第二章微生物药物的来源
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微生物制药试题库(含参考答案)
微生物制药试题库（含参考答案）一、单项选择题（每题2分，共40分）1. 微生物药物的来源不包括以下哪个选项？A. 微生物代谢产物B. 微生物细胞壁C. 微生物基因组D. 微生物酶2. 以下哪个不是微生物药物的分类？A. 抗生素B. 维生素C. 激素D. 生物制品3. 微生物药物生产中，以下哪个过程不需要使用发酵技术？A. 生产抗生素B. 生产维生素C. 生产氨基酸D. 生产生物制品4. 以下哪个不是微生物药物生产的关键技术？A. 微生物筛选B. 发酵工艺优化C. 提取纯化D. 基因工程技术5. 以下哪个不是微生物药物的优点？A. 高效B. 低毒C. 耐药性产生慢D. 生产成本低6. 微生物药物的研制与开发主要包括以下哪些方面？A. 微生物筛选B. 发酵工艺优化C. 药理毒理研究D. 临床应用研究7. 以下哪个不是微生物药物的给药途径？A. 口服B. 注射C. 外用D. 吸入8. 以下哪个不是微生物药物的药理作用？A. 杀菌B. 抑菌C. 抗病毒D. 抗肿瘤9. 以下哪个不是微生物药物的临床应用？A. 传染病B. 慢性病C. 肿瘤D. 手术辅助10. 以下哪个不是微生物药物的不良反应？A. 过敏反应B. 肝毒性C. 肾毒性D. 神经毒性二、多项选择题（每题3分，共30分）1. 微生物药物的来源包括以下哪些选项？A. 微生物代谢产物B. 微生物细胞壁C. 微生物基因组D. 微生物酶2. 微生物药物的分类包括以下哪些选项？A. 抗生素B. 维生素C. 激素D. 生物制品3. 微生物药物生产的关键技术包括以下哪些选项？A. 微生物筛选B. 发酵工艺优化C. 提取纯化D. 基因工程技术4. 微生物药物的优点包括以下哪些选项？A. 高效B. 低毒C. 耐药性产生慢D. 生产成本低5. 微生物药物的研制与开发主要包括以下哪些方面？A. 微生物筛选B. 发酵工艺优化C. 药理毒理研究D. 临床应用研究6. 微生物药物的给药途径包括以下哪些选项？A. 口服B. 注射C. 外用D. 吸入7. 微生物药物的药理作用包括以下哪些选项？A. 杀菌B. 抑菌C. 抗病毒D. 抗肿瘤8. 微生物药物的临床应用包括以下哪些选项？A. 传染病B. 慢性病C. 肿瘤D. 手术辅助三、判断题（每题2分，共20分）1. 微生物药物的来源只有微生物代谢产物。
2第二章--生物制药工艺基础
第二节 微生物制药工艺技术基础
一、菌种的分离与筛选
1．含菌样品收集 2. 富集培养：“投其所好”，“取其所抗” 3. 菌种纯化：（1）平板划线法 （2）稀释平板法 4. 性能测定（菌种复筛）
（1）平板划线法
是将微生物样品在固体培养基表面多次作“由点到线”稀 释而达到分离的目的。固体培养基四区划法接种法步骤：
二、菌种的选育与保藏
1．自然选育
依据自发突变原理，通过不断分离、筛选，除去 衰变菌落，从中选择维持原有生产水平的菌株或高产 突变株，达到纯化、复壮、稳定生产目的。
单孢子菌悬液的制备→分离→单菌落培养→筛选
2．诱变育种
指有意识地将生物体暴露于物理的、化学的或生物的一种 或多种诱变因子，促使生物体发生突变，进而从突变体中 筛选具有优良性状的突变株的过程。
优点是生产规模大、蒸发温度低、速度快， 目的是除去挥发性溶剂，保持物料生物活性， 加速蒸发原理是使液体形成薄膜，增加气化表面
积。
世界上最大的具有80m2蒸发面 积的薄膜蒸发器。
实验室常用真空旋转蒸发仪。
薄膜蒸发器
2.干燥
使物质从固体或半固体状经除去存在的水分或它种 溶剂，从而获得干燥物品的过程。
第二章 生物制药工艺技术基础
Basis of biopharmaceutical technology
生化制药工艺技术基础 微生物制药工艺技术基础 生物技术制药工艺技术基础 生物制药中试放大工艺设计 生物药物的研究与新药申报
本章学习目标
掌握：生化活性物质的提取、分离和纯化； 微生物菌种选育和培养。
②pH；
③盐；
④表面活性剂。
四、生化活性物质浓缩与干燥
1.浓缩方法： 生化活性物质的热不稳定性 ①盐析，中性盐硫酸铵沉淀蛋白（酶）； ②有机溶剂沉淀，生物大分子溶液
二、制药工业的微生物
3、药品微生物污染的种类
规定灭菌药物 非规定灭菌药物
（1）、规定灭菌药物
包括注射剂、输液剂及用于无菌体腔、烧伤、眼科外伤 用药等制剂。
应达到无菌要求。 生产过程除菌不彻底、包装不严、瓶塞松动、安瓿漏气
造成微生物污染。 污染菌以G-多见，如大肠杆菌、产气杆菌。 在输液或注射液中出现浑浊、沉淀、云雾状改变或产气
对人体危害
规定灭菌药品
全身性感染 局部感染
非规定灭菌药品 局部感染 肠道感染及其他疾病
二、污染及控制 1、空气及控制 (1) GMP空气洁净级别：
A、B、C、D四级
悬浮粒子 静态 动态
监测
浮游菌
微生物 沉降菌
表面微生物
空气洁净度标准
空气中微生物常常黏附在10-20μm粒子上，一般认为 在制药工业的生产环境中，微粒少的洁净室，其微生 物含量也相应较少。因此，洁净厂房（室）已成为药 品生产的基本要求。
第二篇 微生物与制药
I. 药品与微生物 II. 药物中的微生物的来源及控制 III. 药品微生物检测 IV. 医药工业中利用微生物发酵生产药物如
抗生素、维生素、酶制剂等简介 V. 药品微生物研究前景
药品是用来预防、治疗疾病和恢复、调节 机体功能的一种特殊商品。
特征：有效性、安全性、稳定性，均一 性，经济性
我国采用国际公制（粒/m3）将空气洁净度级别的标 准分成四级，分别为100级、1万级、10万级和30万 级。
我国药典规定无菌试验应在环境洁净度1万级和局部 洁净度100级的单向流空气区域或隔离系统内进行。
GMP各级别空气悬浮粒子的标准
洁净度级别
A级 B级
≥0.5μm 3520 3520
悬浮粒子最大允许数/立方米
生物制药学——第二章 生物制药工艺学基础
原料药（精制品）经精细加工制成片剂、针剂、冻干剂、 粉剂等供临床应用的各种剂型。
一、生物材料与生化活性物质
