达改变与足细胞凋亡[ J] . 中华肾脏病杂志, 2007, 23 ( 1 ): 33..
38.
JIA Junya, ZHU Jil,i D ING Guohua, et a.l Angiotens in II infus ion
induces nephrin express ion change and podocy te apoptosis [ J ].
Chinese Journal ofN ephrology, 2007, 23 ( 1) : 33..38.
[ 14 ] Dav i SB, DeiCA, longDA, et a.l Podocy te..specific expression of
angiopoietin..2 causes proteinuria and apop tosis of g lom erular endo..
thelia[ J] . JAm Soc N ephro,l 2007, 18 ( 8) : 2320..2329.
[ 15 ] Langham RG, K elly DJ, Cox A J, et a.l Proteinuria and the expres..
s ion of the podocyte slit diaphragm p rotein, nephrin, in diab et ic ne..
phropathy:

effect s of angiotensin converting enzym e inhibit inn[ J ].
Diab etologia, 2002, 45 ( 11) : 1572..1576.
[ 16 ] Pistrosch F, Herbrig K, K indel B, et a.l Ros iglitazone mi prov es
glomerular hyperf iltration, renal endothelial dysfunction, and
m icroalbum inuria of incip ient diab et ic nephropathy in pa tients[ J].
Diab etes, 2005, 54( 7 ) : 2206..2211.
[ 17] LennonR, W elshG I, Singh A, et a.l Rosiglitazone enhances glu..
cose up tak e in g lomerular podocytes us ing the g lucose transporter
GLUT1[ J] . Diab etologia, 2009, 52 ( 9) : 1944..1952.
[ 18 ] BenigniA, Zoja C, Tom asoni S, et a.l T ranscript iona l regula tion
of nephrin gene by perox isome p roliferator..activa ted recep tor..gam..
m a agonis:t molecular mechanism of the antip roteinuric eff ect of
p iog litazone[ J] . J Am SocN ephro,l 2006, 17 ( 6) : 1624..1632.
[ 19] H auser PV, Collino F, Bussolat iB, et a.l N ephrin and endothelia l
injury[ J] . CurrOp inN ephrolHypertens, 2009, 18 ( 1) : 3..8.
[ 20 ] Bao Y, Jia RH, Yuan J, et a.l Ros iglitazone am eliora tes d iabetic
nephropa thy by inhib iting reactive oxygen species and its down..
s tream..s igna ling pathways[ J] . Pharm acology, 2007, 80 ( 1) : 57..
64.
[ 21 ] Y am auchiK, T ak ano Y, K asa iA, et a.l Screening and id ent if ica..
t ion of sub atances that regula te nephrin gene expres sion us ing engi..
neered reporter podocytes[ J ] . K idney In,t 2006, 70 ( 5 ): 892..
900.
[ 22 ] 邹敏书, 聂国明. 1, 25..( OH ) 2D3 对糖尿病大鼠肾脏N ephrin
蛋白表达的影响[ J] . 实用儿科临床杂志, 2007, 22 ( 20 ) : 1542..
1543.
ZOU M inshu, N IEGuom ing. Efectof1, 25..( OH) 2D3 on the ex..
p ress ion of nephrin in diab etic ra t[ J ]. Journa l of App lied Clinica l
Ped ia trics, 2007, 22 ( 20) : 1542..1543.
[ 23 ] Zou MS, Yu J, Zhou JH, et a.l 1, 25..dihydroxy v itam in D3
am eliora tes podocy topenia in rat s w ith ad riam ycin..induced ne..
phrop athy[ J]. InternM ed, 2010, 49( 24 ) : 2677..2686.
[ 24 ] Coward R J, W elsh GI, Y ang J, et a.l The hum an glom erular podo..
cy te is anovel ta rget for insulin action[ J] . D iabetes, 2005, 54( 1 ):
3095..3102.
[ 25] Saleem MA, Z avad il J, BaillyM, et a.l Themolecular and function..
a l phenotype of glom erula r podocytes revea ls key fea tures of con..
tractile sm oothm uscle cell[ J] . Am J Phys iolRena l Phys io,l 2008,
295: F959..970.
[ 26 ] Co ward R J, W eIsh G I, Koz iellA, et a.l N ephrin is crit ica l for the
action of insulin on hum an g lom erular podocytes [ J ]. D iabetes,
2007, 56( 4) : 1127..1135.
[ 27 ] At tia sO, J iangR, Aoud jit L, et a.l Racl contributes to actin organi..
za tion in glom erular podocy te[ J] . N ephron Exp N ephro,l 2010,
114 ( 3) : 93..l06.
[ 28 ] 王筱霞、陈玉强. Racl抑制剂上调糖尿病小鼠肾小球nephrin的
表达[ J] . 中国中西医结合肾病杂志, 2010, 11( 7 ): 592..594.
WANGX iaox ia, CHEN Y uqiang. Racl inhibit

or(NSC33766 ) up..
regulates the level of glom erular nephrin in d iabeticm ice[ J]. Chi..
nese Journal of Integrated Trad itiona l and W estern N ephrology,
2010, 11 ( 7) : 592..594.
[ 29 ] M enne J, Park JK, BoehneM, et a.l Dmi inished loss of proteog ly..
cans and lack of a lbum inuria in protein k ina seC......deficientd iabet ic
m ice[ J]. D iabetes, 2004, 53 ( 8) : 2101..2109.
[ 30] Tossidou I, Teng B, M enne J, et a.l Podocy tic PKC..a lpha is regu..
la ted in murine and hum an diab etes and med iates nephrin endocy..
tos is[ J]. PLoS One, 2010, 5( 4) : e10185.
[ 31 ] Doub lier S, S alv idio G, Lup ia E, et a.l N ephrin exp ress ion is re..
duced in hum an d iabetic nephropathy: ev idence for a d is tinct role
for glyca ted album in and ngiotensinII[ J ]. Diab etes, 2003, 52( 4 ):
1023..1030.
[ 32 ] Kelly DJ, A ahonen P, Cox A J, et a.l Express ion of the slit..d ia..
phragmp rotein, nephrin, in the expermi enta l diabetic nephrop athy:
d if fering eff ects of anti..proteinuric therap ies [ J ] . N ephrol D ia l
Transp lan,t 2002, 17( 7 ): 1327..1332.
[ 33 ] Shib ata S, N aga seM, Fujita T, et a.l Fluvasta tin am eliora tes podo..
cy te injury in proteinuric ra ts v iam odulat ion of excess ive Rho sig..
naling[ J] . J Am Soc N ephro,l 2006, 17( 3) : 754..764.
[ 34] ZojaC, CornaD, Gag liard iniE, et a.l Add ing a s tatin to a comb i..
nation ofACE inhib itor and ARB norm a lizes proteinuria in exp eri..
m enta l d iabetes, which trans la tes into full renoprotection[ J] . Am J
PhysiolR ena l Physio,l 2010, 29 ( 5) : 1203..1211.
[ 35 ] 高清, 刘志红, 秦卫松, 等. 雷公藤甲素治疗db /db糖尿病小鼠
的疗效观察[ J] . 肾脏病与透析肾移植杂志, 2009, 6 ( 18 ) : 519..
528.
GAO Q ing, L IU Zhihong, Q IN W eisong. Trip tolide am eliora tes
p roteinuria and mi p roves renal les ion in d iabetic db /db m ice[ J ].
Chinese Journa l ofN ephrology, D ia ly sis &T ransp lanta tion, 2009, 6
( 18) : 519..528.
144