（一）生物制药的生物材料来源
生物资源：主要有动物、植物、微生物的组织、器 官、细胞与代谢产物。
开发新途径： 动植物细胞培养、微生物发酵、 基因工程、细胞工程、酶工程等。
一、生物材料与生化活性物质
红霉素 杀念珠菌素 Bialaphos FK506
（约8700种）
放线菌产生的多种多样的次生代谢产物
Hygromycin B
Kanamycin B
Rifamycin SV
Cephamycin C
Erythromycin streptomycin
Spinosyn A
Abamectin
Validamycin A
人源性生化药物 动物生化药物 植物生化药物 微生物源生化药物 海洋生物生化药物
生化制药的六个阶段：
1.原料的选择和预处理 2.原料的粉碎 3.提取：
从原料中经溶剂分离有效成分，制成粗品的工艺过程。 4.纯化：
粗制品经盐析、有机溶剂沉淀、吸附、层析、 透析、超 离心 、膜分离、结晶等步骤进行精制的工艺过程。 5.浓缩、干燥及保存 6.制剂：
生化成分：氨基酸、蛋白质、酶、激素、糖类、 脂类、维生素等。
新的有效生物药物逐年增加：天花粉蛋白、木瓜 蛋白酶、天麻多糖等。
5、微生物—细菌
常用细菌发酵法生产乳酸、醋酸、丙酮、丁醇。主 要发展领域有： （1）氨基酸：
利用微生物酶可转化对应的α酮酸或羟基酸产生 氨基酸。 （2）有机酸：柠檬酸、苹果酸、乳酸
生物材料来源
1、动物脏器 2、血液、分泌物和其他代谢产物 3、海洋生物 4、植物 5、微生物
一、生物材料与生化活性物质
（一）生物制药的生物材料来源
生物资源：主要有动物、植物、微生物的组织、器 官、细胞与代谢产物。
开发新途径： 动植物细胞培养、微生物发酵、 基因工程、细胞工程、酶工程等。
一、生物材料与生化活性物质
红霉素 杀念珠菌素 Bialaphos FK506
（约8700种）
放线菌产生的多种多样的次生代谢产物
Hygromycin B
Kanamycin B
Rifamycin SV
Cephamycin C
Erythromycin streptomycin
Spinosyn A
Abamectin
Validamycin A
人源性生化药物 动物生化药物 植物生化药物 微生物源生化药物 海洋生物生化药物
生化制药的六个阶段：
1.原料的选择和预处理 2.原料的粉碎 3.提取：
从原料中经溶剂分离有效成分，制成粗品的工艺过程。 4.纯化：
粗制品经盐析、有机溶剂沉淀、吸附、层析、 透析、超 离心 、膜分离、结晶等步骤进行精制的工艺过程。 5.浓缩、干燥及保存 6.制剂：
生化成分：氨基酸、蛋白质、酶、激素、糖类、 脂类、维生素等。
新的有效生物药物逐年增加：天花粉蛋白、木瓜 蛋白酶、天麻多糖等。
5、微生物—细菌
常用细菌发酵法生产乳酸、醋酸、丙酮、丁醇。主 要发展领域有： （1）氨基酸：
利用微生物酶可转化对应的α酮酸或羟基酸产生 氨基酸。 （2）有机酸：柠檬酸、苹果酸、乳酸
生物材料来源
1、动物脏器 2、血液、分泌物和其他代谢产物 3、海洋生物 4、植物 5、微生物
微生物药物的生物合成
促进农业发展
02
微生物药物在农业上用于防治病虫害，提高了农作物产量和品
质。
保障食品安全
03
微生物药物可用于食品加工和保存，延长食品保质期，保障食
品安全。
微生物药物的生物合成过程
微生物培养
通过培养基提供适宜的生长条件，使微生物 大量繁殖。
次级代谢产物合成
在生长过程中，微生物合成次级代谢产物， 即具有特定生物活性的物质。
详细描述
萜类合酶途径是微生物合成萜类化合物的关键途径。萜类化合物是一类由异戊二烯单元构成的天然产 物，包括挥发油、色素、抗生素和生物碱等。在萜类合酶途径中，微生物通过一系列酶促反应，将异 戊二烯单元聚合形成各种萜类化合物。
非核糖体肽合成酶途径
要点一
总结词
合成非核糖体肽的过程
要点二
详细描述
非核糖体肽合成酶途径是微生物合成非核糖体肽的关键途 径。非核糖体肽是一类由非核糖体合成的多肽化合物，具 有广泛的生物活性。在非核糖体肽合成酶途径中，微生物 通过一系列酶促反应，将氨基酸和其他有机前体物质合成 非核糖体肽。这些非核糖体肽在微生物的生存、繁殖和防 御等方面具有重要作用。
聚酮合酶途径
总结词
合成聚酮化合物的过程
详细描述
聚酮合酶途径是微生物合成聚酮化合物的关键途径。聚酮化合物是一类具有生物活性的 天然产物，包括抗生素、杀虫剂和抗肿瘤药物等。在聚酮合酶途径中，微生物通过一系
列酶促反应，将乙酰CoA和丙二酸单酰CoA等前体物质聚合形成长链聚酮化合物。
萜类合酶途径
总结词
合成萜类化合物的过程
联合用药
将微生物药物与其他药物联合使用，以提高疗效 并降低耐药性的发生。
3
耐药性监测
生物制药工艺学第二章+生物制药工艺技术基资料教程
（3）抑制水解酶的作用
（4）其它保护措施（冷、热、酸、碱）
二、物质的性质与溶解度
（一）物质溶解度的一般规律
相似相溶
（二）水在生化物质提取中的作用
水是提取生化物质的常用溶剂。水分子的存在可使其它 生物分子之间的氢键减弱，而与水分子形成氢键，水 分子还能使溶质分子的离子键解离，这就是所谓的水 合作用。水合作用促使蛋白质、核酸、多糖等生物大 分子与水形成了水合分子或水合离子从而促使它们溶 解于水或水溶液中。
（3）超声波法 （4）反复冻融法 2.化学法 用稀酸、稀碱、浓盐、有机溶剂或表面活性剂处理细胞，
可破坏细胞结构释放出内容物。
3.生物法 （1）组织自溶法
利用组织中自身溶解酶的作用改变、破坏细胞结构， 释放出目的物称为组织自溶法。
(2) 酶解法 用外来酶处理生物材料，如用溶菌酶处理某些细菌， 蜗牛酶等
砂土管法—取普通黄沙，洗净过60目筛，晒干，另取普 通圆土研碎，过筛，晒干。两者以6:4混合。分装于安 醅瓶或小试管中，然后在60℃干热灭菌2小时，连续灭 菌三次后即可使用。装管时可吸取少许孢子悬浮液加 入，待干燥后抽真空封口或用棉花塞紧后蜡封，低温 保藏。
冷冻干燥法：将菌种悬浮于脱脂消毒牛奶中，快速冷冻， 真空干燥。
甘油冷冻保存法：将对数期菌体悬浮于新鲜培养基中， 加入15%消毒甘油，混匀速冻，冻存于－70~－80℃.
（五）组织与细胞的破碎
组织与细胞的破碎方法有物理法、化学法与生物法。
1.物理法 （1）磨切法
工业上常用的有绞肉机，刨胰机，球磨机、磨粉机。 实验室常用的有匀浆机，研钵，高速组织捣碎机。
（2）压力法 有压榨法、高压法和减压法，渗透压法。
（1）pH 在萃取操作中正确选择pH值很重要。因为在水溶液中某些酸、 碱物质会解离，在萃取时改变了分配系数，直接影响提取效率。
（4）其它保护措施（冷、热、酸、碱）
二、物质的性质与溶解度
（一）物质溶解度的一般规律
相似相溶
（二）水在生化物质提取中的作用
水是提取生化物质的常用溶剂。水分子的存在可使其它 生物分子之间的氢键减弱，而与水分子形成氢键，水 分子还能使溶质分子的离子键解离，这就是所谓的水 合作用。水合作用促使蛋白质、核酸、多糖等生物大 分子与水形成了水合分子或水合离子从而促使它们溶 解于水或水溶液中。
（3）超声波法 （4）反复冻融法 2.化学法 用稀酸、稀碱、浓盐、有机溶剂或表面活性剂处理细胞，
可破坏细胞结构释放出内容物。
3.生物法 （1）组织自溶法
利用组织中自身溶解酶的作用改变、破坏细胞结构， 释放出目的物称为组织自溶法。
(2) 酶解法 用外来酶处理生物材料，如用溶菌酶处理某些细菌， 蜗牛酶等
砂土管法—取普通黄沙，洗净过60目筛，晒干，另取普 通圆土研碎，过筛，晒干。两者以6:4混合。分装于安 醅瓶或小试管中，然后在60℃干热灭菌2小时，连续灭 菌三次后即可使用。装管时可吸取少许孢子悬浮液加 入，待干燥后抽真空封口或用棉花塞紧后蜡封，低温 保藏。
冷冻干燥法：将菌种悬浮于脱脂消毒牛奶中，快速冷冻， 真空干燥。
甘油冷冻保存法：将对数期菌体悬浮于新鲜培养基中， 加入15%消毒甘油，混匀速冻，冻存于－70~－80℃.
（五）组织与细胞的破碎
组织与细胞的破碎方法有物理法、化学法与生物法。
1.物理法 （1）磨切法
工业上常用的有绞肉机，刨胰机，球磨机、磨粉机。 实验室常用的有匀浆机，研钵，高速组织捣碎机。
（2）压力法 有压榨法、高压法和减压法，渗透压法。
（1）pH 在萃取操作中正确选择pH值很重要。因为在水溶液中某些酸、 碱物质会解离，在萃取时改变了分配系数，直接影响提取效率。
2 药物概论 第二章 药学的发展 2
二、近代药学的发展
１、药学进步
文艺复兴时期－－医药化学运动
经验用药、炼金术等－－化学方向 17世纪德国药剂师劳贝尔－硫酸钠（芒硝）， 其头像一度作为欧洲药店的标志 18世纪瑞典席勒－有机酸、高锰酸钾等无机化合物
２、药理学的形成
药理学是药物科学中较早成熟、较早分化的一门学科
19世纪从植物中提纯了许多化学物质（主要为生物碱） 吗啡结晶、 吐根碱结晶、番木鳖碱、马钱子碱、奎宁、阿托品、麻黄素
5 Eisai Co Ltd 6 Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
日本第一制药株式会社
日本卫材制药有限公司 日本藤泽药品工业株式会社
7 Sankyo Pharmaceuticals Co Ltd
8 Takeda Pharmaceutical Co Ltd 9 Tanabe Seiyaku Co Ltd
药物的来源：天然物质－－化学合成 药物化学于２０世纪初分化建立， 形成独立的学科基本理论、基本研究方法等
第四节 现代药学的发展
２０世纪１００年药物发展,药物治疗呈现三次重心的转移和飞跃 １、20世纪50’s 各种感染性疾病
磺胺药、抗生素的发现与大量生产使用
２、60’s开始 非感染性疾病
大量受体拮抗剂、酶抑制剂药物
四、中国古代药物发展
1、中国古代药物的萌芽时期
☺ 《诗经》记载药物100余种，如苍耳、车前草、 芍药等；
☺ 《山海经》记载药物124种，名称、产地、形状、 特点、使用方法等；
☺ 《五十二病方》（马王堆汉墓），五十二种疾病 及其医疗药方280个； 外治疗法，如：外敷、药浴、灸法、角疗等； 提出辩证施药
从２０世纪７０＇ｓ开始位于十大畅销药之列
生物制药学 第二章 生物技术制药概论
2010年 FDA CBER批准的生物药品
Drug: Glassia (Alpha1-Proteinase Inhibitor) Indication: GLASSIA是一种灭病毒无菌，备用，纯制人α1-蛋白酶抑制剂(α1-PI)的液体制剂，也被称为α1-抗胰蛋白酶(AAT)。溶液含 2%活性α1-PI在磷酸缓冲盐水溶液中。慢性增强和维持治疗由于α1-蛋白酶抑制剂(α1-PI)的先天性缺乏，也被称为α1抗胰蛋白酶缺乏的 有肺气肿成年(1)。 Company: Kamada Approval Date: July 1 Drug: Hizentra Indication: Hizentra是一种免疫球蛋白皮下(人)(IGSC)，20%液体适用于治疗原发性免疫缺陷症，0.2 g/mL(20%)蛋白皮下注射。 Company: CSL Behring Approval Date: March 4 Drug: Menveo (Groups A, C, Y, and W-135) oligosaccharide diphtheria CRM197 conjugate vaccine（脑膜炎球菌结合疫苗） Indication: MENVEO是一种疫苗适用于主动免疫接种预防脑膜炎奈瑟氏菌血清组A，C，Y和W-135引起的侵袭性脑膜炎球菌病。 MENVEO被批准在11至55岁人群中使用。 Company: Novartis Approval Date: February 19
二、生物技术药物发展简史
1974年，Cohan和Boyer合作将非洲蟾 蜍的核糖体RNA结构基因插入到大肠 杆菌质粒上，并在大肠杆菌中得到了 表达。这个实验被称为基因工程研究 的里程碑，从而诞生了基因工程学 1978年，人重组胰岛素获得成功
天然药物化学课件微生物药物
肠道微生物资源
人体肠道微生物种类繁多，与人体健康密切相关，是新型微生物药物研发的重要方向。
宏基因组学在微生物资源挖掘中应用
通过宏基因组学技术，可以从环境样本中直接获取微生物遗传信息，发现新的药物先导化合 物。
组合生物合成技术在微生物药物研发中应用
组合生物合成技术概念及 原理
组合生物合成技术是一种将不同生物合成途径 中的酶或基因进行组合，构建人工生物合成途 径的方法。
利用离子交换树脂对产物进行吸附和洗脱。
结晶与重结晶法
利用产物在不同溶剂中的溶解度差异进行结 晶和重结晶操作，提高产物纯度。
03
微生物药物结构与活性关系
常见微生物药物化学结构特点
1 2
β-内酰胺类抗生素 具有四元环内酰胺结构，如青霉素和头孢菌素， 通过抑制细菌细胞壁合成发挥抗菌作用。
大环内酯类抗生素 具有14-16元大环内酯环，如红霉素和阿奇霉素， 通过抑制细菌蛋白质合成发挥抗菌作用。
量关系模型。
计算机辅助药物设计
03
利用计算机模拟和预测化合物与生物大分子之间的相互作用，
指导新药设计和优化。
构效关系在药物设计中的应用
指导新药设计
基于已知药物的构效关系，设计具有更优活性或更低毒性的新药 分子。
优化现有药物
通过对现有药物进行结构修饰或改造，改善其药代动力学性质、 降低毒性或提高疗效。
其他微生物
包括放线菌、酵母菌、病毒等， 也具有产生药物活性物质的潜力。
微生物代谢产物
包括初级代谢产物（如氨基酸、 维生素）和次级代谢产物（如抗
生素、色素）。
发酵工程在微生物药物生产中应用
01
02
03
04
菌种选育
通过诱变育种、基因工程等方 法获得高产、优质的菌种。
人体肠道微生物种类繁多，与人体健康密切相关，是新型微生物药物研发的重要方向。
宏基因组学在微生物资源挖掘中应用
通过宏基因组学技术，可以从环境样本中直接获取微生物遗传信息，发现新的药物先导化合 物。
组合生物合成技术在微生物药物研发中应用
组合生物合成技术概念及 原理
组合生物合成技术是一种将不同生物合成途径 中的酶或基因进行组合，构建人工生物合成途 径的方法。
利用离子交换树脂对产物进行吸附和洗脱。
结晶与重结晶法
利用产物在不同溶剂中的溶解度差异进行结 晶和重结晶操作，提高产物纯度。
03
微生物药物结构与活性关系
常见微生物药物化学结构特点
1 2
β-内酰胺类抗生素 具有四元环内酰胺结构，如青霉素和头孢菌素， 通过抑制细菌细胞壁合成发挥抗菌作用。
大环内酯类抗生素 具有14-16元大环内酯环，如红霉素和阿奇霉素， 通过抑制细菌蛋白质合成发挥抗菌作用。
量关系模型。
计算机辅助药物设计
03
利用计算机模拟和预测化合物与生物大分子之间的相互作用，
指导新药设计和优化。
构效关系在药物设计中的应用
指导新药设计
基于已知药物的构效关系，设计具有更优活性或更低毒性的新药 分子。
优化现有药物
通过对现有药物进行结构修饰或改造，改善其药代动力学性质、 降低毒性或提高疗效。
其他微生物
包括放线菌、酵母菌、病毒等， 也具有产生药物活性物质的潜力。
微生物代谢产物
包括初级代谢产物（如氨基酸、 维生素）和次级代谢产物（如抗
生素、色素）。
发酵工程在微生物药物生产中应用
01
02
03
04
菌种选育
通过诱变育种、基因工程等方 法获得高产、优质的菌种。
微生物的抗生素产生
微生物的抗生素产生抗生素是一类可以杀死或抑制微生物生长的药物，被广泛应用于临床医疗和农业领域。
然而，你是否知道这些抗生素的大多数都是由微生物自身产生的呢？不同种类的微生物都可以通过不同的生物合成途径产生抗生素，本文将对微生物的抗生素产生进行探讨。
一、微生物抗生素的来源微生物包括细菌、真菌和放线菌等，它们广泛存在于土壤、水体、空气等各个环境中。
这些微生物通过化学物质的合成来与周围的生物进行交流和相互作用。
在与其他微生物的竞争中，一些微生物通过产生抗生素来杀灭或抑制周围竞争者的生长，从而获得更多的生存空间。
二、微生物抗生素的合成途径微生物抗生素的合成途径通常可以分为两类：非蛋白质合成途径和蛋白质合成途径。
1. 非蛋白质合成途径非蛋白质合成途径是一种主要通过化学反应产生抗生素的合成途径。
其中，酚酸途径、马来酸途径和异戊二酸途径是常见的非蛋白质合成途径。
酚酸途径：酚酸途径是一种通过苯基丙酸合成青霉素等类似抗生素的途径。
在这个途径中，微生物首先合成苯丙氨酸，然后将其转化为酚酸，最后在一系列化学反应中形成抗生素。
马来酸途径：马来酸途径是一种通过马来酸合成链霉素等类似抗生素的途径。
微生物首先将异丙酸转化为丙烯醇，然后将丙烯醇与无机磷酸化学反应生成马来酸，最后通过一系列酶催化反应形成抗生素。
异戊二酸途径：异戊二酸途径是一种通过异戊二酸合成青霉素、头孢菌素等类似抗生素的途径。
微生物通过异戊二酸合成以及一系列化学反应，最终合成抗生素。
2. 蛋白质合成途径蛋白质合成途径是一种通过酶催化反应合成抗生素的途径。
其中，聚酮酸途径和壳多糖途径是典型的蛋白质合成途径。
聚酮酸途径：聚酮酸途径通过合成一系列单体，然后通过酶催化反应将这些单体聚合形成聚酮酸。
聚酮酸经过后续化学反应，最终形成抗生素。
壳多糖途径：壳多糖途径是一种通过酶催化反应合成壳多糖类抗生素的途径。
微生物通过合成多糖骨架，并在骨架上添加不同的糖基，形成不同种类的壳多糖类抗生素。
第二章 微生物资源的开发与利用
海洋微生物药物资源
现已从海水、海底泥、海鱼胃内容物、 珊瑚表面、叉珊藻、毒蟹、河豚、毛颚 动物等的体内或体表等各种采自海洋的 样品中分离到的细菌、放线菌可产生多 种生物活性物质。 海洋真菌的次级代谢产物70 %～80 %具 有生物活性。
已经分离到的新成分
抗氨基糖苷类耐药菌株的新氨基糖苷类抗生素。 对绿脓杆菌和一些耐药性革兰氏阴性菌具有较强的活 性、抗菌谱广、毒性低的抗菌物质和肌醇胺霉素。 寡霉素2A 的20-羟衍生物、肠菌素的5-脱氧衍生物以 及两种全新的细菌化合物辛内酰亚胺(Octalactins) A 和B 八氢内酰亚胺、亚酮乳酰胺、大环内酰亚胺、喹唑啉 哈利凯( halichomycin) 等具有抗病毒或抗肿瘤活性 的物质。 一种具有增强免疫活性、促进体液免疫和细胞免疫, 能抑制多种动物移植肿瘤的杂多糖, 与化疗药物在抗 肿瘤方面有协同作用, 已用于临床。
模型设计：
微生物开发最活跃的领域，可根据作用机制、 代谢途径的靶位、酶反应机制、基因操作中调 控因子、目的化合物的类型等设计初选模型。
一菌多筛：
多筛选模型，可意外找到用途更大的非 目的菌。
高通量筛选与组合生化相结合：
前者是采用相关设备，将许多模型固定在各自 不同的载体上，用机器人加样、培养后，用计 算机记录结果、分析，实现快速、准确、微量； 后者是用已知有用化合物或已知骨架的化合物 分别与不同的微生物共培养，分析不同培养时 间化合物的结构及其活性的变化（发生修饰或 转化），增加化合物的多样性，相应增加获得 理想化合物的可能性。 如两者组合会使筛选效率大大提高。
生产菌种和专利菌种的保护
生物制药-天然源药物
⒊ 植物糖类药物 ⑴ 单糖类：葡萄糖、果糖、核糖、维生素 C、 木糖醇、山梨醇、甘露醇等。 ⑵ 聚糖类： 蔗糖、麦芽糖、淀粉、纤维素、 人参多糖、黄芪多糖等。 ⑶ 糖的衍生物：葡萄糖-6-磷酸等 糖的衍生物：葡萄糖-
⒋ 植物脂类药物 ⑴ 脂肪和脂肪酸类：亚油酸、亚麻酸 ⑵ 磷脂类：大豆磷脂 ⑶ 固醇类：β谷固醇、豆固醇等 固醇类：β
植物源农药
植物源农药：近年来对印楝、川楝、银杏、 植物源农药：近年来对印楝、川楝、银杏、 苦皮藤这些植物投入了很多力量进行开发 研究，如 绿帝 和 银泰就是山东莱阳农学 院开发出的对蚧螨有触杀作用的新的植物 源农药。世界上有几十万种植物，对其化 学性质进行过研究的仅占10％左右，我国 学性质进行过研究的仅占10％左右，我国 植物种类繁多，特别是华南、海南地区， 开发植物源农药潜力很大。从天然活性物 质中寻找绿色化学农药的先导化合物也是 很有潜力的。
⒉ 植物蛋白质、多肽、酶类生理 植物蛋白质、多肽、 活性物质的种类和作用
名 能 称 来 源 功
天花粉蛋白 蓖麻毒蛋白 胰蛋白酶抑制剂 炎 木瓜蛋白酶 消炎 辣根过氧化物酶 超氧化物歧化酶 基 麦芽淀粉酶 脲酶 尿素
瓜娄 蓖麻籽 大豆 木瓜汁 辣根 沙棘 麦芽 刀豆
引产 抗癌 治疗胰腺 促消化 诊断试剂 消除自由 助消化 分解
第五节
特点
微生物来源的药物
主要来源于放线菌、真菌和细菌。 种类多，尤其以抗生素多。 生物活性多样。 产量大，通过发酵进行工业化大规模生 产。
抗生素的分类
1.根据抗生素的生物来源 放线菌：链霉素、红霉素、放线菌素等 放线菌 真菌：青霉素、头孢素等 真菌 细菌：枯草杆菌、芽胞杆菌素等 细菌
2.根据抗生素的作用 2.根据抗生素的作用 广谱：氨苄青霉素、可抑制G 广谱：氨苄青霉素、可抑制G＋和G－ 抗G＋：青霉素 抗G－ ：链霉素 抗真菌： 抗真菌：制霉素 抗病毒： 抗病毒：四环类抗生素
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生物制药
第二章 微生物药物的来源
第一节 从微生物到微生物工业 第二节 微生物工业产品的范围 第三节 微生物药物 第四节 工业微生物的菌种 第五节 工业微生物菌种的来源 第六节 微生物药物筛选
生物制药
第一节．从微生物到微生物工业
一. 从微生物到微生物工业的历史
1680年荷兰列文虎克(Leenwenhoek)制 成显微镜,在全世界第一个观察到球形、杆 状和螺旋形的细菌和原生动物，还第一次 描绘了细菌的运动
生物制药
二. 从青霉素开始的现代微生物工业
在我头一篇论文里,我曾说 过,我作出结论是认真研究文献 和深入思考的结果.现在我愿意 说实话,青霉素是一次偶然观察 中产生的.我唯一的功劳是我没 有忽视观察,还有就是我认真地 研究了它. ----Fleming
生物制药
Alexander Fleming的一 次意外的实验
生物制药
Heatley批量生产青霉素
Heatley是一名生物化学家，而此 次他却作为一个生物工程师参与并完成 了这些工作。Norman Heatley生产 了足够量的材料，这对Chain和Florey 检测青霉素的有效性起了关键作用。他 开发了一种检测所生产的青霉素的方法， 以便确定发酵动力学; 发展了一种可以 很容易实施的培养技术; 他还发明了一 种新颖的反萃取过程来回收非常精细的 产品。经过数月的巨大努力，他们生产 出了足够的青霉素以处治一些实验室动 物。
Alexander Fleming 的平板原始照片
生物制药
Fleming发现青霉素
Fleming的贡献在于认识到这个观察 是富有意义的而不是一次失败的实验。 他认识到细胞被杀死的原因一定是由于 一种抗菌物质。他分离出了这个外来的 粒子并发现它是青霉菌属（Penicillium genus)中一种普通的霉茵(后来确定为点 青霉Penicillium notaturn)。Flem-mg 培养这种霉菌使之生长，并运用当时可 利用的粗提法设法得到少量的分泌物。 然后他证明这种物质具有很强的抗菌性 质，并将其命名为青霉素。
生物制药
Howard Florey和 Ernst Chain开发青霉素
第二次世界大战迫切需 要一种副作用小而用途广泛 的抗生素，虽然当时有一些 磺胺类抗炎症药物，但磺胺 类药物活性范围相当有限 。 牛津的Howard现进行研究。
牛津大学弗洛里 （H.florey，1938 ～ 1939） ， ）
生物制药
青霉素的大规模工业化生产
许多公司和政府的实验室在大学的协助下接受 了这一挑战。尤其杰出的是美国制药公司Merck， Pfizer， Squibb和美国农业部(USDA)北方地区研 究实验室。 USDA北方地区研究实验室的生命科学 家们对青霉素项目作出了很多重要的贡献。其中之 一是设计出以玉米浆和乳糖为基础的培养基，这种 培养基使生产率提高了大约10倍。同时新型高产的 青霉菌也被分离出来。不久，就建成了使用10000 加仑发酵罐的过程。 Prizer公司在不到6个月的时间内完成了深层发 酵法青霉素的商业化发酵生产。这个工厂有14个 7000加仑的发酵罐，使美国在第二次世界大战结 束时具有了为每年约10万个患者提供足够青霉素的 生产能力。
维生素C结构
维生素 特异性酶抑制剂 免疫调节剂 受体拮抗剂 抗氧化剂
β-内酰胺酶抑制剂-棒酸
生物制药
•1978年，瑞士山道士公司把由真菌产生的、由11 种氨基酸组成的环状聚肽环抱菌素A用于临床肾移 植，从而开发了一种强有效的免疫抑制剂。目前还 用于治疗自身免疫性疾病和类风湿性关节炎。 •FK506是由链霉菌产生的23元环大环内酯类抗生 素，体外试验和动物试验表明其生物活性和毒副作 用都比环抱菌素A好，现已进入临床应用。 •雷帕霉素(rapamycin)具有与FK506相似的大环 内酯结构，原来作为抗真菌抗生素筛选获得，现发 现其免疫抑制活性比环孢菌素A和FK506更好，且 具有协同作用，目前正在进行三期临床试验。这又 将是一个很有前途的免疫抑制剂。 环抱菌素A
第二节 微生物工业产品的范围
发酵产品主要应用在医药、食品、 饲料、材料、能源等领域。按产品性 质分，有以下几大类： 1. 抗生素 2. 氨基酸 3. 维生素 4. 激素 5. 蛋白药物、疫苗及抗体 6. 酶 7. 有机酸 8. 核苷酸 9. 多糖类 10. 溶剂及燃料
生物制药
第三节微生物药物 一. 抗生素（antibiotic） 抗生素是在低微浓度下有选择地抑制或影响 它种生物机能的微生物次级代谢产物及其衍 生物. Waksman首先下的定义： 抗生素是微生物在其代谢过程中所产生的、 具有抑制它种微生物生长及活动甚至杀灭它 种微生物性能的化学物质
生物制药
临床试验 在这项计划开始18 个月后，他们在临床上进 行人体血液感染治疗，青 霉素显现了奇效，这时人 们发现青霉素有巨大的应 用潜力。
生物制药
液体深层发酵的启端
战争造成的伤残需要大量的青霉素， 而生产大量的青霉素需要高强度的生产方 法，依赖固体表面培养生产量极其有限， 无法满足对青霉素的全部需求。液体深层 培养就被提上桌面，但液体深层发酵是在 液体中的高微生物密度的培养，对于霉菌 细胞生理来说是否可行？能否满足霉菌对 溶解氧的大量需求？怎么样设计发酵罐与 操作以满足大规模生产量？
生物制药
青霉素分离纯化技术的成功开发 除了在发酵罐设计方面的挑战 外，在产品的回收和纯化方面也 有类似的障碍。青霉素非常脆弱， 这就需要发展专门的技术。已证 明将pH的变换和快速液-液萃取 相结合的工艺在青霉素的提纯生 产是非常有效的，这种分离纯化 方法现在还一直用于工业化青霉 素生产。
生物制药
1857年法国巴斯德(Pasteur)实验证明酒 精发酵
1897年德国毕希纳(Buchner)发现酶
生物制药
1928年英国弗莱明(Fleming)发现青霉素
1940年英国弗洛里(Florey)和钱恩(Chain) 开始规模化生产青霉素，发展了微生物工业 技术。
20世纪40年代, 美国Prizer制药公司采用深 层发酵法商业化生产青霉素,这是人类在利用 工业微生物方面的重大成就。
•1957年日本梅泽滨夫发现的对耐药菌有效的 卡那霉素。
•1959年英国钱恩(Chain)利用大肠杆菌酰胺 酶裂解青霉素G制成了6-氨基青霉烷酸进入了 半合成抗生素的时代。
生物制药
•
1965年日本梅泽滨夫提出了酶 抑制剂的概念，开始生理活性的 物质的寻找。
70年代开始，基因工程和细胞 工程等生物工程技术的开发，以 基因工程药物产品为代表的现代 生物技术产品获得突飞猛进的发 展。
此后，发酵工业中广泛采用深层培养法进行 生物产品的工业化生产并大量制出酶制剂、 柠檬酸、维生素、甾体激素及其他抗生素。
生物制药
•50年代，随着遗传学在工业微生物学方面取 得的进展，用发酵法生产谷氨酸获得成功，并 出现了核苷酸发酵工业。
•1950年美国瓦克斯曼(Waksman) 发现放线 菌产生的链霉素作为抗菌药品应用于临床并同 样取得了令人振奋的治疗效果。
生物制药
1.传统抗生素 β-内酰胺类抗生素如青霉素,头孢霉素. 氨基糖苷类抗生素如链霉素,卡那霉素. 四环类抗生素如四环素,金霉素. 大环内酯类抗生素如红霉素,螺旋霉素.
生物制药
•1928年Fleming发现能抑制葡萄球菌的青霉 素. •1939年，OxfordAE等发现了第一个抗真菌 抗生素灰黄霉素，制霉菌素和两性霉素B等 具有临床应用价值的抗真菌抗生素;同年 Dubos发现了抗化脓性球菌的短杆菌素. •1943年由Waksman发现的对革兰氏阳性菌、 革兰氏阴性菌及耐酸菌都有良好活性的链霉 素. •1947年发现了第一个广谱抗生素--氯霉素.
生物制药
2.半合成抗生素 2.半合成抗生素 以由生物代谢合成所得的天然抗 生素或其类似物为原料, 生素或其类似物为原料,用化学合成 方法来改造其部分结构和制造一些 新型衍生物, 新型衍生物,或是利用微生物某些酶 的作 用，在抗生素分子中改变或引 进取代基衍生出新抗生素, 进取代基衍生出新抗生素,由此获得 的产品称为半合成抗生素. 的产品称为半合成抗生素. 半合成抗生素的优点: 半合成抗生素的优点: 高效; 高效; 广 头孢菌素母核
生物制药
三.蛋白质药物
临床上具有治疗作用的蛋白质类药物
1.传统的蛋白质药物 主要是指从人和动物的血液,尿液和组 织中提取的生物活性蛋白质药物， 如: 人, 猪,牛血清白蛋白等 血源性凝血因子 (Alphanate,AlphaNine等) 尿激酶 链激酶
生物制药
二. 现代生物技术药物发展历史：
1953 1966 1970 1971 1972 DNA 双螺旋结构的发现 破译遗传密码 发现限制性内切酶 第一次完全合成基因 用限制性内切酶和连接酶第一次完成DNA 的切酶和连接，揭开了基因重组的序幕 1975 1977 1978 1982 杂交瘤技术创立，揭开了抗体工程的序幕 在细菌中表达人类基因 基因重组人胰岛素在大肠杆菌中成功表达 FDA批准了第一个基因重组生物制品— 胰岛素Humulin上市，揭开了生物制药 的序幕
生物制药
1982 第一个用酵母表达的基因工程产品胰岛素 (Novolin）上市 1983 1984 1986 1986 PCR技术出现 嵌合抗体技术创立 人源化抗体技术创立 治疗性单克隆抗体药物（Orthoclone
生物制药
3. 3.多肽类抗生素
多肽类抗生素为一类分子量较 , 小的肽,常含有自然界中不常见 的D型氨基酸或非α氨基酸,具 有抗细菌,真菌,病毒和肿瘤细 胞的作用. 如短杆菌肽,多粘菌素.
多粘菌素B（X=D-苯丙氨酸） 和多粘菌素E（X=D-亮氨酸）
短杆菌肽A
生物制药
二. 生理活性物质类微生物药物 由微生物在其生命活动过程中产生 的具有生理活性(或称药理活性)的次级 代谢产物及其衍生物
谱; 毒性小; 副反应小;抗耐药性强. 毒性小; 副反应小;抗耐药性强.
第二章 微生物药物的来源
第一节 从微生物到微生物工业 第二节 微生物工业产品的范围 第三节 微生物药物 第四节 工业微生物的菌种 第五节 工业微生物菌种的来源 第六节 微生物药物筛选
生物制药
第一节．从微生物到微生物工业
一. 从微生物到微生物工业的历史
1680年荷兰列文虎克(Leenwenhoek)制 成显微镜,在全世界第一个观察到球形、杆 状和螺旋形的细菌和原生动物，还第一次 描绘了细菌的运动
生物制药
二. 从青霉素开始的现代微生物工业
在我头一篇论文里,我曾说 过,我作出结论是认真研究文献 和深入思考的结果.现在我愿意 说实话,青霉素是一次偶然观察 中产生的.我唯一的功劳是我没 有忽视观察,还有就是我认真地 研究了它. ----Fleming
生物制药
Alexander Fleming的一 次意外的实验
生物制药
Heatley批量生产青霉素
Heatley是一名生物化学家，而此 次他却作为一个生物工程师参与并完成 了这些工作。Norman Heatley生产 了足够量的材料，这对Chain和Florey 检测青霉素的有效性起了关键作用。他 开发了一种检测所生产的青霉素的方法， 以便确定发酵动力学; 发展了一种可以 很容易实施的培养技术; 他还发明了一 种新颖的反萃取过程来回收非常精细的 产品。经过数月的巨大努力，他们生产 出了足够的青霉素以处治一些实验室动 物。
Alexander Fleming 的平板原始照片
生物制药
Fleming发现青霉素
Fleming的贡献在于认识到这个观察 是富有意义的而不是一次失败的实验。 他认识到细胞被杀死的原因一定是由于 一种抗菌物质。他分离出了这个外来的 粒子并发现它是青霉菌属（Penicillium genus)中一种普通的霉茵(后来确定为点 青霉Penicillium notaturn)。Flem-mg 培养这种霉菌使之生长，并运用当时可 利用的粗提法设法得到少量的分泌物。 然后他证明这种物质具有很强的抗菌性 质，并将其命名为青霉素。
生物制药
Howard Florey和 Ernst Chain开发青霉素
第二次世界大战迫切需 要一种副作用小而用途广泛 的抗生素，虽然当时有一些 磺胺类抗炎症药物，但磺胺 类药物活性范围相当有限 。 牛津的Howard现进行研究。
牛津大学弗洛里 （H.florey，1938 ～ 1939） ， ）
生物制药
青霉素的大规模工业化生产
许多公司和政府的实验室在大学的协助下接受 了这一挑战。尤其杰出的是美国制药公司Merck， Pfizer， Squibb和美国农业部(USDA)北方地区研 究实验室。 USDA北方地区研究实验室的生命科学 家们对青霉素项目作出了很多重要的贡献。其中之 一是设计出以玉米浆和乳糖为基础的培养基，这种 培养基使生产率提高了大约10倍。同时新型高产的 青霉菌也被分离出来。不久，就建成了使用10000 加仑发酵罐的过程。 Prizer公司在不到6个月的时间内完成了深层发 酵法青霉素的商业化发酵生产。这个工厂有14个 7000加仑的发酵罐，使美国在第二次世界大战结 束时具有了为每年约10万个患者提供足够青霉素的 生产能力。
维生素C结构
维生素 特异性酶抑制剂 免疫调节剂 受体拮抗剂 抗氧化剂
β-内酰胺酶抑制剂-棒酸
生物制药
•1978年，瑞士山道士公司把由真菌产生的、由11 种氨基酸组成的环状聚肽环抱菌素A用于临床肾移 植，从而开发了一种强有效的免疫抑制剂。目前还 用于治疗自身免疫性疾病和类风湿性关节炎。 •FK506是由链霉菌产生的23元环大环内酯类抗生 素，体外试验和动物试验表明其生物活性和毒副作 用都比环抱菌素A好，现已进入临床应用。 •雷帕霉素(rapamycin)具有与FK506相似的大环 内酯结构，原来作为抗真菌抗生素筛选获得，现发 现其免疫抑制活性比环孢菌素A和FK506更好，且 具有协同作用，目前正在进行三期临床试验。这又 将是一个很有前途的免疫抑制剂。 环抱菌素A
第二节 微生物工业产品的范围
发酵产品主要应用在医药、食品、 饲料、材料、能源等领域。按产品性 质分，有以下几大类： 1. 抗生素 2. 氨基酸 3. 维生素 4. 激素 5. 蛋白药物、疫苗及抗体 6. 酶 7. 有机酸 8. 核苷酸 9. 多糖类 10. 溶剂及燃料
生物制药
第三节微生物药物 一. 抗生素（antibiotic） 抗生素是在低微浓度下有选择地抑制或影响 它种生物机能的微生物次级代谢产物及其衍 生物. Waksman首先下的定义： 抗生素是微生物在其代谢过程中所产生的、 具有抑制它种微生物生长及活动甚至杀灭它 种微生物性能的化学物质
生物制药
临床试验 在这项计划开始18 个月后，他们在临床上进 行人体血液感染治疗，青 霉素显现了奇效，这时人 们发现青霉素有巨大的应 用潜力。
生物制药
液体深层发酵的启端
战争造成的伤残需要大量的青霉素， 而生产大量的青霉素需要高强度的生产方 法，依赖固体表面培养生产量极其有限， 无法满足对青霉素的全部需求。液体深层 培养就被提上桌面，但液体深层发酵是在 液体中的高微生物密度的培养，对于霉菌 细胞生理来说是否可行？能否满足霉菌对 溶解氧的大量需求？怎么样设计发酵罐与 操作以满足大规模生产量？
生物制药
青霉素分离纯化技术的成功开发 除了在发酵罐设计方面的挑战 外，在产品的回收和纯化方面也 有类似的障碍。青霉素非常脆弱， 这就需要发展专门的技术。已证 明将pH的变换和快速液-液萃取 相结合的工艺在青霉素的提纯生 产是非常有效的，这种分离纯化 方法现在还一直用于工业化青霉 素生产。
生物制药
1857年法国巴斯德(Pasteur)实验证明酒 精发酵
1897年德国毕希纳(Buchner)发现酶
生物制药
1928年英国弗莱明(Fleming)发现青霉素
1940年英国弗洛里(Florey)和钱恩(Chain) 开始规模化生产青霉素，发展了微生物工业 技术。
20世纪40年代, 美国Prizer制药公司采用深 层发酵法商业化生产青霉素,这是人类在利用 工业微生物方面的重大成就。
•1957年日本梅泽滨夫发现的对耐药菌有效的 卡那霉素。
•1959年英国钱恩(Chain)利用大肠杆菌酰胺 酶裂解青霉素G制成了6-氨基青霉烷酸进入了 半合成抗生素的时代。
生物制药
•
1965年日本梅泽滨夫提出了酶 抑制剂的概念，开始生理活性的 物质的寻找。
70年代开始，基因工程和细胞 工程等生物工程技术的开发，以 基因工程药物产品为代表的现代 生物技术产品获得突飞猛进的发 展。
此后，发酵工业中广泛采用深层培养法进行 生物产品的工业化生产并大量制出酶制剂、 柠檬酸、维生素、甾体激素及其他抗生素。
生物制药
•50年代，随着遗传学在工业微生物学方面取 得的进展，用发酵法生产谷氨酸获得成功，并 出现了核苷酸发酵工业。
•1950年美国瓦克斯曼(Waksman) 发现放线 菌产生的链霉素作为抗菌药品应用于临床并同 样取得了令人振奋的治疗效果。
生物制药
1.传统抗生素 β-内酰胺类抗生素如青霉素,头孢霉素. 氨基糖苷类抗生素如链霉素,卡那霉素. 四环类抗生素如四环素,金霉素. 大环内酯类抗生素如红霉素,螺旋霉素.
生物制药
•1928年Fleming发现能抑制葡萄球菌的青霉 素. •1939年，OxfordAE等发现了第一个抗真菌 抗生素灰黄霉素，制霉菌素和两性霉素B等 具有临床应用价值的抗真菌抗生素;同年 Dubos发现了抗化脓性球菌的短杆菌素. •1943年由Waksman发现的对革兰氏阳性菌、 革兰氏阴性菌及耐酸菌都有良好活性的链霉 素. •1947年发现了第一个广谱抗生素--氯霉素.
生物制药
2.半合成抗生素 2.半合成抗生素 以由生物代谢合成所得的天然抗 生素或其类似物为原料, 生素或其类似物为原料,用化学合成 方法来改造其部分结构和制造一些 新型衍生物, 新型衍生物,或是利用微生物某些酶 的作 用，在抗生素分子中改变或引 进取代基衍生出新抗生素, 进取代基衍生出新抗生素,由此获得 的产品称为半合成抗生素. 的产品称为半合成抗生素. 半合成抗生素的优点: 半合成抗生素的优点: 高效; 高效; 广 头孢菌素母核
生物制药
三.蛋白质药物
临床上具有治疗作用的蛋白质类药物
1.传统的蛋白质药物 主要是指从人和动物的血液,尿液和组 织中提取的生物活性蛋白质药物， 如: 人, 猪,牛血清白蛋白等 血源性凝血因子 (Alphanate,AlphaNine等) 尿激酶 链激酶
生物制药
二. 现代生物技术药物发展历史：
1953 1966 1970 1971 1972 DNA 双螺旋结构的发现 破译遗传密码 发现限制性内切酶 第一次完全合成基因 用限制性内切酶和连接酶第一次完成DNA 的切酶和连接，揭开了基因重组的序幕 1975 1977 1978 1982 杂交瘤技术创立，揭开了抗体工程的序幕 在细菌中表达人类基因 基因重组人胰岛素在大肠杆菌中成功表达 FDA批准了第一个基因重组生物制品— 胰岛素Humulin上市，揭开了生物制药 的序幕
生物制药
1982 第一个用酵母表达的基因工程产品胰岛素 (Novolin）上市 1983 1984 1986 1986 PCR技术出现 嵌合抗体技术创立 人源化抗体技术创立 治疗性单克隆抗体药物（Orthoclone
生物制药
3. 3.多肽类抗生素
多肽类抗生素为一类分子量较 , 小的肽,常含有自然界中不常见 的D型氨基酸或非α氨基酸,具 有抗细菌,真菌,病毒和肿瘤细 胞的作用. 如短杆菌肽,多粘菌素.
多粘菌素B（X=D-苯丙氨酸） 和多粘菌素E（X=D-亮氨酸）
短杆菌肽A
生物制药
二. 生理活性物质类微生物药物 由微生物在其生命活动过程中产生 的具有生理活性(或称药理活性)的次级 代谢产物及其衍生物
谱; 毒性小; 副反应小;抗耐药性强. 毒性小; 副反应小;抗耐药性强.